ZABDENO SUSPENSION INYECTABLE   

Una dosis (0,5 ml) contiene:

Adenovirus de tipo 26 que codifica la glucoproteína (GP) de la variante Mayinga de Zaire ebolavirus* (EBOV), no menos de 8,75 log10 unidades infecciosas (U.Inf)

* Producido en células PER.C6 y mediante tecnología del ADN recombinante.

Este producto contiene organismos modificados genéticamente (OMG).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suspensión inyectable

Suspensión incolora a ligeramente amarilla, entre transparente y muy opalescente.

Zabdeno, como parte de la pauta  de vacunación con Zabdeno y Mvabea, está indicado para la inmunización activa, para la prevención de la enfermedad causada por el virus Ébola (especie Zaire ebolavirus) en personas ≥ 1 año de edad (ver secciones 4.4 y 5.1).

El uso de la pauta de vacunación debe ser conforme a las recomendaciones oficiales.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Se recomienda una estrecha observación después de la vacunación para detectar los primeros signos de anafilaxia o reacciones anafilactoides. Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre debe estar fácilmente disponible el tratamiento y supervisión médica adecuados por si se producen reacciones anafilácticas raras tras la administración de la vacuna. Los pacientes deben permanecer en observación por un profesional sanitario durante al menos 15 minutos después de la vacunación.

Reacciones relacionadas con la ansiedad

Se pueden producir reacciones relacionadas con la ansiedad, como reacciones vasovagales (síncope), hiperventilación o reacciones relacionadas con el estrés, asociados con la vacunación como respuesta psicogénica a la inyección con aguja. Es importante adoptar precauciones para evitar lesiones si se produce un desmayo.

Trombocitopenia y trastornos de la coagulación

La vacuna se debe administrar con precaución a las personas con trombocitopenia o con algún trastorno de la coagulación, ya que se pueden producir hemorragias o hematomas tras la administración intramuscular en estas personas.

Enfermedad concurrente

La vacunación se debe posponer en las personas que padezcan una enfermedad febril aguda grave o una infección aguda, a menos que el beneficio de la vacunación inmediata supere los posibles riesgos. La presencia de una infección leve y/o de febrícula no debe retrasar la vacunación.

Pacientes inmunodeprimidos

No se han evaluado la seguridad ni la inmunogenicidad de la pauta de vacunación de Zabdeno y Mvabea en pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que reciben tratamiento inmunosupresor. Los pacientes inmunodeprimidos pueden no responder tan bien al régimen de vacunación de Zabdeno y Mvabea como los individuos inmunocompetentes.

Grado de protección

Se desconoce el grado exacto de protección conferido por la pauta de vacunación.

En ausencia de datos de eficacia de campo, el efecto protector la pauta de vacunación en seres humanos se infirió mediante la extrapolación de la inmunogenicidad en seres humanos a los datos de inmunogenicidad y eficacia obtenidos en primates no humanos (extrapolación inmunológica) (ver sección 5.1).

Si solo se recibe una de las vacunas, Zabdeno o Mvabea, se espera que la eficacia disminuya en comparación con la pauta de vacunación de 2 dosis.

La pauta de vacunación podría no proteger a todas las personas contra la enfermedad por el virus del Ébola (especies Zaire ebolavirus) y no sustituye a las precauciones para evitar la exposición al virus del Ébola. Las personas vacunadas deben cumplir las directrices y recomendaciones locales para prevenir o tratar la exposición al virus del Ébola.

La pauta de vacunación con Zabdeno y Mvabea no se debe iniciar para la profilaxis postexposición frente al virus del Ébola.

