XENPOZYME 20 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Xenpozyme 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 4 mg de olipudasa alfa*.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial contiene 0,60 mg de sodio.

Xenpozyme 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 20 mg de olipudasa alfa*.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial contiene 3,02 mg de sodio.

Después de la reconstitución, cada vial contiene 4 mg de olipudasa alfa por ml. Cada vial se debe diluir aún más antes de su uso (ver sección 6.6).

*Olipudasa alfa es una esfingomielinasa ácida humana recombinante y se produce en una línea celular de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

Xenpozyme está indicado como terapia enzimática de sustitución para el tratamiento de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) del déficit de esfingomielinasa ácida (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) en pacientes pediátricos y adultos con tipo A/B o tipo B.

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) a olipudasa alfa o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Ausencia de transferencia de la barrera hematoencefálica

No se espera que Xenpozyme atraviese la barrera hematoencefálica o module las manifestaciones del SNC de la enfermedad.

Reacciones asociadas a la perfusión (RAPs)

Se produjeron RAPs en aproximadamente el 58 % de los pacientes tratados con Xenpozyme en estudios clínicos. Estas RAPs incluyeron reacciones de hipersensibilidad y reacciones de fase aguda (ver sección 4.8). Las RAPs más frecuentes fueron cefalea, urticaria, pirexia, náuseas y vómitos (ver sección 4.8). Las RAPs generalmente ocurrieron entre el momento de la perfusión y hasta 24 horas después de la finalización de la perfusión.

Se han producido reacciones adversas graves, incluyendo la muerte, tras una sobredosis durante la fase de escalado de dosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Hipersensibilidad/anafilaxia

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, en pacientes tratados con Xenpozyme (ver sección 4.8). En los estudios clínicos, se produjeron reacciones de hipersensibilidad en 7 (17,5 %) pacientes adultos y 9 (45 %) pacientes pediátricos, incluido un paciente pediátrico que experimentó anafilaxia.

Manejo

Se debe observar atentamente a los pacientes durante y por un periodo de tiempo adecuado después de la perfusión, según el criterio clínico. Se debe informar a los pacientes de los posibles síntomas de hipersensibilidad/anafilaxia e indicar que busquen atención médica inmediata en caso de que se produzcan síntomas. El manejo de las RAPs se debe basar en la gravedad de los signos y síntomas y puede incluir la interrupción temporal de la perfusión de Xenpozyme, la disminución de la velocidad de perfusión y/o el tratamiento médico adecuado.

Si se produce hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir el tratamiento con Xenpozyme inmediatamente, y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado. El paciente que experimentó anafilaxia en el estudio clínico se sometió a una pauta posológica de desensibilización personalizada que permitió al paciente reanudar el tratamiento a largo plazo con Xenpozyme a la dosis de mantenimiento recomendada. El prescriptor debe evaluar los riesgos y beneficios de volver a administrar Xenpozyme después de la anafilaxia o de una reacción de hipersensibilidad grave. Si se considera volver a administrar Xenpozyme después de la anafilaxia, el médico prescriptor se debe poner en contacto con el representante local de Sanofi para recibir asesoramiento sobre volver a administrar el medicamento. En estos pacientes, se debe tener extrema precaución, con medidas de reanimación adecuadas disponibles, cuando se vuelva a administrar Xenpozyme.

Si se producen RAPs leves o moderadas, la velocidad de perfusión se puede ralentizar o detener temporalmente, aumentar la duración de cada paso de una perfusión individual y/o reducir la dosis de Xenpozyme. Si un paciente necesita una reducción de la dosis, el re-escalado de dosis debe seguir el escalado de dosis descrito en la Tabla 1 y la Tabla 2 para pacientes adultos y pediátricos, respectivamente (ver sección 4.2).

Los pacientes pueden recibir tratamiento previo con antihistamínicos, antipiréticos y/o glucocorticoides para prevenir o reducir las reacciones alérgicas.

Inmunogenicidad

Se notificaron anticuerpos-antifármaco (AAF) durante el tratamiento en pacientes adultos y pediátricos a lo largo de los ensayos clínicos (ver sección 4.8). Las RAPs y las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir independientemente del desarrollo de AAF. La mayoría de las RAPs y reacciones de hipersensibilidad fueron leves o moderadas y se manejaron con prácticas clínicas estándar.

