En la actualidad la enfermedad de Parkinson se trata puramente sintomática. Los avances en la investigación abren ahora opciones potenciales para ralentizar los procesos neurodegenerativos. Se presta especial atención a dos enfoques terapéuticos: la inhibición de la agregación de alfa-sinucleína y la activación del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), que potencialmente podría tener efectos neuroprotectores.

Prasinezumab: Alfa-sinucleína como estructura diana

La agregación de alfa-sinucleína juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Prasinezumab es un  anticuerpo monoclonal humanizado que se une selectivamente a la alfa-sinucleína agregada y está destinado a inhibir su propagación celular.

En el estudio de fase II PASADENA, se investigó prasinezumab en pacientes con enfermedad en etapa temprana. Aunque no se cumplió el criterio de valoración principal (cambio en la puntuación total de la Escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de trastornos del movimiento (MDS-UPDRS) (partes I a III) después de 52 semanas), los análisis exploratorios mostraron evidencia de una progresión motora más lenta, en particular en pacientes con una progresión más rápida de la enfermedad.

Fase de extensión de PASADENA: Efecto sostenido

La fase de extensión abierta del estudio PASADENA mostró que la administración a largo plazo de prasinezumab puede retrasar significativamente la progresión de los síntomas motores. En comparación con una cohorte de control externo de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson (PPMI), la puntuación de la Parte III del MDS-UPDRS aumentó entre un 51 y un 65 % más lentamente en el estado OFF. También se observó un efecto positivo en el estado ON y en la actividad motora diaria (MDS-UPDRS Parte II).

Estos resultados sugieren un posible beneficio a largo plazo del tratamiento. Sin embargo, la significancia sigue siendo limitada porque no hubo control con placebo.

Estudio PADOVA: Prasinezumab como complemento a la terapia estándar

El estudio de fase IIb PADOVA en curso está investigando la eficacia de prasinezumab en combinación con la terapia sintomática establecida. Se incluyeron 586 pacientes con enfermedad de Parkinson en etapa temprana que estaban estables con  levodopa (74,2%) o un  inhibidor de la MAO-B (25,8%). En comparación con la cohorte de PASADENA, los participantes eran aproximadamente cinco años mayores, habían estado enfermos durante unos ocho meses más y tenían deficiencias motoras algo más graves.

El criterio de valoración principal del estudio PADOVA es el tiempo hasta la progresión motora confirmada, definida como un deterioro de al menos cinco puntos en la puntuación MDS UPDRS Parte III en el estado OFF. Los resultados proporcionarán información importante sobre un grupo más realista de pacientes que ya reciben terapia sintomática.

Agonistas del receptor GLP-1: neuroprotección como enfoque terapéutico

Paralelamente, se investiga el posible papel de  los agonistas del receptor GLP-1 en la enfermedad de Parkinson. Estos medicamentos, desarrollados originalmente para tratar  la diabetes tipo 2 , pueden tener efectos neuroprotectores. Los estudios han demostrado que los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con agonistas de GLP-1 tienen un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson.

Un reciente estudio multicéntrico de fase II demostró que  lixisenatida puede retardar la progresión de los síntomas del Parkinson en un grado pequeño pero estadísticamente significativo. Sin embargo, con frecuencia se produjeron efectos secundarios gastrointestinales como náuseas y vómitos.

Por el contrario , en un estudio reciente de fase III,  la exenatida no mostró ninguna ventaja significativa sobre el placebo a la hora de cambiar la puntuación de la Parte III del MDS-UPDRS. Estos resultados contradictorios subrayan la necesidad de realizar más estudios para investigar el papel de los agonistas del receptor GLP-1 como terapia modificadora de la enfermedad de Parkinson.

Investigación de biomarcadores: detección temprana y optimización de la terapia

Un avance importante se refiere a la detección precoz de la enfermedad de Parkinson. El ensayo de amplificación de semillas (SAA) se ha utilizado por primera vez para detectar alfa-sinucleína mal plegada en el líquido cefalorraquídeo con alta sensibilidad y especificidad. La prueba podría permitir identificar a personas en riesgo hasta diez años antes de la aparición de los síntomas motores.

El objetivo a largo plazo es desarrollar un análisis de sangre que permita su aplicación práctica en la medicina general. Estudios iniciales sugieren que los perfiles de proteínas en la sangre podrían permitir un diagnóstico temprano.

Perspectivas para las terapias modificadoras de la enfermedad y el diagnóstico precoz

Los agonistas del receptor prasinezumab y GLP-1 son enfoques prometedores para la terapia modificadora de la enfermedad de Parkinson. Si bien los resultados iniciales del estudio PASADENA y su extensión son prometedores, la evaluación final del beneficio clínico queda reservada para otros estudios a largo plazo controlados con placebo, como PADOVA. Los avances en la investigación de biomarcadores también podrían permitir un diagnóstico y una intervención más tempranos en el futuro.

Autor: Jana Theile-Ochel

Fuentes:

1. Pagano y otros. (2022): Ensayo de prasinezumab en la enfermedad de Parkinson en etapa temprana. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, DOI:   10.1056/NEJMoa2202867

2. Pagano y otros. (2024): Efecto sostenido de prasinezumab sobre la progresión motora de la enfermedad de Parkinson en la extensión abierta del ensayo PASADENA. Medicina natural, DOI:   10.1038/s41591-024-03270-6

3. Nikolcheva y otros. (2024): Estudio de fase 2b, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del prasinezumab intravenoso en la enfermedad de Parkinson en etapa temprana (PADOVA): Justificación, diseño y datos iniciales. Parkinsonismo y trastornos relacionados, DOI:   10.1016/j.parkreldis.2024.107257

4. Meissner y otros. (2024): Ensayo de lixisenatida en la enfermedad de Parkinson temprana. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, DOI:   10.1056/NEJMoa2312323

5. Vijiaratnam y otros. (2025): Exenatida una vez a la semana versus placebo como posible tratamiento modificador de la enfermedad para personas con enfermedad de Parkinson en el Reino Unido: un ensayo de fase 3, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo. The Lancet, DOI:   10.1016/ S0140-6736(24)02808-3

6. Siderowf y otros. (2023): Evaluación de la heterogeneidad entre los participantes de la cohorte de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson mediante la amplificación de semillas de α-sinucleína: un estudio transversal. Neurología Lancet, DOI:   10.1016/S1474-4422(23)00109-6