Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los resultados positivos del ensayo clínico fase 2 abierto UNITY, de prueba de concepto, para el tratamiento de mujeres embarazadas con riesgo de enfermedad hemolítica perinatal (EHPN)¹.  Los resultados mostraron que el 54% (7/13) de las participantes que recibieron nipocalimab alcanzaron la variable principal del ensayo, que consistía en el nacimiento de un recién nacido vivo de 32 o más semanas de gestación sin transfusiones intraútero (TIU)^{1, a} en comparación con la referencia histórica del 10%, obtenida a partir de datos publicados y no publicados (véase la nota del editor b)^{2-5, b.} Entre estas siete participantes que alcanzaron el objetivo primario del estudio (n=13), la mediana de la EG en el momento del parto fue de 37 y 1/7 semanas⁶. Este estudio demuestra el potencial de nipocalimab para alterar el mecanismo subyacente a la enfermedad hemolítica perinatal precoz¹. En caso de aprobarse, nipocalimab sería el primer tratamiento frente al receptor neonatal del Fc de las inmunoglobulinas (FcRn) y la primera intervención aprobada en la Unión Europea para embarazos con alto riesgo de desarrollar EHPN que no suponga un procedimiento altamente invasivo⁷. Estos datos se han presentado por primera vez en el Congreso Mundial de la Fundación de Medicina Fetal celebrado el 26 de junio de 2023 en Valencia¹.

Nipocalimab es actualmente la única terapia en desarrollo clínico para el tratamiento de embarazadas aloinmunizadas c con riesgo de padecer EPRN severa⁷, una enfermedad grave y poco frecuente que se produce cuando los grupos sanguíneos de la madre y del feto son incompatibles, lo que puede llegar a causar una anemia con riesgo vital para el feto⁸.

“Los embarazos afectados por EPRN se enfrentan actualmente a un manejo complejo que incluye procedimientos complicados, como las TIUs repetidas e invasivas, que se realizan únicamente en centros especializados y suponen un procedimiento de riesgo para la vida del feto”, señala el Dr. Kenneth J. Moise Jr, profesor del Departamento de Salud de la Mujer y director del Centro de Atención Fetal Integral de la Facultad de Medicina Dell de la Universidad de Texas en Austin e investigador principal del estudio^d. ” Estos datos me parecen alentadores y, de aprobarse, permiten vislumbrar la posibilidad de ofrecer a las familias una opción de tratamiento eficaz y no invasivo para la EPRN”.

En el ensayo clínico UNITY, 12 de las 13 participantes tuvieron un parto con un recién nacido vivo¹. Resultados adicionales muestran:

- En los embarazos que cumplieron la variable principal de un recién nacido vivo de 32 o más semanas de gestación sin TIU (54%; 7/13), un recién nacido requirió una transfusión simple (de sangre)^{6, e}. En los embarazos que requirieron una TIU (6/13), todos los recién nacidos vivos (5/5) requirieron una transfusión simple¹. De los 12 niños nacidos vivos, uno necesitó una exanguinotransfusión^{1, f}.

- La mediana de la EG en la primera TIU fue de 28 y 3/7 semanas (intervalo: 24 1/7 - 31 5/7 semanas), para los neonatos vivos¹.

- No se registraron casos de hidrops fetal^{1, g}

En general, nipocalimab fue bien tolerado en todos los grupos de dosis estudiados en embarazadas con alto riesgo de EPRN severa y precoz:

-       En un embarazo se produjo la muerte fetal debido a complicaciones tras una TIU en la semana 22 y 5/7 de EG¹. Estas complicaciones se consideraron no relacionadas con nipocalimab¹. No se produjeron muertes maternas ni de neonatos¹.

-     Los acontecimientos adversos (AA) notificados con más frecuencia fueron eventos que no son infrecuentes en el embarazo o relacionados con la EPRN subyacente¹.