Se puede considerar la prueba de AAF IgE para pacientes que experimentaron una reacción de hipersensibilidad grave a olipudasa alfa.

Si bien en los estudios clínicos no se notificó pérdida de eficacia, se puede considerar la prueba de AAF IgG ADA en caso de pérdida de respuesta a la terapia.

Elevación transitoria de las transaminasas

Se notificaron elevaciones transitorias de las transaminasas (ALT o AST) en las 24 a 48 horas siguientes a las perfusiones durante la fase de escalado de dosis con Xenpozyme en estudios clínicos (ver sección 4.8). En el momento de la siguiente perfusión programada, estos niveles elevados de transaminasas generalmente volvieron a los niveles observados antes de la perfusión de Xenpozyme.

Los niveles de transaminasas (ALT y AST) se deben obtener en el mes previo al inicio del tratamiento con Xenpozyme (ver sección 4.2). Durante el escalado de dosis o tras reanudar el tratamiento después de la omisión de dosis, se deben obtener los niveles de transaminasas en las 72 horas anteriores a la siguiente perfusión programada de Xenpozyme. Si el nivel de transaminasas basal o previo a la perfusión es > 2 veces el LSN durante el escalado de dosis, entonces se deben obtener niveles de transaminasas adicionales en las 72 horas siguientes a la finalización de la perfusión. Si los niveles de transaminasas antes de la perfusión están elevados por encima del valor basal y > 2 veces del LSN, se puede ajustar la dosis de Xenpozyme (repetir o reducir la dosis anterior) o se puede suspender temporalmente el tratamiento de acuerdo con el grado de elevación de las transaminasas (ver sección 4.2).

Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento recomendada, se pueden realizar pruebas de transaminasas como parte del tratamiento clínico de rutina de ASMD.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene  0,60 mg de sodio por vial de 4 mg o 3,02 mg de sodio por vial de 20 mg, equivalente a 0,03 % y 0,15 %, respectivamente, de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto o un adolescente, y < 0,08 % y < 0,38 %, respectivamente, de la ingesta aceptable diaria de sodio máxima para niños menores de 16 años de edad.

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos. Dado que la olipudasa alfa es una proteína humana recombinante, no se esperan interacciones fármaco-fármaco mediadas por el citocromo P450.

Mujeres en edad fértil

Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 14 días siguientes a la última dosis si se interrumpe Xenpozyme.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de olipudasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Xenpozyme durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos potenciales, incluidos los del feto.

Lactancia

Se desconoce si olipudasa alfa se excreta en la leche materna. Se detectó olipudasa alfa en la leche de ratones lactantes (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Xenpozyme tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos sobre los efectos de olipudasa alfa en la fertilidad masculina y femenina. Los datos en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad (ver sección 5.3).

Debido a que se ha notificado hipotensión en los estudios clínicos, Xenpozyme puede tener una influencia menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas en pacientes tratados con Xenpozyme fueron un acontecimiento de extrasístoles en el contexto de antecedentes de miocardiopatía en 1 (2,5 %) paciente adulto, y reacción anafiláctica, urticaria, erupción, hipersensibilidad y aumento del nivel de alanina aminotransferasa, cada una en 1 (5 %) paciente pediátrico. La incidencia de RAPs graves relacionadas con la hipersensibilidad fue mayor en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con más frecuencia fueron cefalea (31,7 %), pirexia (25 %), urticaria (21,7 %), náuseas (20 %), vómitos (16,7 %), dolor abdominal (15 %), mialgia (11,7 %), prurito (10 %) y aumento de la proteína C reactiva (10 %).

Tabla de reacciones adversas

El análisis de seguridad agrupado de 4 estudios clínicos (un estudio de tolerabilidad en pacientes adultos, ASCEND, ASCEND-Peds y un estudio de extensión en pacientes adultos y pediátricos) incluyó un total de 60 pacientes (40 adultos y 20 pacientes pediátricos) tratados con Xenpozyme a dosis de hasta 3 mg/kg cada 2 semanas.