Duración de la protección

Se desconoce la duración de la protección. Se ha demostrado que una dosis de refuerzo de Zabdeno administrada en diferentes momentos después de completar la primovacunación con Zabdeno y Mvabea produce una respuesta anamnésica (ver sección 5.1). Como medida de precaución, se debe considerar una vacunación de refuerzo con Zabdeno para las personas con riesgo de exposición inminente al virus del Ébola, por ejemplo, los profesionales sanitarios y aquellas que viven en zonas con un brote activo de enfermedad por el virus del Ébola o que vayan a visitarlas, que hayan completado la pauta de primovacunación de 2 dosis hace más de 4 meses (ver secciones 4.2 y 5.1).

Protección contra la enfermedad por Filovirus

La pauta de vacunación no está indicada para prevenir enfermedades causadas por Filovirus distintos de la especie Zaire ebolavirus.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, y se considera esencialmente exento de sodio.

No se han evaluado la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de la administración simultánea de Zabdeno con otras vacunas, por lo que no se recomienda la administración simultánea.

Si Zabdeno se debe administrar al mismo tiempo que otras vacunas inyectables, las vacunas se deben administrar siempre en lugares de inyección diferentes. No mezcle Zabdeno con ninguna otra vacuna en la misma jeringa o vial.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Zabdeno en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Las pautas de vacunación con Zabdeno y Mvabea produjeron títulos detectables de anticuerpos maternos específicos contra la GP del virus del Ébola (EBOV) que se transfirieron a los fetos (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar la vacunación con Zabdeno durante el embarazo. No obstante, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad por el virus del Ébola, la vacunación no se debe aplazar cuando exista un riesgo claro de exposición a la infección por el virus del Ébola.

Lactancia

Se desconoce si Zabdeno se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/niños a través de la lactancia materna cuando la madre ha sido vacunada.

Como medida de precaución, es preferible evitar la vacunación con Zabdeno durante la lactancia. No obstante, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad por el virus del Ébola, la vacunación no debe aplazarse cuando exista un riesgo claro de exposición a la infección por el virus del Ébola.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre fertilidad en seres humanos. Un estudio de toxicidad para la reproducción en animales con la pauta de vacunación con Zabdeno y Mvabea no reveló ningún indicio de alteración de la fertilidad femenina. Los estudios de toxicidad general no han revelado ningún efecto en los órganos sexuales masculinos que pueda perjudicar la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

Zabdeno no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas locales más frecuentes notificadas en adultos que recibieron Zabdeno fueron dolor (47 %), calor (24 %) e hinchazón (11 %) en el lugar de inyección. Las reacciones adversas sistémicas más frecuentes fueron fatiga (46 %), cefalea (45 %), mialgia (36 %), artralgia (24 %) y escalofríos (23 %). La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en los 7 días siguientes a la vacunación y fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración (2-3 días).

La reacción adversa local más frecuente notificada en niños de 1 a 17 años de edad que recibieron Zabdeno, fue dolor (24 %) en el lugar de inyección. Las reacciones adversas sistémicas más frecuentes fueron fatiga (19 %), disminución de la actividad (16 %), disminución del apetito (14 %) e irritabilidad (14 %). La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en los 7 días siguientes a la vacunación. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración (1- 4 días).

Se notificó pirexia con más frecuencia en niños pequeños de 1 a 3 años (11 %) y de 4 a 11 años (12 %) comparado con adolescentes de 12 a 17 años (4 %) y adultos (7 %). La frecuencia de la pirexia en los niños más pequeños fue similar a la observada en el grupo control activo que recibió una vacuna pediátrica autorizada.

El perfil de seguridad de Zabdeno en niños de 1 a 17 años fue en general similar al observado en adultos.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos se enumeran a continuación en las siguientes categorías de frecuencia:

muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10);

poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Adultos

En la tabla 1 se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en adultos.

No se notificaron reacciones adversas nuevas en adultos después de recibir la vacunación de refuerzo con Zabdeno.

Niños de 1 a 17 años de edad

En la tabla 2 se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en niños de 1 a 17 años de edad.