-   En la mayoría de las participantes, los acontecimientos adversos graves (AAG [n=4]) estaban relacionados principalmente con la EPRN o con diversas condiciones asociadas al embarazo y se produjeron sin un patrón discernible o sin relación con el tratamiento con nipocalimab. Dos participantes que tuvieron neonatos vivos presentaron acontecimientos adversos graves posiblemente relacionados con nipocalimab¹. Una participante sufrió un hematoma subcoriónico^h, retraso del crecimiento fetal y desaceleración de la frecuencia cardiaca fetal¹, y la otra experimentó desprendimiento prematuro de la placenta¹. Los niveles séricos neonatales e infantiles de inmunoglobulina G (IgG) se aproximaron a los niveles nadir fisiológicos normales a las 24 semanas de edad¹. En general, en los neonatos/lactantes con exposición materna a nipocalimab, no se produjeron enfermedades infantiles inusuales/inesperadas y las infecciones notificadas en neonatos/lactantes fueron generalmente las que se observan habitualmente durante el periodo neonatal hasta la infancia¹.

Nipocalimab demostró un perfil beneficio-riesgo aceptable dados los resultados favorables de eficacia en el estudio, la importante necesidad médica no cubierta con un potencial de morbilidad o mortalidad fetal/neonatal, y fue en general bien tolerado, apoyando su desarrolloclínico adicional para el tratamiento de la EPRN¹.

“A pesar de los avances en los cuidados prenatales y neonatales, las personas afectadas por un embarazo con EPRN siguen experimentando una alta carga de tratamiento y los recién nacidos pueden seguir requiriendo intervención médica después del nacimiento”, dijo Ludovic de Beaucoudrey, Ph.D., Senior Director, Therapeutic Area Lead, Immunology, Janssen-Cilag Limited. “Estamos motivados ante la urgencia de ofrecer una nueva opción de tratamiento y mantenemos nuestro compromiso de aprovechar la designación huérfana concedida a nipocalimab por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), investigando aún más el potencial de este medicamento mientras nos esforzamos por lograr avances significativos en el abordaje de la EPRN.”

“Existe una necesidad no cubierta de abordar las consecuencias graves y potencialmente letales de la EPRN. Nuestra meta es transformar el panorama actual para las familias que tienen que afrontar la EPRN, encontrando una terapia específica y eficaz que disponga de las aprobaciones regulatorias pertinentes”, ha dicho por su parte Katie Abouzahr, M.D., Vice President, Autoantibody Portfolio Development Leader, Janssen Research & Development, LLC. “Estos datos del ensayo fase 2 UNITY en embarazos de alto riesgo demuestran el papel tan importante que nipocalimab, un anticuerpo bloqueante del FcRn, puede desempeñar en la transferencia de aloanticuerpos maternos a través de la placenta, ofreciendo así una opción terapéutica potencial para la EPRN”.

La FDA de Estados Unidos concedió a nipocalimab la designación de Fast Track en julio de 2019 y como medicamento huérfano en junio de 2020^{7, 9, 10}.

Notas del editor

a. Transfusión intrauterina (TIU): procedimiento quirúrgico invasivo y técnicamente complejo realizado por especialistas para inyectar sangre (glóbulos rojos) de un donante al feto, normalmente a través del cordón umbilical, que puede asociarse con complicaciones que podrían provocar morbilidad, mortalidad y parto prematuro^{11, 12}.

b. El punto de referencia histórico utilizado en este estudio se basa en datos publicados en la literatura (n=51); y en datos de centros de investigación académica con experiencia en el tratamiento de EOS- EPRN, entre ellos el Fetal Center del Children’s Memorial Hermann Hospital de Houston, Texas, EE. (n=2); el Departamento de Medicina Maternofetal de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, Ohio, EE.UU. (n=4); y el programa de Medicina Fetal de la Universidad de Toronto en el Hospital Mount Sinaí de Toronto, Canadá (n=12)^2-5. De estos 69 casos, todas las pacientes con embarazos previos con EPRN precoz precisaron una TIU en posteriores embarazos de riesgo. Se eligió un valor de referencia conservador del 10% de pacientes que no necesitaron una TIU para tener en cuenta las incertidumbres en la precisión y representación de los datos subyacentes².

c. Aloinmunizado: estado obtenido tras una respuesta inmunitaria a antígenos extraños tras la exposición a células o tejidos genéticamente diferentes¹³.