Las reacciones adversas notificadas en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos se enumeran en la Tabla 5 según la clasificación por órganos y sistemas, presentadas según las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 5: Reacciones adversas al medicamento en pacientes tratados con Xenpozyme en el análisis agrupado de los estudios clínicos

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones asociadas a la perfusión (RAPs), incluidas reacciones de hipersensibilidad/anafilácticas

Se notificaron RAPs en el 55 % de pacientes adultos y el 65 % de pacientes pediátricos. Los síntomas de RAP notificados con más frecuencia en pacientes adultos fueron cefalea (22,5 %), náuseas (15 %), urticaria (12,5 %), artralgia (10 %), mialgia (10 %), pirexia (10 %), prurito (7,5 %), vómitos (7,5 %) y dolor abdominal (7,5 %). Los síntomas de RAP notificados con más frecuencia en pacientes pediátricos fueron pirexia (40 %), urticaria (35 %), vómitos (30 %), cefalea (20 %), náuseas (20 %) y erupción (15 %). Las RAPs se produjeron generalmente entre el momento de la perfusión y 24 horas después de finalizar la perfusión.

Se produjeron RAPs relacionadas con la hipersensibilidad, incluida anafilaxia, en 26,7 % pacientes, 17,5 % adultos y 45 % pacientes pediátricos en los estudios clínicos. Los síntomas de RAP relacionados con la hipersensibilidad notificados con más frecuencia fueron urticaria (20 %), prurito (6,7 %), eritema (6,7 %) y erupción (5 %).

Un paciente pediátrico en los estudios clínicos sufrió una reacción anafiláctica grave. Además, independientemente del programa del estudio clínico, un paciente de 16 meses con ASMD tipo A tratado con Xenpozyme experimentó 2 reacciones anafilácticas. Se detectaron anticuerpos IgE anti-olipudasa alfa en ambos pacientes.

En 2 adultos y 3 pacientes pediátricos, los síntomas de RAP se asociaron a cambios en los parámetros de laboratorio (p. ej. proteína C reactiva, valor de ferritina) indicativos de reacción de fase aguda.

Elevaciones de las transaminasas

Se produjeron elevaciones transitorias de las transaminasas (ALT o AST) en las 24?48 horas siguientes a la perfusión en algunos pacientes tratados con Xenpozyme durante la fase de escalado de dosis en los estudios clínicos. Por lo general, estas elevaciones volvieron a los niveles previos de transaminasas antes de la perfusión para la siguiente perfusión programada.

En general, después de 52 semanas de tratamiento con Xenpozyme, la media de ALT disminuyó en un 45,9 % y la media de AST disminuyó en un 40,2 % en comparación con el valor basal. En pacientes adultos, los 16 pacientes con ALT basal elevada tuvieron una ALT dentro del intervalo normal y 10 de los 12 pacientes con AST basal elevada tuvieron una AST dentro del intervalo normal.

Inmunogenicidad

En general, 16 de 40 (40 %) pacientes adultos y 13 de 20 (65 %) pacientes pediátricos tratados con Xenpozyme desarrollaron anticuerpos-antifármaco (AAF). La mediana de tiempo hasta la seroconversión desde la primera perfusión de Xenpozyme fue de aproximadamente 33 semanas en adultos y 10 semanas en pacientes pediátricos. La mayoría de los pacientes con AAF positivos (11 de 16 adultos y 8 de 13 pacientes pediátricos) tuvieron una respuesta baja de AAF (≤ 400) o revirtieron a AAF negativos. Cuatro de los 16 pacientes adultos con AAF positivos y 5 de los 13 pacientes pediátricos con AAF positivos tuvieron anticuerpos neutralizantes (AcN) que inhibieron la actividad de la olipudasa alfa. Seis pacientes desarrollaron AcN en un momento puntual y 3 pacientes tuvieron una respuesta intermitente. Un paciente pediátrico tuvo una respuesta AAF potenciada por el tratamiento. Un paciente pediátrico experimentó una reacción anafiláctica y desarrolló AAF IgE y AAF IgG con un título máximo de 1600.

No se observó ningún efecto de los AAF sobre la farmacocinética y la eficacia de Xenpozyme en poblaciones adultas y pediátricas. Hubo un mayor porcentaje de pacientes con RAPs derivadas del tratamiento (incluidas reacciones de hipersensibilidad) en los pacientes que desarrollaron AAF durante el tratamiento en comparación con los que no lo hicieron (75,9 % frente al 41,9 %).

Población pediátrica

A excepción de una mayor incidencia de RAPs relacionadas con hipersensibilidad en pacientes pediátricos en comparación con adultos, el perfil de seguridad de Xenpozyme en pacientes pediátricos y adultos fue similar.

