Las enfermedades cardiovasculares se encuentran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. La aterosclerosis desempeña un papel central en su etiología como correlato fisiopatológico. Al mismo tiempo, el consumo de edulcorantes artificiales ha aumentado significativamente en las últimas décadas. El aspartamo, uno de los sustitutos del azúcar más utilizados, se utiliza en numerosos alimentos bajos en calorías y se considera ampliamente una alternativa segura al azúcar.

Sin embargo, estudios epidemiológicos previos han demostrado asociaciones entre el consumo de edulcorantes artificiales y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Sin embargo, los mecanismos biológicos subyacentes siguen sin estar claros. Un estudio reciente publicado en Cell Metabolism tuvo como objetivo identificar los mecanismos moleculares por los cuales el aspartamo contribuye a la progresión de los cambios ateroscleróticos y, por lo tanto, a largo plazo, puede aumentar el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular.

Diseño experimental: organismos modelo y análisis moleculares

En un estudio traslacional, se suplementó a ratones ApoE⁻/⁻ y primates no humanos (NHP) con una dieta que contenía 0,15 % de aspartamo, equivalente al consumo diario de aproximadamente tres latas de refresco light en humanos. Se registraron los parámetros metabólicos en los primates para evaluar la respuesta a la insulina en diferentes especies.

Para dilucidar mejor los mecanismos subyacentes, se utilizaron varias intervenciones experimentales, incluidas vagotomías subdiafragmáticas bilaterales, la implantación de bombas de liberación de insulina y knockouts específicos del gen Cx3cr1 en monocitos/macrófagos.

El foco se centró en la cuestión de si el aspartamo desencadena procesos inflamatorios en el endotelio vascular a través de una cascada de señalización dependiente de la insulina y contribuye así a la aterogénesis.

El aspartamo provoca un aumento de la secreción de insulina mediado por el parasimpático.

La administración de aspartamo provocó un aumento de los niveles de insulina circulante en ratones. Este efecto fue totalmente reversible mediante vagotomía bilateral, lo que sugiere un papel central del sistema nervioso parasimpático en la liberación de insulina inducida por edulcorantes.

En una serie de experimentos complementarios, los primates no humanos también mostraron un aumento en la secreción de insulina tras la exposición al aspartamo, acompañado de una disminución de la glucemia, un efecto no observado en ratones. Los experimentos con primates se utilizaron exclusivamente para investigar los efectos metabólicos y no para analizar los cambios vasculares ateroscleróticos.

La hiperinsulinemia aumenta la inflamación endotelial a través de CX3CL1

La exposición al aspartamo en ratones ApoE⁻/⁻ provocó un aumento significativo de las placas ateroscleróticas y niveles elevados de inflamación, ambos claros indicios de disfunción cardiovascular. Los análisis de expresión génica de las células endoteliales demostraron una marcada sobreexpresión de la quimiocina CX3CL1 bajo la influencia de la insulina.

CX3CL1, a través de su receptor CX3CR1, mediaba la adhesión y la quimiotaxis de los monocitos al endotelio, así como su diferenciación en macrófagos proinflamatorios M1. Los investigadores identificaron estos procesos como un mecanismo central de los cambios vasculares observados.

"Dado que el flujo sanguíneo en las arterias es intenso y pulsátil, la mayoría de las moléculas son rápidamente eliminadas", explica Yihai Cao, investigador de enfermedades vasculares crónicas del Instituto Karolinska de Suecia y autor principal del estudio. "Sin embargo, el CX3CL1 permanece adherido a la pared interna del vaso. Actúa como un señuelo, capturando a las células inmunitarias que pasan".

La inactivación genética de CX3CR1 previene la formación de placa bajo aspartamo

La deleción dirigida del gen Cx3cr1 en monocitos/macrófagos condujo a la supresión completa de la formación de placa inducida por aspartamo. Experimentos de control posteriores con liberación continua de insulina demostraron que la hiperinsulinemia aislada, incluso independientemente del edulcorante, es suficiente para aumentar la aterogénesis.

Relevancia del estudio para la investigación cardiovascular

El estudio proporciona evidencia clara de un nuevo mecanismo por el cual el aspartamo promueve el desarrollo de la aterosclerosis, mediado por la liberación de insulina desencadenada por el parasimpático y una respuesta inmune dependiente de CX3CL1/CX3CR1.

Cao y su equipo planean validar sus hallazgos en humanos en el futuro. También consideran que CX3CL1 es una posible diana terapéutica para enfermedades crónicas más allá de la aterosclerosis, ya que la inflamación vascular también desempeña un papel fisiopatológico en el ictus, la artritis y la diabetes.

Fuente: Wu, W. et al. (2025): El edulcorante aspartamo agrava la aterosclerosis mediante la inflamación inducida por insulina. Metabolismo Celular, DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.006.