*   La frecuencia de las reacciones adversas se basa en la revisión de las crisis febriles en el programa de poscomercialización Umurinzi (EBL4002).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado casos de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Vacuna, otras vacunas virales, código ATC: J07BX02

Mecanismo de acción

Zabdeno es una vacuna monovalente recombinante compuesta por un único vector de adenovirus tipo 26 humano no replicativo que codifica la GP de la variante Mayinga de Zaire ebolavirus. La GP del EBOV codificada por Zabdeno presenta una homología del 100 % con la codificada por Mvabea. Tras la administración, la GP del EBOV se expresa localmente y estimula una respuesta inmunitaria.

Eficacia

En ausencia de datos de eficacia procedentes de estudios clínicos, la eficacia de la pauta de primovacunación de 2 dosis se ha evaluado mediante estudios de desafío en primates no humanos (PNH, macacos cangrejeros, Macaca fascicularis), el modelo animal más relevante para la enfermedad por el EBOV. La pauta de primovacunación de 2 dosis administradas con un intervalo de 8 semanas fue protectora con una primera dosis a partir de 2 x 109 partículas virales (PV) de Zabdeno, en combinación con 1 x 108 U. Inf. de Mvabea, en un modelo de desafío en PNH con la variante Kikwit letal intramuscular del EBOV. Las respuestas inmunes humorales, determinadas por la concentración de anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV, se correlacionaron estrechamente con la supervivencia en PNH. El efecto protector en humanos se ha inferido mediante la comparación de las concentraciones de anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV (extrapolación inmunológica).

Inmunogenicidad clínica

En ausencia de datos de eficacia de estudios clínicos, el efecto protector de la vacuna se ha inferido a partir de los datos de inmunogenicidad. En este análisis se utilizaron los datos de 5 estudios clínicos realizados en Europa, Estados Unidos y África, en 764 adultos de 18 a 50 años que habían recibido la pauta de primovacunación de 2 dosis con un intervalo de 8 semanas. Los anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV se correlacionaron con un efecto protector frente a una infección por el virus del Ébola de progresión rápida y totalmente letal en primates no humanos. Las respuestas inmunes humanas medidas 21 días después de la segunda dosis se asociaron a un aumento de la probabilidad de supervivencia teórica del 0 % (es decir, totalmente mortal) al 53,4 % (IC del 98,68 %: 33,8 %; 70,9 %) utilizando el modelo animal. Basándose en este análisis, cabe esperar que la pauta de vacunación con Zabdeno y Mvabea tenga un efecto protector frente a la enfermedad por el EBOV en seres humanos. Aunque la relación entre el título de anticuerpos y la supervivencia se ha estudiado únicamente en primates no humanos adultos, la extrapolación inmunológica realizada en pacientes pediátricos, pacientes de edad avanzada e infectados por el VIH sugiere que el posible efecto protector en estas poblaciones es consistente con el estimado en adultos.

Inmunogenicidad

Se presentan los datos de inmunogenicidad de un total de 842 adultos y 509 niños (de 1 a 17 años) que habían recibido la pauta de primovacunación de 2 dosis en estudios clínicos de fase II y III: estudio EBL2001 en el Reino Unido y Francia, estudios EBL3002 y EBL3003 en Estados Unidos, estudio EBL2002 en Uganda, Kenia, Burkina Faso y Costa de Marfil, y estudio EBL3001 en Sierra Leona. Las concentraciones de anticuerpos específicos de unión a la GP del EBOV se midieron aproximadamente 3 semanas después de finalizar el régimen de primovacunación de 2 dosis. Se presentan como medias geométricas de las concentraciones (GMC).

Datos de inmunogenicidad en adultos tras la pauta de primovacunación de 2 dosis

La respuesta inmune a la pauta de primovacunación de 2 dosis administradas con un intervalo de 8 semanas se evaluó en 5 estudios de fase II y III realizados en Europa, África y Estados Unidos (ver Tabla 3). En todos los estudios, entre el 98 % y el 100 % de los participantes presentaron una respuesta de anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV, definida como un aumento de más de 2,5 veces de la concentración de anticuerpos específicos con respecto al valor basal.