d. El Dr. Kenneth Moise es consultor remunerado de Janssen. No ha recibido ninguna remuneración por su trabajo con los medios decomunicación.

e. Transfusión simple: procedimiento por el que un paciente recibe sangre de otro donante¹⁴. Los niños afectados por EPRN reciben transfusiones para tratar la anemia grave⁷.

f. Exanguinotransfusión: procedimiento por el que se extrae lentamente parte de la sangre del paciente y se sustituye por sangre o plasma de un donante¹⁵. Las exanguinotransfusiones se utilizan en recién nacidos con EPRN para reducir los niveles de bilirrubina mediante la extracción de los hematíes con antígeno positivo y la sustitución de la sangre del paciente por sangre de donante con un nivel normal de bilirrubina¹⁵.

g. Hidrops fetal: afección en la que se acumulan grandes cantidades de líquido en los tejidos y órganos del recién nacido, lo que provoca una gran hinchazón (edema) y puede ser mortal¹⁶. Aproximadamente la mitad de los fetos con hidrops no sobreviven¹⁶. El hidrops fetal es una complicación de la EPRN que se produce cuando el sistema inmunitario de la madre provoca la destrucción de los glóbulos rojos del recién nacido¹⁶.

h. Hematoma subcoriónico: hemorragia que se produce bajo las membranas del corion que envuelven al embrión en el útero¹⁷. Se cree que se produce cuando las membranas del corion se desprenden parcialmente de la pared uterina¹⁷.

Acerca de UNITY

UNITY (NCT01973049) es un ensayo clínico fase 2 global, multicéntrico, abierto y no enmascarado diseñado para evaluar la seguridad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de nipocalimab para el tratamiento de mujeres embarazadas con alto riesgo de padecer EPRN precoz¹⁸. En el ensayo participaron mujeres embarazadas aloinmunizadas frente a los antígenos RhD (D) o Kell (K) con embarazos únicos con alto riesgo de padecer una EPRN de aparición temprana, y con antecedentes obstétricos de anemia fetal grave, hidrops fetal o mortinato a las ≤24 semanas de gestación¹. En el ensayo se incluyeron 13 participantes con 14 embarazos¹.  Un embarazo no se incluyó en el análisis debido a un aborto electivo temprano a las 17 semanas de gestación por un motivo no relacionado¹.

Debido a complicaciones tras una TIU a las 22 y 5/7 semanas de gestación, uno de los embarazos resultó en muerte fetal no relacionada con nipocalimab¹. Las pacientes recibieron infusiones intravenosas de nipocalimab una vez a la semana¹. La variable principal fue el nacimiento de un recién nacido vivo de 32 semanas de gestación o más, sin necesidad de una TIU durante todo el embarazo¹. Se monitorizó la aparición de acontecimientos adversos hasta aproximadamente 24 semanas después del parto en el caso de las 13 gestantes participantes, y hasta aproximadamente 96 semanas después del parto en el caso de los niños¹.

Acerca de la EPRN

La EPRN es una enfermedad rara en la que los anticuerpos maternos, o aloanticuerpos, producidos por el sistema inmunitario de la embarazada atraviesan la placenta y atacan a los glóbulos rojos del feto, provocando una hemólisis fetal que causa anemia⁸. Los síntomas de la EPRN pueden variar de leves a potencialmente mortales; algunos casos pueden implicar ictericia neonatal o hiperbilirrubinemia, y los casos graves pueden dar lugar a anemia fetal potencialmente mortal que requiere de intervención para evitar el desarrollo de hidrops fetal¹⁹. La gravedad de la enfermedad aumenta con cada embarazo con un feto positivo al antígeno, con una edad gestacional de aparición de la EPRN más temprana debido a la aloinmunización repetida²⁰. EPRNEn la actualidad no existen tratamientos no invasivos aprobados en la Unión Europea 7 para embarazos con alto riesgo de EPRN precoz, y los embarazos afectados por una EPRN grave pueden requerir repetidas TIU²¹. Las TIU son procedimientos quirúrgicos invasivos y técnicamente complejos realizados por especialistas que pueden asociarse a un aumento de la tasa de mortalidad fetal y de nacimientos prematuros^{11, 12}.

