Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado hoy resultados del estudio fase 3 CARTITUDE-4 que muestran que CARVYKTI ® (ciltacabtag é n autoleucel; cilta-cel) redujo el riesgo de progresi ó n o muerte en un 74% en comparación con dos tratamientos estándar, pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd) o daratumumab, pomalidomida y dexametasona (DPd), en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario a lenalidomida que han recibido de una a tres líneas de tratamiento previas.^{1, 3}

Estos datos se han presentado en el programa de prensa y en forma de comunicación oral en una sesión especial de la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) (Abstract #LBA106), que está teniendo lugar en Chicago del 2 al 6 de junio, y se han publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine.² Los resultados se presentarán también en el congreso híbrido de la Asociación Europea de Hematología (EHA) (Abstract #S100) en la sesión plenaria del sábado 10 de junio de 2023. Este congreso tendrá lugar en Frankfurt, Alemania, del 8 al 11 de junio. El estudio CARTITUDE-4 es el primer estudio aleatorizado que investiga la eficacia de una terapia celular desde la primera recaída del mieloma múltiple.^4,5

“Los resultados del estudio CARTITUDE-4 son muy prometedores puesto que demuestran mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión y en las tasas de respuesta, así como una reducción del riesgo de muerte con cilta-cel en comparación con los actuales estándares de tratamiento”, ha señalado el catedrático Jesús San Miguel † , director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra y especialista del Área de Cáncer Hematológico del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra. “Los resultados confirman el potencial de cilta-cel de convertirse en un tratamiento esencial para los pacientes con mieloma múltiple en una fase más temprana de su enfermedad, donde aún existe la necesidad no cubierta de contar con estrategias terapéuticas innovadoras”, ha agregado.

El estudio fase 3 CARTITUDE-4 incluyó a pacientes (n= 419) que habían recibido de una a tres líneas de tratamiento previas, incluido un inhibidor del proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador (IMiD), y que eran refractarios a lenalidomida¹. Los pacientes fueron aleatorizados (cilta-cel, n=208; tratamientos estándar, n=211) y aquellos del brazo de cilta-cel fueron posteriormente sometidos a aféresis¹. En el brazo de cilta-cel, el 50% de los pacientes eran refractarios a IP y el 23% eran refractarios a terapias anti-CD38; en el brazo de tratamientos estándar, el 46% y el 21% de los pacientes eran refractarios a IP y a terapias anti-CD38, respectivamente¹. El 33% de los pacientes del brazo de cilta-cel recibió una línea de tratamiento previa, frente al 32% de los pacientes del brazo de tratamientos estándar¹.

Con una mediana de seguimiento de 16 meses, se observó una reducción del 74% (Hazard Ratio [HR]=0,26; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,18-0,38; P<0,0001) del riesgo de progresión o muerte en los pacientes aleatorizados al brazo de cilta-cel en comparación con los tratamientos estándar^1,3. Entre los pacientes del brazo cilta-cel, no se alcanzó la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y en el brazo de pacientes con tratamientos estándar la mediana de SLP fue de 11,8 meses 1 . La SPL de los pacientes del brazo de cilta-cel y del brazo de tratamientos estándar, a los 12 meses, fue del 76% (IC del 95%: 69 a 81) y del 49% (IC del 95%: 42 a 55), respectivamente^1,3. En el momento de corte, los pacientes asignados aleatoriamente al brazo de cilta-cel alcanzaron una tasa de respuesta global (TRG) del 85% y el 73% logró una respuesta completa (RC) o mejor¹. Entre los pacientes del brazo con tratamientos estándar, la TRG fue del 67% y la RC o mejor fue del 22%¹. En 144 pacientes del brazo de cilta-cel y 101 pacientes del brazo de tratamientos estándar evaluables para determinar el estado de la enfermedad mínima residual (EMR), el 88% de los pacientes aleatorizados al brazo de cilta-cel y el 33% de los pacientes aleatorizados al brazo de los tratamientos estándar alcanzaron una EMR negativa con una sensibilidad de 10-5, respectivamente¹.