Se muestran los datos de los participantes vacunados que recibieron el régimen de vacunación de 2 dosis en el Análisis de

Población Por Protocolo.

UE = Unidades ELISA

IC = intervalo de confianza

N = número de participantes con datos

LIC = Límite inferior de cuantificación

El intervalo entre dosis en estos estudios fue de 8 semanas +/- 3 días. Mientras que la inmunogenicidad de las pautas de vacunación con intervalos entre dosis más prolongados, de hasta 69 semanas (483 días), fue similar, las pautas de vacunación con un intervalo de 4 semanas fueron menos inmunogénicos.

Tras la pauta de primovacunación de 2 dosis con un intervalo de 8 semanas, se observaron GMCs de UE/ml (IC del 95 %) de 5.283 (4.094; 6.817) en adultos infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral, con valores de linfocitos CD4+ >350 células/microlitro y sin signos de inmunodepresión (N = 59).

Datos de inmunogenicidad en niños tras la pauta de primovacunación de 2 dosis

La respuesta inmune a la pauta de primovacunación de 2 dosis administradas con un intervalo de 8 semanas se evaluó en niños (de 1 a 17 años) en dos estudios realizados en África (ver Tabla 4). En los dos estudios, entre el 98 % y el 100 % de los participantes presentaron una respuesta de anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV. Las respuestas inmunes en los niños fueron mayores que las observadas en los adultos en los mismos estudios.

Se muestran los datos de los participantes vacunados que recibieron la pauta de vacunación de 2 dosis en el Análisis de

Población Por Protocolo.

UE = Unidades ELISA

IC = intervalo de confianza

N = número de participantes con datos LIC = Límite inferior de cuantificación

Datos de inmunogenicidad en adultos tras la vacunación de refuerzo con Zabdeno

La respuesta inmune a la vacunación de refuerzo con Zabdeno administrada 1 o 2 años después del régimen de primovacunación se evaluó en 2 estudios clínicos (ver tabla 5). La vacunación de refuerzo indujo una rápida activación de la respuesta anamnésica, con un aumento de 40 a 56 veces en las concentraciones de anticuerpos en 7 días. La magnitud de la respuesta atendiendo al factor de aumento y la GMC posterior al refuerzo fue similar con independencia del tiempo transcurrido desde la primovacunación (1 o 2 años).

1. vacunación de refuerzo administrada 1 año después de la primovacunación
2. vacunación de refuerzo administrada 2 años después de la primovacunación

Se muestran los datos de los participantes vacunados que recibieron la vacunación de refuerzo en el Análisis de Población Por Protocolo.

UE = Unidades ELISA

IC = intervalo de confianza

N = número de participantes con dato

Persistencia a largo plazo de los anticuerpos en adultos

Tres semanas después de finalizar la pauta de primovacunación de 2 dosis, la respuesta inmune (GMC) alcanza su nivel máximo (“A” en la figura 1 a continuación). Después de este máximo, la respuesta disminuye a los 6 meses y se mantiene estable durante al menos 1 año después de la primera dosis (Tabla 3). Como indican los datos de 43 adultos del estudio EBL3001, la respuesta se mantiene estable también dos años después de la primera dosis (último punto temporal disponible) (“B” en la figura 1 a continuación). Tras la administración de una dosis de refuerzo de Zabdeno, se observa una rápida respuesta anamnésica en 7 días. Las concentraciones más altas de anticuerpos específicos se observan 21 días después de la dosis de refuerzo (“C” en la figura 1 a continuación), y seguidamente se produce una disminución de las concentraciones de anticuerpos. Un año después de la dosis de refuerzo, las GMCs eran mayores que antes de la administración de la dosis de refuerzo (“D” en la figura 1 a continuación).

