GIAPREZA 2,5 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
| ATC: Angiotensina II |
| PA: Angiotensina II acetato |
Envases
- Env. con 10 viales de 1 ml
- H: Medicamento de uso hospitalario
Dispensación sujeta a prescripción médica- Comercializado: No
- Situación: Alta
- Código Nacional: 763069
- EAN13: 8470007630692
- Conservar en frío: Sí
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada mililitro de concentrado contiene acetato de angiotensina II equivalente a 2,5 mg de angiotensina II.
Un vial de 1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2,5 mg de angiotensina II.
Un vial de 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de angiotensina II.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Solución límpida e incolora.
pH: de 5,0 a 6,0.
Osmolaridad: de 130 a 170 mOsm/kg.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
GIAPREZA está indicado para el tratamiento de la hipotensión resistente al tratamiento en adultos con choque séptico o u otro tipo de choque distributivo que siguen presentando hipotensión a pesar de una reposición adecuada del volumen y de la aplicación de catecolaminas y otros tratamientos vasopresores disponibles (ver sección 5.1).
4.2 - Posología y administración de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
4.3 - Contraindicaciones de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 - Advertencias y Precauciones de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
La experiencia clínica con GIAPREZA se limita al choque séptico o a otros tipos de choque distributivo. No se recomienda el uso de GIAPREZA en otros tipos de choque cardiocirculatorio (p. ej., choque cardiogénico, etc.), ya que se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con choques no distributivos (ver sección 5.1).
Episodios tromboembólicos
Se han notificado episodios tromboembólicos con el uso de angiotensina II en ensayos clínicos. El desequilibrio importante en comparación con un placebo se observó en la tromboembolia venosa (6,1 % frente al 0 %) (ver sección 4.8). Se debe utilizar profilaxis concomitante de la tromboembolia venosa (TEV) a menos que esté contraindicada durante el tratamiento con GIAPREZA. Se puede considerar la profilaxis no farmacológica de la TEV cuando la profilaxis farmacológica esté contraindicada.
Isquemia periférica
Se ha notificado isquemia periférica con el uso de angiotensina II (ver sección 4.8). Es importante administrar GIAPREZA en la dosis compatible más baja para alcanzar o mantener una presión arterial media y una perfusión tisular adecuadas.
Retirada del tratamiento
GIAPREZA se debe reducir gradualmente, ya que los pacientes pueden experimentar hipotensión o empeoramiento del diagnóstico subyacente de choque cardiocirculatorio al retirarse de forma brusca o prematura.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 2,5 mg/ml; esto es, esencialmente exento de sodio .
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
No se han realizado estudios de interacciones. No se han realizado estudios de metabolismo in vitro
con GIAPREZA.
La administración concomitante de GIAPREZA y otros vasopresores puede tener un efecto aditivo sobre la presión arterial media (PAM). La adición de GIAPREZA puede requerir una reducción de las dosis de otros vasopresores.
Los pacientes que han recibido recientemente inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) pueden ser más sensibles a la acción de GIAPREZA y presentar una respuesta aumentada. Los pacientes que han recibido recientemente antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) pueden ser menos sensibles a las acciones de GIAPREZA y presentar una respuesta disminuida.
4.6 - Embarazo y Lactancia de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Embarazo
Los datos relativos al uso de angiotensina II en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. Se debe evitar su uso durante el embarazo si es posible y sopesarse el posible beneficio para la paciente frente a cualquier posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si la angiotensina II o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con GIAPREZA.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre los posibles efectos sobre la fertilidad en humanos.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
No procede.
4.8 - Reacciones Adversas de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en el estudio clínico fundamental (N = 63 tratados con GIAPREZA). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con mayor
frecuencia en el grupo de GIAPREZA son los episodios tromboembólicos (12,9 % frente al 5,1 %) y la hipertensión transitoria.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas registradas en estudios clinicos en la poblacion total de la seguridad tratada con GIAPREZA segun la frecuencia y la clasificacion de organos del sistema MedDRA. Las categorias de frecuencia son: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a < 1/100), raras (>1/1.000 a <1/100) y muy raras (<1/10.000)
Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas
| Sistema de clasificación de órganos MedDRA | Muy frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos cardiacos |
| Taquicardia |
| Trastornos vasculares | Episodios tromboembólicosa Hipertensión transitoriab | Isquemia periférica |
a Término agrupado que incluye los episodios trombóticos arteriales y venosos.
b Definida como un aumento de la presión arterial media > 100 mm Hg.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipertensión transitoria
Un total de 37 pacientes (23 %) experimentaron hipertensión transitoria con la dosis inicial de angiotensina II de 20 ng/kg por minuto. La hipertensión transitoria se puede mitigar rápidamente reduciendo la dosis (ver sección 4.2).
Episodios tromboembólicos
Más pacientes experimentaron episodios tromboembólicos venosos y arteriales en el grupo de GIAPREZA que en el grupo del placebo en el estudio de fase 3 (ATHOS-3) (21 [12,9 %] frente a 8 [5,1 %]). El desequilibrio mayor correspondió a la tromboembolia venosa (10 [6,1 %] frente a 0 [0 %], respectivamente). De estos casos, 7 correspondían a trombosis venosa profunda. Dos (1,2 %) pacientes del grupo de GIAPREZA sufrieron un episodio tromboembólico mortal en comparación con ningún paciente del grupo del placebo. Se debe utilizar profilaxis concomitante de la tromboembolia venosa a menos que esté contraindicada durante el tratamiento con GIAPREZA (ver sección 4.4).
Isquemia periférica
Más pacientes experimentaron isquemia periférica en el grupo de GIAPREZA que en el grupo del placebo (7 [4,3 %] frente a 4 [2,5 %]). De ellos, 5 casos (3,1 %) del grupo de GIAPREZA y 3 (1,9 %) del grupo del placebo se consideraron graves. Un paciente de cada grupo suspendió el tratamiento por este motivo. La isquemia periférica puede ser consecuencia del mecanismo de acción de GIAPREZA. Es importante administrar GIAPREZA en la dosis compatible más baja para alcanzar o mantener una presión arterial media y una perfusión tisular adecuadas. Con objeto de reducir al mínimo las reacciones adversas derivadas de una vasoconstricción prolongada, se deberá retirar el tratamiento una vez que mejore suficientemente el choque cardiocirculatorio subyacente (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 - Sobredosificación de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
La sobredosis puede causar hipertensión intensa. La reducción de la dosis del tratamiento, la observación cuidadosa y el inicio de medidas de apoyo apropiadas son el tratamiento indicado para la sobredosis de angiotensina II. Se espera que los efectos hipertensivos sean breves debido a que la semivida de la angiotensina II es inferior a un minuto.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros estimulantes cardiacos, código ATC: C01CX09 Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
La angiotensina II aumenta la presión arterial mediante vasoconstricción; el aumento de la liberación de aldosterona por acción directa de la angiotensina II en la pared vascular está mediado por la unión al receptor de la angiotensina II acoplado a la proteína G de tipo 1 de las células musculares lisas vasculares, que estimula la fosforilación de la miosina dependiente del Ca2+/calmodulina y causa la contracción del músculo liso.
La dosis de GIAPREZA se ajusta hasta lograr el efecto en cada paciente. En el ensayo ATHOS-3, la mediana del tiempo hasta el aumento de la presión arterial fue de unos 5 minutos. El efecto sobre la presión arterial se mantiene durante al menos las tres primeras horas de perfusión intravenosa continua. Debido a la corta semivida de GIAPREZA (menos de un minuto), una retirada brusca de la angiotensina puede producir hipotensión de rebote (ver sección 4.4). Por consiguiente, una vez que el choque cardiocirculatorio subyacente haya mejorado suficientemente, se recomienda reducir la dosis de forma gradual en hasta 15 ng/kg por minuto, según sea necesario, en función de la presión arterial (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Eficacia clínica y seguridad
El estudio Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock (ATHOS-3) fue un estudio de fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble, internacional y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia en el que se aleatorizó en una razón de 1:1 para recibir GIAPREZA o placebo a 321 adultos con choque séptico o con otro tipo de choque distributivo que seguían presentando hipotensión a pesar del tratamiento con líquidos y vasopresores. Las dosis de GIAPREZA o de placebo se ajustaron hasta una presion arterial media (PAM) objetivo >75 mm Hg durante las tres primeras horas de tratamiento, mientras que se mantuvieron las dosis de otros vasopresores. Entre las horas 3 y 48 se ajustó la dosis de GIAPREZA o de placebo para mantener la PAM entre 65 y 70 mm Hg al tiempo que se redujeron las dosis de otros vasopresores.
Para su inclusión en el estudio, los pacientes tenían que presentar características clínicas de choque cardiocirculatorio de alto gasto definidas como un índice cardiaco > 2,3 l/(min·m2) o la suma de una saturación venosa central de oxígeno > 70 % con una presión venosa central (PVC) > 8 mm Hg. Los pacientes tenían que presentar también hipotensión resistente a las catecolaminas (HRC), definida como la necesidad de una suma de dosis total de vasopresores > 0,2 µg/kg por minuto durante entre 6 y 48 horas para mantener una presión arterial media (PAM) de 55-70 mm Hg y recibir al menos 25 ml/kg de equivalente de cristaloides o coloides durante el periodo de 24 horas previo y recibir una reposición de volumen adecuada en opinión del investigador responsable del tratamiento.
De los 321 pacientes tratados en el estudio de fase 3, 195 eran hombres (60,7 %), 257 (80 %) eran de raza blanca, 33 (10 %) eran de raza negra y 31 (10 %) eran de otras razas. La mediana de edad era de 64 años (intervalo: 22-89 años). Se excluyó a los pacientes que necesitaron dosis altas de esteroides, a aquellos con antecedentes de asma o broncoespasmo que no estaban sometidos a ventilación mecánica y a aquellos con síndrome de Raynaud. También se excluyó a los pacientes con hemorragia activa, isquemia mesentérica, insuficiencia hepática y una puntuacion MELD > 30, y una puntuacion CV-SOFA < 3, asi como a los pacientes con quemaduras extensas. El 91% de los sujetos presentaban choque septico; el resto presentaba otras formas de choque distributivo, como choque neurogenico. Se excluyo a los pacientes con choque cardiogenico (ver seccion 4.4)
En el momento de la administración del fármaco del estudio, el 97 % de los sujetos estaba recibiendo norepinefrina, el 67 %, vasopresina, el 15 %, fenilefrina, el 13 %, epinefrina y el 2 %, dopamina. El 83 % de los sujetos había recibido dos o más vasopresores y el 47 % había recibido tres o más vasopresores antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes no estaban recibiendo necesariamente dosis máximas de otros vasopresores en el momento de la aleatorización. De los 321 pacientes, 227 (71 %) estaban recibiendo una dosis equivalente de norepinefrina (NED) basal < 0,5 ug/kg por minuto, 73 pacientes (23%) estaban recibiendo una NED basal entre >0,5 y <1 ug/kg por minuto y 21 (6%) estaban recibiendo dosis altas de vasopresores (NED <1,0 ug/kg por minuto).
Se desconoce el efecto de GIAPREZA cuando se añade a dosis máximas de otros vasopresores.
El criterio de valoracion fue el porcentaje de sujetos que lograron una PAM > 75 mm Hg o un aumento > 10 mm Hg de la PAM sin un aumento del tratamiento vasopresor basal a las 3 horas.
El criterio principal de valoración se alcanzó en el 70 % de los pacientes aleatorizados para recibir GIAPREZA en comparación con el 23 % de los sujetos aleatorizados para recibir el placebo, p < 0,0001 (un efecto del tratamiento del 47 %). El efecto del tratamiento fue uniforme en los subgrupos de alto riesgo de pacientes con una PAM basal baja o una puntuación APACHE II alta, que fueron variables de estratificación (tabla 3).