El 97% y 94% de los pacientes notificaron efectos adversos (EA) de grado 3 o 4, incluidas infecciones (27%, 25%) y citopenias (94%, 86%), respectivamente^1,3. En el brazo de cilta-cel, el 76% presentó síndrome de liberación de citoquinas (1% de grado 3, ninguno de grado 4 o 5), el 5% presentó síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes (todos de grado 1 o 2) y un paciente presentó un EA asociado al tratamiento de grado 1 con alteración del movimiento y neurocognitivo^1,3. En total, 39 pacientes en el brazo de cilta-cel y 46 en el brazo de tratamientos estándar fallecieron; 10 pacientes de cilta-cel y 5 de los tratamientos estándar fallecieron debido a efectos adversos asociados al tratamiento (EAAT)¹.

“Los resultados del estudio CARTITUDE-4 demuestran claramente la eficacia de cilta-cel cuando se administra en líneas más precoces -ha declarado el Dr. Jordan Schecter, vicepresidente del Programa de Desarrollo Clínico de Terapia Celular de Janssen Research & Development, LLC-. “En Janssen, estamos comprometidos con el avance de terapias innovadoras para mejorar los resultados de los pacientes y cilta-cel representa una importante terapia en nuestro esfuerzo para redefinir el tratamiento del mieloma múltiple”.

El 25 de mayo de 2023, Janssen presentó una variación de tipo II a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) basada en los resultados del estudio CARTITUDE-4 para conseguir la aprobación de cilta-cel para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario a lenalidomida en líneas más precoces.

Análisis final del estudio CARTITUDE-1 de cilta-cel

Los resultados finales del estudio fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) de cilta-cel en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido tres o más líneas de tratamiento previas, incluido un IP, un IMiD y un anticuerpo anti-CD38, mostraron, con una mediana de seguimiento de 33,4 meses, una mediana de SLP de 34,9 meses (IC del 95%, 25,2-a no estimable [NE]) y una mediana de duración de la respuesta de 33,9 meses (IC del 95%, 25,5-NE).⁶ No se notificaron nuevos episodios de neurotoxicidad desde los 27,7 meses de mediana de seguimiento.⁶ Estos datos se han presentado en forma de póster en la Reunión Anual de ASCO de 2023 (Abstract #8009) y se expondrán como presentación oral en el congreso híbrido de la EHA 2023 (Abstract #S202)⁶.

“Los últimos datos de CARTITUDE-1 y CARTITUDE-4 refuerzan el potencial de una única infusión de cilta-cel, tanto para los pacientes en recaída y refractarios muy pretratados, para quienes está actualmente aprobado, como para pacientes candidatos desde la primera recaída”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director senior para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Janssen-Cilag Limited. “Nuestro objetivo siempre ha sido responder a las necesidades de los pacientes en cada etapa de la enfermedad y, en definitiva, conseguir remisiones duraderas en las fases más tempranas de su enfermedad. Estamos ilusionados con los grandes avances conseguidos con cilta-cel hacia ese objetivo”.

Acerca de ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel)

Cilta-cel recibió la autorización de comercialización condicional de la Comisión Europea en mayo de 2022 para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluido un IMiD, un IP y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.^7,8 En febrero de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó cilta-cel para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario después de cuatro o más líneas de tratamiento previas, incluido un IP, un IMiD y un anticuerpo monoclonal anti-CD38.^9,10 Para acceder a un listado completo de efectos adversos y a información sobre la posología y administración, contraindicaciones y otras precauciones al utilizar cilta-cel, consulte la ficha técnica.⁸ En consonancia con la normativa de la EMA para nuevos medicamentos y para aquellos a los que se les concede la aprobación condicional, cilta cel está sujeto a monitorización adicional.