Uso a largo plazo

En general, el patrón de acontecimientos adversos observado en pacientes adultos y pediátricos en el uso a largo plazo fue coherente con el observado durante el primer año de tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han notificado casos de sobredosis de Xenpozyme en pacientes pediátricos durante el escalado de dosis. Algunos de estos pacientes experimentaron reacciones adversas graves dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento, incluyendo la muerte. Los principales hallazgos clínicos incluyeron insuficiencia respiratoria, hipotensión, elevaciones marcadas en las pruebas de función hepática y sangrado gastrointestinal.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis por Xenpozyme. En caso de sobredosis, se debe suspender inmediatamente la perfusión y se debe vigilar estrechamente al paciente en un entorno hospitalario para detectar la aparición de RAPs, incluidas reacciones de fase aguda. Para el manejo de las reacciones adversas, ver secciones 4.4 y 4.8.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, Enzimas, código ATC: A16AB25

Mecanismo de acción

La olipudasa alfa es una esfingomielinasa ácida recombinante humana que reduce la acumulación de esfingomielina (sphingomyelin, SM) en órganos de pacientes con déficit de esfingomielinasa ácida (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Xenpozyme se ha evaluado en 3 estudios clínicos (estudio ASCEND en pacientes adultos, estudio ASCEND-Peds en pacientes pediátricos y un estudio de extensión en pacientes adultos y pediátricos) en los que participaron un total de 61 pacientes con ASMD.

Estudio clínico en pacientes adultos

El estudio ASCEND es un estudio de fase II/III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis repetidas en pacientes adultos con ASMD tipo A/B y B. Un total de 36 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Xenpozyme o placebo. El tratamiento se administró en ambos grupos como una perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas. A los pacientes que recibieron Xenpozyme se les aumentó la dosis de 0,1 mg/kg a una dosis objetivo de 3 mg/kg. El estudio se dividió en 2 periodos consecutivos: un periodo de análisis principal (PAP) aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego que duró hasta la semana 52, seguido de un periodo de tratamiento de extensión (PTE) de hasta 4 años.

Los pacientes aleatorizados al grupo placebo en el PAP pasaron al tratamiento activo en el PTE para alcanzar la dosis objetivo de 3 mg/kg, mientras que los pacientes del grupo original de Xenpozyme continuaron el tratamiento.

Los pacientes inscritos en el estudio tenían una capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) ≤ 70 % del valor normal predicho, un volumen del bazo ≥ 6 múltiplos de lo normal (MN) medido mediante resonancia magnética (RM) y puntuaciones ≥ 5 en la puntuación relacionada con la esplenomegalia (splenomegaly related score, SRS). En general, las características demográficas y de la enfermedad en el momento basal eran similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 30 años (intervalo: 18–66 años). La edad media (desviación estándar, DE) en el momento del diagnóstico de ASMD fue de 18 (18,4) años. En el momento basal, se observaron manifestaciones neurológicas en 9 de 36 pacientes adultos (25 %) compatibles con un diagnóstico clínico de ASMD tipo A/B. Los 27 pacientes restantes tenían un diagnóstico clínico compatible con ASMD tipo B.

En este estudio se incluyeron 2 variables primarias de eficacia independientes: el cambio porcentual en la DLco (en % predicho de lo normal) y el volumen del bazo (en MN), medido mediante RM, desde el momento basal hasta la semana 52.

Las variables secundarias de eficacia incluyeron el cambio porcentual en el volumen hepático (en MN) y el recuento de plaquetas desde el momento basal hasta la semana 52. También se evaluaron los parámetros farmacodinámicos (niveles de ceramida y liso-esfingomielina [una forma desacilada de SM]).

Se observaron mejoras en el cambio porcentual medio en el porcentaje predicho de DLco (p = 0,0004) y en el volumen del bazo (p < 0,0001), así como en el volumen hepático medio (p < 0,0001) y en el recuento de plaquetas (p = 0,0185) en el grupo de Xenpozyme en comparación con el grupo placebo durante el periodo de análisis principal de 52 semanas. Se observó una mejora significativa en el cambio porcentual medio en el porcentaje predicho de DLco, volumen del bazo, volumen hepático y recuento de plaquetas en la semana 26 del tratamiento, la primera evaluación de la variable posterior a la dosis.

Los resultados del PAP en la semana 52 se detallan en la Tabla 6.

Tabla 6: Valores medios (DE) de las variables de eficacia en el momento basal y cambio porcentual medio (EE) de mínimos cuadrados (MC) desde el momento basal hasta la semana 52

*Estadísticamente significativo tras el ajuste de multiplicidad

Además, la liso-esfingomielina que está sustancialmente elevada en el plasma de pacientes con ASMD, disminuyó significativamente, lo que refleja la reducción del contenido de esfingomielina en el tejido. El cambio porcentual medio de MC desde el momento basal hasta la semana 52 (EE) en el nivel de liso-esfingomielina en plasma antes de la perfusión fue del 77,7 % (3,9) en el grupo de tratamiento con Xenpozyme en comparación con el 5,0 % (4,2) en el grupo placebo. El contenido de esfingomielina hepática, evaluado por histopatología, disminuyó en un 92,0 % (EE: 8,1) desde el momento basal hasta la semana 52 en el grupo de tratamiento con Xenpozyme (en comparación con +10,3 % (EE: 7,8) en el grupo placebo).

Diecisiete de 18 pacientes que recibieron previamente placebo y 18 de 18 pacientes tratados previamente con Xenpozyme durante 52 semanas (PAP) iniciaron o continuaron el tratamiento con Xenpozyme, respectivamente, durante 4 años. Los efectos sostenidos de Xenpozyme en las variables de eficacia hasta la semana 104 se presentan en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 7.

Figura 1: Gráfico de las medias de MC (IC del 95 %) del cambio porcentual en la DLco (% predicho) desde el momento basal hasta la semana 104 - población mITT (intención de tratar)

Las barras verticales representan los IC del 95 % para las medias de MC.

Las medias de MC y los IC del 95 % se basan en un modelo mixto para el enfoque de medidas repetidas, utilizando datos hasta la semana 104.

Los pacientes del grupo placebo/Xenpozyme recibieron placebo hasta la semana 52 y cambiaron a Xenpozyme a partir de entonces.

Figura 2: Gráfico de las medias de MC (IC del 95 %) del cambio porcentual en el volumen del bazo (MN) desde el momento basal hasta la semana 104 - población mITT (intención de tratar)

Las barras verticales representan los IC del 95 % para las medias de MC.

Las medias de MC y los IC del 95 % se basan en un modelo mixto para el enfoque de medidas repetidas, utilizando datos hasta la semana 104.

Los pacientes del grupo placebo/Xenpozyme recibieron placebo hasta la semana 52 y cambiaron a Xenpozyme a partir de entonces.

Tabla 7: Cambio porcentual medio (EE) de MC desde el momento basal hasta la semana 104 para el volumen hepático (MN) y el recuento de plaquetas (109/l) en pacientes tratados con Xenpozyme durante 104 semanas

N: número de pacientes

Estudio de extensión en pacientes adultos

Cinco pacientes adultos que participaron en un estudio de dosis ascendente abierto, pacientes con ASMD, continuaron el tratamiento en un estudio de extensión abierto y recibieron Xenpozyme al menos hasta > 7 años.

Se observaron mejoras sostenidas en el % predicho de DLco, los volúmenes de bazo e hígado y el recuento de plaquetas, en comparación con el momento basal, en adultos durante el transcurso del estudio (ver Tabla 8).

Tabla 8: Cambio porcentual medio (DE) desde el momento basal hasta el mes 78 de los parámetros de eficacia

N: número de pacientes

Población pediátrica

El estudio ASCEND-Peds (estudio clínico en fase I/II) es un estudio multicéntrico, abierto y de dosis repetidas para evaluar la seguridad y tolerabilidad de Xenpozyme administrado durante 64 semanas en pacientes pediátricos de < 18 años con ASMD (tipo A/B y B). Además, se evaluaron las variables de eficacia exploratorias relacionadas con la organomegalia, las funciones pulmonar y hepática, y el crecimiento lineal en la semana 52.

Un total de 20 pacientes (4 adolescentes de 12 a < 18 años, 9 niños de 6 a < 12 años y 7 lactantes/niños de < 6 años) recibieron dosis ascendentes de Xenpozyme mediante una pauta posológica de escalado de dosis de 0,03 mg/kg a una dosis objetivo de 3 mg/kg. El tratamiento se administró como perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas durante un máximo de 64 semanas.

Los pacientes inscritos en el estudio tenían un volumen del bazo ≥ 5 MN medido mediante RM. Los pacientes se distribuyeron en todas las edades de 1,5 a 17,5 años, con ambos sexos representados por igual. La edad media (DE) en el momento del diagnóstico de ASMD fue de 2,5 (2,5) años. En el momento basal, se observaron manifestaciones neurológicas en 8 de 20 pacientes pediátricos (40 %) compatibles con un diagnóstico clínico de ASMD tipo A/B. Los 12 pacientes restantes tenían un diagnóstico clínico compatible con ASMD tipo B.

El tratamiento con Xenpozyme dio lugar a mejoras en el cambio porcentual medio en el porcentaje predicho de DLco, los volúmenes del bazo y del hígado, los recuentos de plaquetas y la progresión del crecimiento lineal (medido mediante puntuaciones Z de estatura) en la semana 52 en comparación con el momento basal (ver Tabla 9).

Tabla 9: Cambio porcentual medio (EE) o cambio (DE) de MC desde el momento basal hasta la semana 52 (toda la cohorte de edad) de los parámetros de eficacia

*La DLco se evaluó en 9 pacientes pediátricos ≥ 5 años que pudieron realizar la prueba, se evaluó el cambio en la puntuación Z de estatura en 19 pacientes pediátricos.

Además, los niveles medios de ceramida y liso-esfingomielina en plasma previos a la perfusión de MC se redujeron en un 57 % (EE: 5,1) y un 87,2 % (EE: 1,3), respectivamente, en comparación con el valor basal después de 52 semanas de tratamiento.

Los efectos de Xenpozyme sobre los volúmenes del bazo e hígado, plaquetas y las puntuaciones Z de estatura se observaron en todas las cohortes de edad pediátrica incluidas en el estudio.

Estudio de extensión en pacientes pediátricos

Veinte pacientes pediátricos que participaron en el estudio ASCEND-Peds continuaron el tratamiento en un estudio de extensión abierto y recibieron Xenpozyme al menos hasta > 5 años.

Se observaron mejoras sostenidas en los parámetros de eficacia (% predicho de DLco, volúmenes del bazo e hígado, recuentos de plaquetas, puntuaciones Z de estatura y edad ósea) en los pacientes pediátricos en el transcurso del estudio hasta el mes 48 (ver Tabla 10).

Tabla 10: Cambio porcentual medio o cambio (DE) desde el momento basal hasta el mes 48 (cohorte de todas las edades) de los parámetros de eficacia

N: número de pacientes

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Xenpozyme en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del déficit de esfingomielinasa ácida (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética (FC) de la olipudasa alfa se evaluó en 49 pacientes adultos con ASMD de todos los estudios clínicos, que recibieron administraciones únicas o múltiples. A la dosis de 3 mg/kg administrada una vez cada 2 semanas, la media (coeficiente porcentual de variación, CV %) de la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración-tiempo a lo largo de un intervalo de dosificación (AUC0-τ) en estado estacionario fue de 30,2 μg/ml (17 %) y 607 μg.h/ml (20 %), respectivamente.

Absorción

No hay absorción ya que Xenpozyme se administra por vía intravenosa.

Distribución

El volumen medio estimado (CV %) de distribución de olipudasa alfa es de 13,1 l (18 %).

Biotransformación

La olipudasa alfa es una enzima humana recombinante y se espera que se elimine mediante degradación proteolítica en péptidos pequeños y aminoácidos.

Eliminación

El aclaramiento medio (CV %) de olipudasa alfa es de 0,331 l/h (22 %). La semivida terminal media (t1/2) varió entre 31,9 y 37,6 horas.

Linealidad/No linealidad

La olipudasa alfa mostró una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis de 0,03 a 3 mg/kg. Tras una pauta posológica de escalado de dosis de 0,1 a la dosis de mantenimiento de 3 mg/kg administrada una vez cada 2 semanas, se produjo una acumulación mínima en los niveles plasmáticos de olipudasa alfa.

Poblaciones especiales

No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olipudasa alfa según el sexo.

El análisis farmacocinético de la población indicó que la exposición en pacientes asiáticos (n=2) y de otras razas (n=2) estuvo dentro de los intervalos de exposición observados para pacientes caucásicos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El análisis farmacocinético de la población no indicó una diferencia en la exposición en pacientes de edad avanzada (solo 2 pacientes entre 65 y 75 años se incluyeron en estudios clínicos con Xenpozyme).

Pacientes pediátricos

La FC de olipudasa alfa se evaluó en 20 pacientes pediátricos, incluidos 4 pacientes adolescentes, 9 pacientes niños y 7 pacientes niños/lactantes (Tabla 11). Las exposiciones a olipudasa alfa fueron menores en los pacientes pediátricos en comparación con las de los pacientes adultos. Sin embargo, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tabla 11: Media (CV %) de los parámetros FC de olipudasa alfa tras la administración de 3 mg/kg cada 2 semanas en pacientes adolescentes, niños y niños/lactantes con ASMD

Insuficiencia hepática

La olipudasa alfa es una proteína recombinante y se espera que se elimine mediante degradación proteolítica. Por lo tanto, no se espera que la función hepática alterada afecte a la farmacocinética de olipudasa alfa.

Insuficiencia renal

En el estudio ASCEND se incluyeron cuatro pacientes (11,1 %) con insuficiencia renal leve (60 ml/min < aclaramiento de creatinina < 90 ml/min). No hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olipudasa alfa en pacientes con insuficiencia renal leve. Se desconoce el impacto de la insuficiencia renal de moderada a grave en la farmacocinética de olipudasa alfa. No se espera que la olipudasa alfa se elimine mediante excreción renal. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal afecte a la farmacocinética de olipudasa alfa.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis única y toxicidad a dosis repetidas realizados en animales de tipo salvaje (ratones, ratas, conejos, perros y monos) a niveles de dosis 10 veces por encima de la dosis humana máxima recomendada (DHMR). No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de la olipudasa alfa.

En ratones knockout de la esfingomielinasa ácida (acid sphingomyelinase knockout, ASMKO) (un modelo de enfermedad para ASMD), se observó mortalidad después de una administración de dosis únicas de olipudasa alfa ≥ 3,3 veces superiores a la DHMR como una inyección intravenosa en bolo. Sin embargo, los estudios de dosis repetidas muestran que la administración de olipudasa alfa a través de una pauta posológica de escalado de dosis no produjo mortalidad relacionada con el compuesto y redujo la gravedad de otros hallazgos de toxicidad hasta la dosis más alta ensayada de 10 veces la DHMR.

Se observó un aumento de la incidencia de exencefalia cuando se trató a ratones preñados diariamente con olipudasa alfa a niveles de exposición inferiores a la exposición humana a la dosis terapéutica de mantenimiento y frecuencia recomendadas. Esta incidencia fue ligeramente superior a los datos históricos de control. Se desconoce la relevancia de esta observación para los humanos. La administración intravenosa diaria de olipudasa alfa a conejas preñadas no produjo malformaciones o variaciones fetales a exposiciones significativamente superiores a la exposición humana a la dosis terapéutica de mantenimiento y frecuencia recomendadas.

En ratones a los que se administró 3 mg/kg de olipudasa alfa el día 7 posparto, se detectó olipudasa alfa en la leche 2 días después de la administración.

L-metionina

Fosfato de sodio dibásico heptahidrato

Fosfato de sodio monobásico monohidrato

Sacarosa

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Viales sin abrir

60 meses.

Medicamento reconstituido

Después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables estéril, se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso durante un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C o 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza para la dilución inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso previas a la dilución son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C.

Medicamento diluido

Después de la dilución con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso entre 0,1 mg/ml y 3,5 mg/ml durante 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C, y hasta 12 horas (incluido el tiempo de perfusión) cuando se conserva a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento diluido se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente después de la dilución, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 °C seguidas de 12 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Xenpozyme 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

4 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión en un vial de 5 ml (vidrio de tipo I) con tapón de liofilización de elastómero de clorobutilo siliconizado y precinto de aluminio con cápsula de plástico de cierre extraíble.

Cada envase contiene 1, 5 o 10 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Xenpozyme 20 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

20 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión en un vial de 20 ml (vidrio de tipo I) con tapón de liofilización de elastómero de clorobutilo siliconizado y precinto de aluminio con cápsula de plástico de cierre extraíble.

Cada envase contiene 1, 5, 10 o 25 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Los viales son para un único uso.

Las perfusiones se deben administrar de forma gradual preferiblemente utilizando una bomba de perfusión.