Tabla 3: Criterios principales de valoracion de la eficacia: Respuesta de la PAM a las 3 horas (poblacion Itm y subgrupos)
|
Subgrupo | Tasa de respuesta con el placebo | Tasa de respuesta con GIAPREZA |
| Todos los pacientes | 37/158 pacientes 23 % | 114/163 pacientes 70 % |
| PAM basal < 65 mm Hg | 10/50 pacientes 20 % | 28/52 pacientes 54 % |
| Puntuación APACHE II basal > 30 | 17/65 pacientes 26 % | 38/58 pacientes 66 % |
ITm = población por intención de tratar modificada
En el grupo tratado con GIAPREZA, la mediana del tiempo hasta alcanzar el criterio de valoración de la PAM objetivo fue de 5 minutos. El efecto sobre la PAM se mantuvo durante al menos las tres primeras horas de tratamiento. La mediana de la dosis de GIAPREZA fue de 10 ng/kg por minuto a los 30 minutos. De los 114 pacientes con respuesta a las 3 horas, solo 2 (1,8 %) recibieron más de 80 ng/kg por minuto.
La mortalidad hasta el día 28 fue del 46 % con GIAPREZA y del 54 % con el placebo (razón de riesgos instantáneos, 0,78; intervalo de confianza del 95 %, 0,57-1,07).
El efecto de GIAPREZA sobre la morbimortalidad no se ha determinado en estudios adecuados.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios con GIAPREZA en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hipotensión en niños que siguen presentando hipotensión a pesar del tratamiento con líquidos y vasopresores.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
La dosis de GIAPREZA se ajusta hasta lograr el efecto en cada paciente. Las concentraciones plasmáticas de angiotensina II se evaluaron en el momento basal y a las 3 horas de perfusión en el estudio fundamental de fase 3.
Distribución
No se han realizado estudios específicos para investigar la distribución de GIAPREZA.
Biotransformación y eliminación
No se han realizado estudios específicos para investigar el metabolismo y la excreción de GIAPREZA. La semivida plasmática de la angiotensina II administrada por vía intravenosa es inferior a un minuto. Se metaboliza por escisión del extremo terminal (en los extremos amino y carboxilo) en diversos tejidos, tales como eritrocitos, plasma y muchos de los órganos principales (es decir, intestino, riñón, hígado y pulmón).
Insuficiencia renal
No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de la angiotensina II en pacientes con insuficiencia renal, ya que los riñones no son un órgano importante para el metabolismo o la excreción de la angiotensina II.
Insuficiencia hepática
No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de la angiotensina II en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado no es un órgano importante para el metabolismo o la excreción de la angiotensina II.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
En un estudio de farmacología de seguridad cardiovascular en perros normotensos, GIAPREZA produjo un aumento de la frecuencia cardiaca, de la resistencia vascular sistémica y de las presiones sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y una prolongación del intervalo PR.
En una administración intravenosa continua durante 48 horas de angiotensina II en corderos neonatales, las dosis nominales de 4, 12 y 40 ng/kg por minuto fueron bien toleradas. No se observaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Manitol
Agua para preparaciones inyectables
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
6.2 - Incompatibilidades de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
GIAPREZA se puede administrar de forma concomitante con norepinefrina, epinefrina, vasopresina, terlipresina, dopamina o fenilefrina.
6.3 - Período de validez de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Vial sin abrir
3 años
Solución diluida
Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física durante 24 horas a temperatura ambiente y entre 2 °C y 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C o a 25 °C.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Vial de 1 ml
Solución de 1 ml en un vial de vidrio de tipo I con cápsula de aluminio, tapón (elastomérico) y cápsula de cierre de plástico. Tamaño de envase de 1 o 10 viales por caja.
Vial de 2 ml
Solución de 2 ml en un vial de vidrio de tipo I con cápsula de aluminio, tapón (elastomérico) y cápsula de cierre de plástico. Tamaño de envase de 1 vial por caja.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de GIAPREZA 2,5 mg/ml Concentrado para sol. para perfusión
Solo para una dosis única.
Instrucciones para la preparación del medicamento antes de la administración
- Inspeccionar cada vial en busca de partículas sólidas visibles antes de la dilución.
- Diluir 1 o 2 ml de GIAPREZA en una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio para obtener una concentración final de 5.000 ng/ml o 10.000 ng/ml.
- La solución diluida debe ser límpida e incolora.
- Desechar el vial y cualquier porción no utilizada del medicamento después de su uso.
La solución diluida se puede conservar a temperatura ambiente o refrigerada. Desechar la solución preparada después de 24 horas a temperatura ambiente o refrigerada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Alemania
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/19/1384/001
EU/1/19/1384/002
EU/1/19/1384/003
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 23/agosto/2019
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