Los casos de EPRN más difíciles de tratar son los que se desarrollan antes de las 24 semanas de edad gestacional, definidos aquí como de inicio precoz, debido a la mayor tasa de complicaciones y mortalidad relacionadas con el procedimiento de TIU²². La EPRN está catalogada como una enfermedad rara y la forma grave es aún más rara^{7, 8}. Según la EMA, en la Unión Europea se estima que el número de pacientes con riesgo de padecer EPRN es de aproximadamente 3,6 personas por cada 10.000⁷.

Acerca del nipocalimab

Nipocalimab es un anticuerpo monoclonal en investigación, de alta afinidad, totalmente humano, aglicosilado, sin capacidad efectora, que se considera capaz de bloquear selectivamente el FcRn para reducir los niveles circulantes de inmunoglobulinas tipo G (IgG), incluidos los autoanticuerpos y aloanticuerpos que subyacen a múltiples afecciones²³. Nipocalimab es el único anti-FcRn en investigación en tres segmentos clave en el ámbito de los autoanticuerpos: enfermedades maternofetales mediadas por aloanticuerpos maternos (por ejemplo, EPRN); enfermedades raras mediadas por autoanticuerpos (por ejemplo, miastenia gravis generalizada en adultos y niños, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes y miopatías inflamatorias idiopáticas); y enfermedades reumáticas prevalentes (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren y lupus eritematoso sistémico)^18,24-31. El bloqueo del FcRn mediante nipocalimab puede reducir los niveles generales de autoanticuerpos, manteniendo al mismo tiempo la función inmunitaria. También se cree que el bloqueo del FcRn previene la transferencia placentaria de aloanticuerpos maternos al feto^{18, 32}.

Referencias:

1 Moise, K, et al. Safety and Efficacy of Nipocalimab in Pregnant Individuals at High Risk for Early-Onset Severe Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn: Results from the Phase 2 UNITY Study. Oral Presentation at The Fetal Medicine Foundation World Congress, June 25-29.

2 Janssen [data on file]. Probability of delivering a live baby at or after GA week 32, without an IUT for,foetal anaemia. RF-271367. Prepared: June 2023.

3 Zwiers C, van der Bom JG, van Kamp IL, van Geloven N, Lopriore E, Smoleniec J, et al. Postponing early intrauterine transfusion with intravenous immunoglobulin treatment; the PETIT study on severe hemolytic disease of the fetus and newborn. Am J Obstet Gynecol. 2018. Sep;219(3):291.e1-e9.

4 Colpo A, Tison T, Gervasi MT, Vio C, Vicarioto M, De Silvestro G, et al. Personalized treatment with immunoadsorption and intravenous immunoglobulin in a case of severe Rh alloimmunization during pregnancy unresponsive to plasma-exchange. Transfus Apher Sci. 2017 Jun;56(3):480-3. doi: 10.1016/j.transci.2017.05.024. Último acceso: Junio 2023

5 Ruma MS, Moise KJ Jr, Kim E, Murtha AP, Prutsman WJ, Hassan SS, et al. Combined plasmapheresis and intravenous immune globulin for the treatment of severe maternal red cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol. 2007;196;138.e1-6. Último acceso: Junio 2023

6 Moise, K, et al. Safety and Efficacy of Nipocalimab in Pregnant Individuals at High Risk for Early-Onset Severe Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn: Results from the Phase 2 UNITY Study. Abstract. Presented at The Fetal Medicine Foundation World Congress, June 25-29.

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8 National Library of Medicine. Hemolytic Diseases of the Newborn. StatPearls Publishing. 2023 Jan. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557423/. Último acceso: Junio 2023

9 Bloomberg. Momenta Pharmaceuticals Announces Fast Track Designation for M281 (nipocalimab) in Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn. Disponible en: https://www.bloomberg.com/press- releases/2019-07-30/momenta-pharmaceuticals-announces-fast-track-designation-for-m281- nipocalimab-in-hemolytic-disease-of-the-fetus-and-newborn. Último acceso: Junio 2023

10 U.S. FDA. Orphan Drug Designations and Approvals. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=711519. Último acceso: Junio 2023

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Fuente

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson