IMJUDO 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de tremelimumab.

Un vial de 1,25 ml de concentrado contiene 25 mg de tremelimumab.

Un vial de 15 ml de concentrado contiene 300 mg de tremelimumab.

Tremelimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G2 (IgG2a) contra el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) producido en células de mieloma murino mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla, exenta o prácticamente exenta de partículas visibles. La solución tiene un pH de aproximadamente 5,5 y una osmolalidad de aproximadamente 285 mOsm/kg.

IMJUDO en combinación con durvalumab está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.

IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico sin mutaciones sensibilizantes de EGFR o mutaciones ALK positivas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Neumonitis inmunomediada

Se ha producido neumonitis inmunomediada o enfermedad pulmonar intersticial, definida como la necesidad de utilizar corticosteroides sistémicos y la ausencia de una etiología alternativa clara, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos y síntomas de neumonitis. La sospecha de neumonitis se debe confirmar con imágenes radiográficas, descartando otras etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad, y se debe tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Hepatitis inmunomediada

Se ha producido hepatitis inmunomediada, definida como la necesidad de utilizar corticosteroides sistémicos y la ausencia de una etiología alternativa clara, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se deben controlar los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total y fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento y antes de cada perfusión posterior. Se debe considerar un seguimiento adicional en función de la evaluación clínica. La hepatitis inmunomediada se debe tratar del modo recomendado en la sección 4.2.

Colitis inmunomediada

Se ha producido colitis o diarrea inmunomediada, definida como la necesidad de utilizar corticosteroides sistémicos y la ausencia de una etiología alternativa clara, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se notificó perforación intestinal y perforación del intestino grueso en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis/diarrea y perforación intestinal y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediados

Se han producido hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis inmunomediados en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia, y puede aparecer hipotiroidismo después de hipertiroidismo (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas de la función tiroidea antes de empezar el tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y cuando esté indicado en función de la evaluación clínica. El hipotiroidismo, el hipertiroidismo y la tiroiditis inmunomediados se deben tratar del modo recomendado en la sección 4.2.

Insuficiencia suprarrenal inmunomediada

Se ha producido insuficiencia suprarrenal inmunomediada en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, los pacientes se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada

Se ha producido diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada, que puede manifestarse primero como cetoacidosis diabética que puede ser mortal si no se detecta temprano, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de diabetes mellitus de tipo 1. En caso de diabetes mellitus de tipo 1 sintomática, los pacientes se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado

Se ha producido hipofisitis o hipopituitarismo inmunomediados en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de hipofisitis o hipopituitarismo. En caso de hipofisitis o hipopituitarismo sintomáticos, los pacientes se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Nefritis inmunomediada

Se ha producido nefritis inmunomediada, definida como la necesidad de utilizar corticosteroides sistémicos y la ausencia de una etiología alternativa clara, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar anomalías en las pruebas de la función renal antes de empezar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento, y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Erupción cutánea inmunomediada

Se ha producido erupción cutánea o dermatitis (incluido penfigoide) inmunomediada, definida como la necesidad de utilizar corticosteroides sistémicos y la ausencia de una etiología alternativa clara, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados con inhibidores de PD-1 y CTLA-4. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de erupción cutánea o dermatitis y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Miocarditis inmunomediada

Se ha producido miocarditis inmunomediada, que puede ser mortal, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de miocarditis inmunomediada y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Pancreatitis inmunomediada

Se ha producido pancreatitis inmunomediada en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis inmunomediada y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Dado el mecanismo de acción de tremelimumab en combinación con durvalumab, se pueden producir otras posibles reacciones adversas inmunomediadas. Se han observado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab, o con durvalumab y quimioterapia: miastenia grave, miositis, polimiositis, meningitis, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia inmune, cistitis no infecciosa y pancreatitis (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas y tratarlos como se recomienda en la sección 4.2.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión. Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión graves en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab (ver sección 4.8). Las reacciones relacionadas con la perfusión se deben tratar como se recomienda en la sección 4.2.

Precaución específica de la enfermedad

CPNM metastásico

Los datos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino son limitados (ver las secciones 4.8 y 5.1). Se recomienda hacer una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo potencial de este tratamiento de forma individual.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

CHC avanzado o irresecable

Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con: Clase B o C según la escala Child-Pugh, trombosis de la vena porta principal, trasplante de hígado, hipertensión no controlada, antecedentes o con presencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal, coinfección de hepatitis viral B y hepatitis C, sangrado gastrointestinal (GI) activo o confirmado dentro de los 12 meses previos, ascitis que requirió intervención no farmacológica dentro de los 6 meses previos, encefalopatía hepática dentro de los 12 meses antes del inicio del tratamiento, trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados.

En ausencia de datos, tremelimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de una cuidadosa consideración del beneficio/riesgo potencial de forma individual.

CPNM metastásico

Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria confirmada activa o previa; metástasis cerebrales activas y/o no tratadas; antecedentes de inmunodeficiencia; administración de inmunosupresión sistémica en los 14 días previos al comienzo del tratamiento con tremelimumab o durvalumab, excepto las dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (< 10 mg/día de prednisona o equivalente); enfermedad intercurrente no controlada; tuberculosis activa o infección por la hepatitis B o C o por el VIH o pacientes que recibieron una vacuna atenuada en los 30 días anteriores o posteriores al inicio de tremelimumab o durvalumab. En ausencia de datos, tremelimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de una cuidadosa consideración del beneficio/riesgo potencial de forma individual.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se recomienda el uso de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores antes de empezar el tratamiento con tremelimumab, excepto dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente), debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de tremelimumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de empezar la administración de tremelimumab para tratar las reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4).

No se han realizado estudios farmacocinéticos (PK) formales de interacción farmacológica con tremelimumab. Dado que las vías de eliminación principales de tremelimumab son el catabolismo de proteínas a través del sistema reticuloendotelial o la disposición mediada por el objetivo, no se esperan interacciones farmacológicas metabólicas. La farmacocinética de las interacciones farmacológicas entre tremelimumab en combinación con durvalumab y la quimioterapia basada en platino se evaluaron en el ensayo POSEIDON y no mostró interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino en el tratamiento concomitante.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con tremelimumab y durante al menos 3 meses después de la última dosis de tremelimumab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de tremelimumab en mujeres embarazadas. Debido a su mecanismo de acción y a la transferencia placentaria de IgG2 humana, tremelimumab puede afectar al mantenimiento del embarazo y causar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de IMJUDO durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.

Lactancia

No se dispone de información sobre la presencia de tremelimumab en la leche materna, sobre la absorción y los efectos en el lactante ni sobre los efectos en la producción de leche. Se sabe que la IgG2 humana se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con IMJUDO y durante al menos 3 meses después de la última dosis.

Fertilidad

No hay datos sobre los posibles efectos de tremelimumab en la fertilidad en seres humanos ni en animales. Sin embargo, se observó infiltración de células mononucleares en la próstata y el útero en estudios de toxicidad a dosis repetidas (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos para la fertilidad.

La influencia de tremelimumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resmen del perfil de seguridad

IMJUDO en combinación con durvalumab

La seguridad de una dosis única de tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab se basa en los datos agrupados de 462 pacientes (grupo de CHC) del ensayo HIMALAYA y otro ensayo de pacientes con CHC, el Estudio 22. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron erupción cutánea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolor abdominal (19,7%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (18,0%), pirexia (13,9%), hipotiroidismo (13,0%), tos /tos productiva (10,8%) y edema periférico (10,4%) (ver Tabla 3).

Las reacciones adversas graves (Grado NCI CTCAE ≥ 3) más frecuentes (> 3) fueron aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (8,9%), lipasa elevada (7,1%), amilasa elevada (4,3%) y diarrea (3,9%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) fueron colitis (2,6%), diarrea (2,4%) y neumonía (2,2%).

La frecuencia de suspensión del tratamiento por reacciones adversas es del 6,5%. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron hepatitis (1,5%) y aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (1,3%).

IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia

La seguridad de tremelimumab administrado en combinación con durvalumab y quimioterapia se basa en los datos de 330 pacientes con CPNM metastásico. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron anemia (49,7%), náuseas (41,5%), neutropenia (41,2%), fatiga (36,1%), apetito disminuido (28,2%), erupción cutánea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarrea (21,5%), leucopenia (19,4%), estreñimiento (19,1%), vómitos (18,2%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (17,6%), pirexia (16,1%), infecciones del tracto respiratorio superior (15,5%), neumonía (14,8%), hipotiroidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tos/tos productiva (12,1%) y prurito (10,9%).

Las reacciones adversas graves (Grado NCI CTCAE ≥ 3) más frecuentes (> 3%) fueron neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), neumonía (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fatiga (5,2%), lipasa elevada (3,9%), amilasa elevada (3,6%).

Las reacciones adversas graves más comunes (> 2%) fueron neumonía (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colitis (2,4%), diarrea (2,4%), pirexia (2,4%) y neutropenia febril (2,1%).

El tratamiento con tremelimumab se suspendió debido a las reacciones adversas en el 4,5% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento fueron neumonía (1,2%) y colitis (0,9%).