Preparación de la solución para administración

El polvo para concentrado para solución para perfusión se debe reconstituir con agua para preparaciones inyectables estéril, diluida con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) y, a continuación, administrar mediante perfusión intravenosa.

Los pasos de reconstitución y dilución se deben completar en condiciones asépticas. Los dispositivos de filtrado no se deben utilizar en ningún momento durante la preparación de la solución para perfusión. Evitar la formación de espuma durante los pasos de reconstitución y dilución.

1)              Determinar el número de viales que se deben reconstituir en función del peso individual del paciente y la dosis prescrita.

Peso del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis del paciente (en mg). Por ejemplo, cuando se usan viales de 20 mg, dosis del paciente (en mg) dividida entre 20 mg/vial = número de viales a reconstituir. Si el número de viales incluye una fracción, redondear hasta el siguiente número entero.

2)              Sacar el número necesario de viales de la nevera y esperar durante aproximadamente de 20 a 30 minutos para permitir que alcancen la temperatura ambiente.

3)              Reconstituir cada vial inyectando:

1,1 ml de agua para preparaciones inyectables estéril en el vial de 4 mg

5,1 ml de agua para preparaciones inyectables estéril en el vial de 20 mg

utilizando una técnica de adición lenta por goteo en la pared interior del vial.

4)              Inclinar y girar cada vial suavemente. Cada vial debe dar lugar a una solución transparente e incolora de 4 mg/ml.

5)              Inspeccionar visualmente la solución reconstituida en los viales para comprobar si presenta partículas o decoloración. La solución de Xenpozyme debe ser transparente e incolora. No se debe utilizar ningún vial que muestre partículas opacas o decoloración.

6)               Extraer el volumen de solución reconstituida, correspondiente a la dosis prescrita, del número adecuado de viales y diluir con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), en una jeringa o bolsa para perfusión, dependiendo del volumen de perfusión (ver Tabla 12 para el volumen de perfusión total recomendado en función de la edad y/o peso de los pacientes).

Tabla 12: Volúmenes de perfusión recomendados

• Para volúmenes finales variables de perfusión en función del peso corporal en pacientes pediátricos (ver Tabla 12):

• Preparar una solución para perfusión a 0,1 mg/ml añadiendo 0,25 ml (1 mg) de la solución reconstituida preparada en el paso 3) y 9,75 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) en una jeringa vacía de 10 ml.
• Calcular el volumen (ml) necesario para obtener la dosis del paciente (mg).

Ejemplo: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

• Instrucciones de dilución para 5 ml ≤ volumen total ≤ 20 ml utilizando una jeringa:

• Inyectar el volumen necesario de la solución reconstituida lentamente en la pared interior de la jeringa vacía.
• Añadir lentamente la cantidad suficiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener el volumen de perfusión total necesario (evitar la formación de espuma dentro de la jeringa).

• Instrucciones de dilución para un volumen total ≥ 50 ml utilizando una bolsa para perfusión:

• Bolsa para perfusión vacía:
• • Inyectar lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida del paso 3) en la bolsa para perfusión estéril de tamaño adecuado.
  • Añadir lentamente la cantidad suficiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener el volumen de perfusión total necesario (evitar la formación de espuma dentro de la bolsa).

• Bolsa para perfusión precargada:
• • Extraer de la bolsa para perfusión precargada con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) el volumen de solución salina normal para obtener un volumen final tal como se especifica en la Tabla 12.
  • Añadir lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida en el paso 3) en la bolsa para perfusión (evitar la formación de espuma dentro de la bolsa).

7)              Invertir suavemente la jeringa o la bolsa para perfusión para mezclar. No agitar. Debido a que se trata de una solución proteica, se produce ocasionalmente una ligera floculación (descrito como fibras translúcidas delgadas) después de la dilución.

8)              La solución diluida se debe filtrar a través de un filtro de 0,2 μm de baja unión a proteínas en línea durante la administración.

9)              Una vez finalizada la perfusión, la vía de perfusión se debe lavar con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) utilizando la misma velocidad de perfusión que la utilizada en la última parte de la perfusión.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/22/1659/001

EU/1/22/1659/002

EU/1/22/1659/003

EU/1/22/1659/004

EU/1/22/1659/005

EU/1/22/1659/006

EU/1/22/1659/007

Fecha de la primera autorización: 24 junio 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.