Cilta-cel es una inmunoterapia de linfocitos T autólogos genéticamente modificados dirigida contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), que consiste en reprogramar los propios linfocitos T del paciente con un transgén que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) que identifica y elimina las células que expresan el BCMA.¹¹ El BCMA se expresa principalmente en la superficie de las células malignas del mieloma múltiple, así como en las células B en estadíos avanzados y en las células plasmáticas.^12,13 La proteína CAR de cilta-cel presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos a BCMA diseñados para conferir una alta avidez por el BCMA humano.⁷ Los linfocitos T CAR modificados expresan proteínas de fusión de receptores de antígenos contra antígenos de superficie asociados al tumor y dominios de activación de linfocitos T, y al unirse a células que expresan BCMA redirigen a los linfocitos T efectores y mejoran la inmunovigilancia específica contra tumores.¹⁴

En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc. (Janssen) alcanzó un acuerdo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech USA Inc. para desarrollar y comercializar cilta-cel.¹⁵

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional. Es prioritaria la notificación de sospecha de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Acerca de CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 (NCT04181827) es el primer estudio fase 3 internacional, aleatorizado y abierto que evalúa la eficacia y seguridad de cilta-cel frente a PVd o DPd en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario a lenalidomida que han recibido de una a tres líneas de tratamiento previas.¹

Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207) es un estudio fase 1b/2, abierto y multicéntrico, que evalúa el uso de cilta-cel para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, que han recibido previamente un IP, un IMiD y un anticuerpo monoclonal anti- CD38 y que han presentado progresión de la enfermedad durante o tras el último tratamiento. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de seis líneas de tratamiento previas (intervalo, 3-18). De los 97 pacientes incluidos en el ensayo, el 99% eran refractarios a la última línea de tratamiento y el 88% eran triples refractarios, lo que significa que su cáncer no respondió o presentó progresión durante el tratamiento con un IMiD, un IP y un anticuerpo monoclonal anti-CD38^6,16.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer incurable de la sangre que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.¹⁷ En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas malignas cambian y crecen fuera de control.¹³ En Europa en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.400 pacientes fallecieron.¹⁸ Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio o insuficiencia renal.¹⁹

Referencias

1 Dhakal B. Phase 3 Results From CARTITUDE-4: Cilta-cel Versus Standard of Care (PVd or DPd) in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. Abstract #LBA106 [Oral Presentation]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

2 San-Miguel J, Dhakal B, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;DOI:10.1056/NEJMoa2303379

3 Dhakal B, et al. First phase 3 results from CARTITUDE-4: Cilta-cel versus standard of care (PVd or DPd) in lenalidomide-refractory multiple myeloma. Abstract #LBA106 [Abstract]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

4 ClinicalTrials.gov. A Study Comparing JNJ-68284528, a CAR-T Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA), Versus Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVd) or Daratumumab, Pomalidomide and Dexamethasone (DPd) in Participants With Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04181827?term=... >(último acceso: junio de 2023).

5 ClinicalTrials.gov. Search results for CAR-T, Multiple Myeloma, Phase 3 studies. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/... (último acceso: junio de2023).

6 Lin, Y. CARTITUDE-1 Final Results: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Heavily Pretreated Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #8009 [Oral Presentation]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

7 Janssen.com. European Commission Grants Conditional Approval of CARVYKTI ® (Ciltacabtagene Autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/european-... ciltacabtagene-autoleucel-janssens-first (último acceso: junio de 2023).

8 European Medicines Agency. CARVYKTI (Ciltacabtagene Autoleucel) Summary of Product Characteristics. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product... (último acceso: junio de 2023.

9 JnJ.com. U.S. FDA Approves CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, a BCMA-Directed CAR-T Immunotherapy for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.jnj.com/... immunotherapy-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma (último acceso: junio de 2023).

10 CARVYKTI® Prescribing Information. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. Disponible en: https://www.fda.gov/media/156560/download (último acceso en junio de 2023).

11 Martin T, et al. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti–B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol. 2022;41:1265-1274.

12 Frerichs KA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res. 2020;26(9):2203-2215.

13 Cho SF, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol. 2018;10(9):1821.

14 Tai YT, Anderson KC. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 2015;7(11):1187-1199.

15 JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-... (último acceso: junio de 2023).

16 ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207 (último acceso: junio de 2023).

17 American Cancer Society. "What Is Multiple Myeloma?" Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html (último acceso: junio de 2023).

18 GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf (último acceso: junio de 2023).

19 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf (último acceso: junio de 2023).

Fuente:

Johnson & Johnson