El tratamiento con tremelimumab se interrumpió debido a las reacciones adversas en el 40,6% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron neutropenia (13,6%), thrombocytopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarrea (3,0%), neumonía (2,7%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (2,4%), fatiga (2,4%), lipasa elevada (2,4%), colitis (2,1%), hepatitis (2,1%) y erupción cutánea (2,1%).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3, a menos que se indique lo contrario, recoge la incidencia de reacciones adversas (RAMs) en pacientes tratados con tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab en el grupo de CHC con 462 pacientes, e IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino en el ensayo POSEIDON, en el que 330 pacientes recibieron tremelimumab. En el ensayo POSEIDON, los pacientes estuvieron expuestos a tremelimumab durante una mediana de 20 semanas.

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las RAMs se presentan en orden decreciente de frecuencia. Las categorías de frecuencia correspondientes para cada reacción adversa son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAMs se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab

a Incluye laringitis, nasofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección del tracto respiratorio superior.

b Incluye neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía y neumonía bacteriana.

c Incluye periodontitis, pulpitis dental, absceso e infección dentales.

d La reacción adversa solo se aplica a las RAM de quimioterapia en el ensayo POSEIDON.

e Incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

f Incluye disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia.

g Incluye leucopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

h Notificado en estudios fuera del grupo de CHC. La frecuencia se basa en el ensayo POSEIDON.

i Incluye aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo e hipotiroidismo inmunomediado.

j Incluye disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre e hipertiroidismo.

k Incluye tiroiditis autoinmune, tiroiditis inmunomediada, tiroiditis y tiroiditis subaguda.

l Notificado en estudios fuera del grupo CHC. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

m Incluye neuropatía periférica, parestesia y neuropatía sensitiva periférica.

n Incluye encefalitis y encefalitis autoinmune.

o Notificado en estudios fuera del ensayo POSEIDON. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

p Notificado en estudios fuera del ensayo POSEIDON y del grupo de CHC. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

q Incluye miocarditis autoinmune.

r Incluye neumonitis inmunomediada y neumonitis.

s Incluye inflamación de mucosas y estomatitis.

t Incluye dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y dolor en el costado.

u Incluye colitis, enteritis y enterocolitis.

v Incluye pancreatitis autoinmune, pancreatitis y pancreatitis aguda.

w Incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzima hepática elevada y transaminasas elevadas.

x Incluye hepatitis autoinmune, hepatitis, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hepatitis aguda y hepatitis inmunomediada.

y Incluye eccema, eritema, erupción, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y erupción pustular.

z Incluye dermatitis y dermatitis inmunomediada.

aa Incluye nefritis autoinmune y nefritis inmunomediada.

bb Incluye edema periférico e hinchazón periférico.

cc Incluye reacción relacionada con la perfusión y urticaria.

Descripción de algunas reacciones adversas

Tremelimumab se asocia a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras el inicio del tratamiento médico adecuado o la retirada de tremelimumab. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en 2 280 pacientes de nueve estudios en múltiples tipos de tumores que recibieron tremelimumab 75 mg cada 4 semanas o 1 mg/kg cada 4 semanas en combinación con durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas, 20 mg/kg cada 4 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. Este conjunto de datos agrupados de seguridad excluye el ensayo POSEIDON (y los pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino). Se presentan los detalles de las reacciones adversas significativas de tremelimumab cuando se administró en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino si se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con tremelimumab en combinación con durvalumab.

Los datos incluidos a continuación reflejan también la información sobre las reacciones adversas significativas para tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab en el grupo de CHC (n=462).

Las directrices de tratamiento de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Neumonitis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo neumonitis inmunomediada en 86 (3,8%) pacientes, que fue de Grado 3 en 30 (1,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 7 (0,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 8?912 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 79 de los 86 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Siete pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 39 pacientes. Hubo resolución en 51 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo neumonitis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (rango: 5?774 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 5 de los 6 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente también recibió otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.

Hepatitis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hepatitis inmunomediada en 80 (3,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 48 (2,1%) pacientes, de Grado 4 en 8 (0,4%) pacientes y de Grado 5 (mortal) en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 36 días (rango: 1?533 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 68 de los 80 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Ocho pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 27 pacientes. Hubo resolución en 47 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hepatitis inmunomediada en 34 (7,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 20 (4,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 3 (0,6%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (rango: 13?313 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 32 de los 34 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Nueve pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 13 pacientes.

Colitis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 167 (7,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 76 (3,3%) pacientes y de Grado 4 en 3 (0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 3?906 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 151 de los 167 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veintidós pacientes recibieron también otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 54 pacientes. Hubo resolución en 141 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 31 (6,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (3,7%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 23 días (rango: 2?479 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 28 de los 31 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también recibieron otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 5 pacientes. Hubo resolución en 29 pacientes.

Se observó perforación intestinal en pacientes que recibieron tremelimumab en combinación con durvalumab (raras) en ensayos fuera del grupo de CHC.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipotiroidismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 209 (9,2%) pacientes, que fue de Grado 3 en 6 (0,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 85 días (rango: 1?624 días). Trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 13 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. Hubo resolución en 52 pacientes. El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 25 pacientes o tiroiditis inmunomediada en 2 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 46 (10,0%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 85 días (rango: 26?763 días). Un paciente recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 6 pacientes. El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 4 pacientes.

Hipertiroidismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 62 (2,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 5 (0,2%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 33 días (rango: 4?176 días). Dieciocho pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 11 de los 18 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cincuenta y tres pacientes necesitaron otro tratamiento (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido al hipertiroidismo. Hubo resolución en 47 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 21 (4,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 30 días (rango: 13?60 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y los cuatro pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veinte pacientes requirieron otra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido el hipertiroidismo. Hubo resolución en 17 pacientes.

Tiroiditis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo tiroiditis inmunomediada en 15 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 22?141 días). Cinco pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 2 de los 5 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Trece pacientes necesitaron otro tratamiento, hormonoterapia sustitutiva, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante. Ningún paciente suspendió el tratamiento debido a la tiroiditis inmunomediada. Hubo resolución en 5 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo tiroiditis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 56 días (rango: 7?84 días). Dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 2 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 2 pacientes.

Insuficiencia suprarrenal inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 33 (1,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 16 (0,7%) pacientes y de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 105 días (rango: 20?428 días). Treinta y dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 10 de los 32 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en 11 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 64 días (rango: 43?504 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 6 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides a dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Hubo resolución en 2 pacientes.

Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en 6 (0,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 4 en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 58 días (rango: 7?220 días). Todos los pacientes necesitaron insulina. Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en un paciente.

Se observó diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en pacientes que recibieron tremelimumab en combinación con durvalumab (poco frecuentes) en ensayos fuera del grupo de CHC.

Hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 16 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 8 (0,4%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de los acontecimientos fue de 123 días (rango: 63?388 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 16 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también necesitaron tratamiento endocrino. Se suspendió el tratamiento en 2 pacientes. Hubo resolución en 7 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 5 (1,1%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de los eventos fue de 149 días (rango: 27?242 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 4 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Tres pacientes también requirieron terapia endocrina. Hubo resolución en 2 pacientes.

Nefritis inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo nefritis inmunomediada en 9 (0,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 79 días (rango: 39?183 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 7 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. Hubo resolución en 5 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo nefritis inmunomediada en 4 (0,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 2 (0,4%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 53 días (rango: 26?242 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 3 de los 4 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). El tratamiento se suspendió en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.

Erupción inmunomediada

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 112 (4,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (0,7%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 35 días (rango: 1?778 días). Todos los pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides sistémicos y 57 de los 112 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 65 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 26 (5,6%) pacientes, que fue de Grado 3 en 9 (1,9%) pacientes y de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 25 días (rango: 2?933 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 14 de los 26 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente recibió otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 3 pacientes. Hubo resolución en 19 pacientes.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 45 (2,0%) pacientes, que fueron de Grado 3 en 2 (< 0,1%) pacientes. No hubo acontecimientos de Grado 4 o 5.

Anomalías analíticas

En los pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino en el ensayo POSEIDON (n=330), los porcentajes de pacientes que presentaron un cambio entre la situación basal y una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fueron los siguientes: 6,2% para el aumento de la alanina aminotransferasa, 5,2% para el aumento de la aspartato aminotransferasa, 4,0% para el aumento de la creatinina en sangre, 9,4% para el aumento de la amilasa y 13,6% para el aumento de la lipasa. La proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue ≤ LSN y > LSN correspondió al 24,8% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue ≥ LIN y < LIN fue 32,9%.

Inmunogenicidad

Al igual que con las demás proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de tremelimumab se basa en los datos agrupados de 2 075 pacientes tratados con tremelimumab 75 mg o 1 mg/kg y evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACFs). Doscientos cincuenta y dos pacientes (12,1%) dieron positivo para ACFs aparecidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 10,0% (208/2 075) de los pacientes. La presencia de ACFs no afectó a la farmacocinética de tremelimumab y no hubo efectos aparentes en la seguridad.

En el ensayo HIMALAYA, de los 182 pacientes que fueron tratados con tremelimumab 300 mg como dosis única en combinación con durvalumab que eran evaluables en cuanto a la presencia de ACFs contra tremelimumab, 20 (11,0%) pacientes dieron positivo para los ACFs que aparecieron durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 4,4% (8/182) de los pacientes. La presencia de ACFs no tuvo un efecto aparente en la farmacocinética ni la seguridad.

En el ensayo POSEIDON, de los 278 pacientes tratados con 75 mg de tremelimumab en combinación con 1 500 mg de durvalumab cada 3 semanas y quimioterapia basada en platino que eran evaluables en cuanto a la presencia de ACFs, 38 (13,7%) dieron positivo para ACFs aparecidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 11,2% (31/278) de los pacientes. La presencia de ACFs no tuvo un efecto aparente en la farmacocinética ni en la seguridad.

Pacientes de edad avanzada

Los datos de pacientes con CHC de 75 años o más son limitados.

En el ensayo POSEIDON, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino, se notificaron algunas diferencias en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Los datos de seguridad de pacientes de 75 años o más se limitan a un total de 74 pacientes. Hubo una mayor frecuencia de reacciones adversas graves e interrupción de cualquier tratamiento del ensayo debido a reacciones adversas en los 35 pacientes de 75 años o más tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino (45,7% y 28,6%, respectivamente) en relación con los 39 pacientes de 75 años o más que recibieron solo quimioterapia basada en platino (35,9% y 20,5%, respectivamente).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay información sobre la sobredosis con tremelimumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si aparecen signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Otros anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco. Código ATC: L01FX20

Mecanismo de acción

El antígeno asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA?4) se expresa principalmente en la superficie de los linfocitos T. La interacción de CTLA?4 con sus ligandos CD80 y CD86 limita la activación de los linfocitos T efectores a través de una serie de mecanismos potenciales, pero principalmente limitando la transmisión de señales coestimuladoras a través de CD28.

Tremelimumab es un anticuerpo IgG2 selectivo, completamente humano, que bloquea la interacción de CTLA?4 con CD80 y CD86, potenciando así la activación y proliferación de los linfocitos T, lo que aumenta la diversidad de los linfocitos T y potencia la actividad antitumoral.

La combinación de tremelimumab, un inhibidor de CTLA?4 y durvalumab, un inhibidor de PD?L1 aumenta las respuestas antitumorales en cáncer de pulmón no microcítico y en carcinoma hepatocelular.

Eficacia clínica

CHC – Ensayo HIMALAYA

La eficacia de IMJUDO 300 mg como dosis única en combinación con durvalumab se evaluó en el ensayo HIMALAYA, un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en pacientes con CHC irresecable confirmado, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para CHC. El ensayo incluyó pacientes con estadio C o B  (no elegibles para terapia locorregional) según el estadiaje Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) y de Clase A según la Escala Child-Pugh.

El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales o antecedentes de metástasis cerebrales, coinfección de hepatitis viral B y hepatitis C; sangrado gastrointestinal (GI) activo o confirmado dentro de los 12 meses previos; ascitis que requirió intervención no farmacológica dentro de los 6 meses previos; encefalopatía hepática dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento; trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente confirmados.

Se incluyeron pacientes con várices esofágicas, excepto aquellos con sangrado GI activo o confirmado dentro de los 12 meses previos a su inclusión en el ensayo.

La aleatorización se estratificó por invasión macrovascular (IMV) (sí frente a no), etiología de la enfermedad hepática (virus de la hepatitis B confirmado frente a virus de la hepatitis C confirmado frente a otros) y estado funcional ECOG (0 frente a 1). El ensayo HIMALAYA aleatorizó a 1 171 pacientes 1:1:1 para recibir:

• Durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas
• IMJUDO 300 mg en dosis única + durvalumab 1 500 mg; seguido de durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas
• Sorafenib 400 mg dos veces al día

Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y posteriormente cada 12 semanas. Las evaluaciones de supervivencia se realizaron cada mes durante los 3 primeros meses posteriores a la suspensión del tratamiento y luego cada 2 meses.

La variable primaria fue la Supervivencia Global (SG) para la comparación de IMJUDO 300 mg como dosis única en combinación con durvalumab frente a sorafenib. Las variables secundarias fueron la Supervivencia Libre de Progresión (SLP), la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) evaluada por el investigador y la Duración de la Respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST v1.1.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los grupos del ensayo. Los datos demográficos iniciales de la población general del ensayo fueron los siguientes: hombres (83,7%), edad < 65 años (50,4%), blancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros o afroamericanos (1,7%), otra raza (2,3%), EF ECOG 0 (62,6%); Clase A de la escala Child-Pugh (99,5%), invasión macrovascular (25,2%), diseminación extrahepática (53,4%), AFP basal < 400 ng/ml (63,7%), AFP basal ≥ 400 ng/ml (34,5%), etiología viral; hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), no infectados (42,2%), datos evaluables de PD-L1 (86,3%), PD-L1 positividad del área tumoral (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [ensayo Ventana PD-L1 (SP263)].

Los resultados se presentan en la Tabla 4 y la Figura 1.

Tabla 4. Resultados de eficacia de IMJUDO 300 mg en combinación con durvalumab frente a Sorafenib en el ensayo HIMALAYA

a Calculado usando la técnica inversa de Kaplan-Meier (con el indicador de censura invertido).

b Basado en una función de gasto alfa de Lan-DeMets con límite de tipo O'Brien Fleming y el número real de acontecimientos observados, el límite para declarar significación estadística para IMJUDO 300 mg + durvalumab frente a Sorafenib fue de 0,0398 (Lan?y?DeMets 1983).

c Respuesta completa confirmada.

IC=Intervalo de Confianza

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la SG

CPNM – Ensayo POSEIDON

POSEIDON fue un ensayo diseñado para evaluar la eficacia de durvalumab, con o sin IMJUDO en combinación con quimioterapia basada en platino. POSEIDON fue un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en 1 013 pacientes con CPNM metastásico sin mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) sensibilizante o aberraciones tumorales genómicas de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Pudieron participar pacientes con CPNM metastásico confirmado mediante histología o citología. Los pacientes no habían recibido quimioterapia previa ni ningún otro tratamiento sistémico para el CPNM metastásico. Antes de la aleatorización, se confirmó el estado de PD?L1 del tumor mediante el test Ventana PD?L1 (SP263). Los pacientes tenían un estado funcional de 0 o 1 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en el momento de la inclusión

Se excluyó del ensayo a los pacientes con confirmación de enfermedad autoinmune activa o previa; metástasis cerebrales activas y/o no tratadas; antecedentes de inmunodeficiencia; administración de inmunosupresión sistémica en los 14 días previos al comienzo del tratamiento con IMJUDO o durvalumab, excepto las dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos; tuberculosis activa o infección por la hepatitis B o C o por el VIH, o pacientes que recibieron una vacuna atenuada en los 30 días anteriores o posteriores al inicio de IMJUDO y/o durvalumab (ver sección 4.4).

La aleatorización se estratificó en función de la expresión de PD?L1 en las células tumorales (CT) (CT ≥ 50% frente a CT < 50%), el estadio de la enfermedad (estadio IVA frente a estadio IVB, según la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer) y la histología (no escamoso frente a escamoso).

Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1:1 a recibir:

•       Grupo 1: IMJUDO 75 mg con durvalumab 1 500 mg y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas en monoterapia. Se administró una quinta dosis de IMJUDO 75 mg en la semana 16 junto con la sexta dosis de durvalumab.
•       Grupo 2: Durvalumab 1 500 mg y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas en monoterapia.
•       Grupo 3: Quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 4 ciclos. Los pacientes podían recibir 2 ciclos adicionales (un total de 6 ciclos después de la aleatorización), cuando estuviera clínicamente indicado, a criterio del investigador.

Los pacientes recibieron una de las siguientes pautas de quimioterapia con un derivado del platino:

• CPNM no escamoso
• • Pemetrexed 500 mg/m2 con carboplatino AUC 5-6 o cisplatino 75 mg/m2 cada 3 semanas. Salvo que estuviera contraindicado según el investigador, se podía administrar mantenimiento con pemetrexed.
• CPNM escamoso
• • Gemcitabina 1 000 o 1 250 mg/m2 los Días 1 y 8 con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5-6 el Día 1 cada 3 semanas.
• CPNM no escamoso o escamoso
• • Nab-paclitaxel 100 mg/m2 los Días 1, 8 y 15 con carboplatino AUC 5-6 el Día 1 cada 3 semanas.

Se administró un máximo de 5 dosis de IMJUDO a menos que se produjera la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Durvalumab y el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed basado en la histología (cuando aplica) se mantuvo hasta que se produjo la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Se realizaron evaluaciones del tumor en las Semanas 6 y 12 desde la fecha de la aleatorización y posteriormente cada 8 semanas hasta la progresión objetiva de la enfermedad confirmada. Se hicieron evaluaciones de la supervivencia cada 2 meses tras la suspensión del tratamiento.

Las dos variables primarias del ensayo fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) con durvalumab + quimioterapia basada en platino (Grupo 2) frente a la quimioterapia basada en platino sola (Grupo 3). Las variables secundarias principales del ensayo fueron la SLP y la SG con IMJUDO + durvalumab + quimioterapia basada en platino (Grupo 1) y con quimioterapia basada en platino sola (Grupo 3). Las variables secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR). La SLP, la TRO y la DR se evaluaron mediante una revisión central independiente enmascarada (BICR) conforme a los criterios RECIST v1.1.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban bien equilibradas entre los grupos del ensayo. Los datos demográficos basales de la población global del ensayo fueron los siguientes: hombres (76,0%), edad ≥ 65 años (47,1%), edad ≥ 75 años (11,3%), mediana de edad de 64 años (intervalo: de 27 a 87 años), blancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros o afroamericanos (2,0%), otros (7,6%), no hispanos o latinos (84,2%), fumadores o exfumadores (78,0%), EF OMS/ECOG 0 (33,4%), EF OMS/ECOG 1 (66,5%). Las características de la enfermedad eran las siguientes: estadio IVA (50,0%), estadio IVB (49,6%), subgrupos de histología escamosa (36,9%), no escamosa (62,9%), metástasis cerebrales (10,5%), expresión de PD?L1 en CT ≥ 50% (28,8%), expresión de PD?L1 en CT < 50% (71,1%).

El ensayo mostró una mejoría estadísticamente significativa de la SG con IMJUDO + durvalumab + quimioterapia basada en platino (Grupo 1) frente a la quimioterapia basada en platino sola (Grupo 3). IMJUDO + durvalumab + quimioterapia basada en platino mostraron una mejoría estadísticamente significativa de la SLP en comparación con la quimioterapia basada en platino sola. Los resultados se resumen a continuación.

Tabla 5. Resultados de eficacia del ensayo POSEIDON

a Análisis de los datos de SLP en el corte de datos del 24 julio 2019 (mediana de seguimiento de 10,15 meses). Análisis de los datos de SG en el corte de datos del 12 marzo 2021 (mediana de seguimiento de 34,86 meses). Los límites para declarar la eficacia (Grupo 1 frente al Grupo 3: SLP 0,00735, SG 0,00797; bilateral) se determinaron mediante una función de gasto alfa de Lan-DeMets que se aproxima a un enfoque de O’Brien Fleming. La SLP se evaluó mediante una BICR conforme a los criterios RECIST v1.1. La SLP se evaluó mediante una BICR conforme a los criterios RECIST v1.1.

b La HR se calcula mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado en función de PD?L1, histología y estadio de la enfermedad.

c Valor de p bilateral basado en una prueba del orden logarítmico estratificada en función de PD?L1, histología y estadio de la enfermedad.

d Respuesta objetiva confirmada.

e Análisis a posteriori.

NA = No Alcanzado, IC = Intervalo de Confianza.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la SG

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la SLP

Figura 4. Forest plot de la SG en función de la expresión de PD-L1 observada con IMJUDO + durvalumab + quimioterapia basada en platino frente a la quimioterapia basada en platino

Pacientes de edad avanzada

En el ensayo POSEIDON se incluyeron un total de 75 pacientes de ≥ 75 años en los grupos de IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino (n=35) y de quimioterapia basada en platino sola (n=40). Dentro de este subgrupo del ensayo, se observó un HR exploratorio de 1,05 (IC del 95%: 0,64, 1,71) para la SG de IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino frente a quimioterapia basada en platino. Debido a la naturaleza exploratoria de este análisis de subgrupos, no se pueden extraer conclusiones definitivas, pero se sugiere precaución al considerar este tratamiento en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con tremelimumab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de las neoplasias malignas (excepto tumores del sistema nervioso central, neoplasias hematopoyéticas y linfoides). Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

La farmacocinética (PK) de tremelimumab se evaluó en tremelimumab monoterapia, en combinación con durvalumab y en combinación con quimioterapia basada en platino.

La PK de tremelimumab se estudió en pacientes tratados con dosis comprendidas entre 75 mg y 750 mg o 10 mg/kg administrados por vía intravenosa una vez cada 4 o cada 12 semanas en monoterapia o en una dosis única de 300 mg. La exposición PK aumentó de forma proporcional a la dosis (PK lineal) en dosis ≥ 75 mg. El estado estacionario se alcanzó aproximadamente a las 12 semanas. Según un análisis de PK poblacional en el que se incluyeron pacientes (n=1 605) que recibieron tremelimumab en monoterapia o en combinación con otros medicamentos en el intervalo de dosis ≥ 75 mg (o 1 mg/kg) cada 3 o 4 semanas, el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (Vd) de tremelimumab estimados fueron 0,309 l/día y 6,33 l, respectivamente. La semivida terminal fue de aproximadamente 14,2 días. Las vías de eliminación principales de tremelimumab son el catabolismo proteico a través del sistema reticuloendotelial o la disposición mediada por la diana.

Poblaciones especiales

La edad (18?87 años), el peso corporal (34-149 kg), el sexo, la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACFs), los niveles de albúmina, los niveles de LDH, los niveles de creatinina, el tipo de tumor, la raza o el estado del ECOG/OMS no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo en la PK de tremelimumab.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 60 a 89 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 30 a 59 ml/min) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la PK de tremelimumab. Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave (CrCL de 15 a 29 ml/min) en la PK de tremelimumab; no se puede determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. Sin embargo, dado que los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente a través de vías renales, no se espera que un cambio en la función renal influya en la exposición a tremelimumab.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina > 1,0 a 1,5 veces el LSN y cualquier AST) y la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina > 1,5 a 3 veces el LSN y cualquier AST) no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la PK de tremelimumab. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3,0 veces el LSN y cualquier AST) sobre la PK de tremelimumab; no se puede determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. Sin embargo, dado que los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente a través de vías hepáticas, no se espera que un cambio en la función hepática influya en la exposición a tremelimumab.

Toxicología en animales

En el estudio de administración a largo plazo de 6 meses en macacos cangrejeros, el tratamiento con tremelimumab se asoció a una incidencia relacionada con la dosis de diarrea persistente y erupción cutánea, costras y llagas abiertas, que fueron limitantes de la dosis. Estos signos clínicos también se asociaron a disminución del apetito y del peso corporal y a inflamación de los ganglios linfáticos periféricos. Los hallazgos histopatológicos relacionados con los signos clínicos observados fueron inflamación crónica reversible en el ciego y el colon, infiltración de células mononucleares en la piel e hiperplasia en tejidos linfoides.

Se observó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia y gravedad de la infiltración de células mononucleares con o sin inflamación de células mononucleares en la glándula salival, el páncreas (acinar), la tiroides, la paratiroides, las glándulas suprarrenales, el corazón, el esófago, la lengua, el área periportal del hígado, el músculo esquelético, la próstata, el útero, la hipófisis, el ojo (conjuntiva, músculos extraoculares) y plexo coroideo del cerebro. No se encontró nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en este estudio con animales tratados con la dosis más baja de 5 mg/kg/semana, sin embargo, la dosis intermedia de 15 mg/kg/semana se consideró la dosis más alta sin toxicidad grave (HNSTD). Esta dosis proporcionó un margen de seguridad basado en la exposición de 1,77?5,33 a la exposición clínicamente relevante basada en el régimen de dosificación clínica de una dosis única de 300 mg o de 75 mg cada tres semanas.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se ha evaluado el potencial carcinogénico y genotóxico de tremelimumab.

Toxicidad para la reproducción

Se observó infiltración de células mononucleares en la próstata y el útero en estudios de toxicidad a dosis repetidas. Dado que no se han realizado estudios de fertilidad en animales con tremelimumab, se desconoce la relevancia de estos hallazgos para la fertilidad. En estudios de reproducción, la administración de tremelimumab a hembras de macacos cangrejeros preñadas durante el período de organogénesis no se asoció con toxicidad materna ni con abortos, efectos en el peso fetal o anomalías externas, viscerales, óseas o en el peso de determinados órganos fetales.

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Trehalosa dihidrato

Edetato de disodio dihidrato

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

4 años entre 2 °C y 8 °C.

Solución diluida

Se ha demostrado estabilidad química y física durante el uso hasta 28 días entre 2 °C y 8 °C y hasta 48 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) desde el momento de la preparación.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no se deberían superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C o las 12 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Se ha demostrado la ausencia de crecimiento microbiano en la solución para perfusión preparada durante un máximo de 28 días entre 2 °C y 8 °C y durante un máximo de 48 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) desde el momento de la preparación.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Hay dos tamaños de envases de IMJUDO disponibles:

• 1,25 ml (un total de 25 mg de tremelimumab) concentrado en un vial de vidrio de Tipo I con tapón de elastómero y precinto de aluminio desprendible de color violeta. Tamaño del envase de 1 vial monodosis.

• 15 ml (un total de 300 mg de tremelimumab) de concentrado en un vial de vidrio de Tipo I con tapón de elastómero y precinto de aluminio desprendible de color azul oscuro. Tamaño de envase de 1 vial monodosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Preparación de la solución

IMJUDO se suministra en viales monodosis y no contiene conservantes; se debe utilizar una técnica aséptica.

• Inspeccionar visualmente el medicamento en busca de partículas y cambios de color. IMJUDO es una solución entre transparente y ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si la solución está turbia, presenta cambios de color o si se observan partículas visibles. No agitar el vial.
• Extraer el volumen necesario del vial o viales de IMJUDO y transferirlo a una bolsa intravenosa que contenga solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5%). Mezclar la solución diluida invirtiendo la bolsa con suavidad. La concentración final de la solución diluida debe ser de entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. No congelar ni agitar la solución.
• Se debe tener cuidado para asegurar la esterilidad de la solución preparada.
• No volver a introducir el medicamento en el vial después de haberlo extraído.
• Desechar la parte no utilizada que quede en el vial.

Administración

• Administrar la solución para perfusión por vía intravenosa durante 60 minutos a través de una vía intravenosa con un filtro en línea estéril de 0,2 o 0,22 micras con baja unión a proteínas.
• No administrar conjuntamente otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AstraZeneca AB

SE?151 85 Södertälje

Suecia

EU/1/22/1713/001 vial de 25 mg

EU/1/22/1713/002 vial de 300 mg

Fecha de la primera autorización: 20/febrero/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.