Figura 1.   Respuestas de anticuerpos específicos de unión a la GP del EBOV después de la pauta de vacunación de 2 dosis de Zabdeno y Mvabea y tras la vacunación de refuerzo con Zabdeno 2 años después del régimen de primovacunación en adultos en el estudio EBL3001a; GMC (IC del 95 %)

1. El análisis se basa en el análisis de población por protocolo.

Las barras de error representan la concentración media geométrica y su intervalo de confianza del 95 %.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zabdeno en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de la enfermedad por el virus del Ébola (ver sección 4.2 para consultar la información  sobre el uso en la población pediátrica).

Esta vacuna se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que, por motivos científicos, no ha sido posible obtener información completa de esta vacuna. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de la vacuna que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

No procede.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales en humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de tolerancia local, y de un estudio de toxicidad para la reproducción en conejos.

Estudios de toxicidad general (dosis repetidas), incluida la tolerancia local

La vacunación de conejos con diversas pautas de vacunación de Zabdeno y Mvabea fue bien tolerada cuando se administró por vía intramuscular en las dosis humanas completas. Se observó que los hallazgos relacionados con la vacuna (reflejados por cambios inflamatorios en el lugar de inyección, aumentos del fibrinógeno, la proteína C-reactiva y las globulinas y por hallazgos microscópicos de aumento de células linfoides y/o centros germinales en ganglios linfáticos de drenaje (iliacos) y en el bazo) estaban en recuperación 2 semanas después de la última vacunación, lo que refleja una respuesta fisiológica normal asociada a la vacunación. No se observaron efectos que se considerasen adversos.

Toxicidad para la Fertilidad/Reproducción y el Desarrollo

Los estudios de biodistribución realizados en conejos no mostraron distribución del vector Ad26 a las gónadas (testículos, ovarios) tras la inyección IM.

Los estudios de toxicidad general (dosis repetidas) con las pautas de vacunación de Zabdeno y Mvabea no han revelado ningún efecto sobre los órganos sexuales masculinos que pueda perjudicar la fertilidad masculina. Además, los estudios de toxicidad general y/o para la reproducción no revelaron ningún indicio de alteración de la fertilidad femenina. En un estudio de toxicidad para la reproducción, las pautas de vacunación de Zabdeno y Mvabea no indujeron toxicidad materna ni para el desarrollo tras la exposición materna durante el período anterior al apareamiento y de gestación. En este estudio, las pautas de vacunación produjeron títulos detectables de anticuerpos maternos específicos contra la GP del EBOV que se transfirieron a los fetos.

Edetato disódico Etanol

Histidina hidrocloruro monohidrato

Polisorbato-80

Cloruro de sodio Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, Zabdeno no se debe mezclar con otros medicamentos.

4 años a una temperatura entre -85 °C y -55 °C

Transportar congelado entre -25 °C y -15 °C. Una vez recibido, el producto se puede almacenar como se indica a continuación:

Conservar en congelador entre -85 °C y -55 °C en caso de almacenaje por el distribuidor. La fecha de caducidad cuando se conserva entre -85 °C y -55 °C está impresa en el vial y en la caja exterior tras CAD.

El distribuidor o el usuario final también puede conservar la vacuna en un congelador entre -25 °C y -15 °C durante un período único de hasta 20 meses. Cuando se retire del congelador a temperatura entre -85 °C y -55 °C, el distribuidor o el usuario final deberá anotar la nueva fecha de caducidad en la caja exterior y la vacuna se deberá usar o desecharse al final de los 20 meses. Esta nueva fecha de caducidad no debe superar la fecha de caducidad original (CAD). La fecha de caducidad original se deberá hacer ilegible.

El distribuidor o el usuario final también puede conservar la vacuna en nevera entre 2 °C y 8 °C durante un período único de hasta 8 meses. Cuando se cambie el producto a una temperatura de conservación entre 2 °C y 8 °C, el distribuidor o el usuario final deberá anotar la fecha de eliminación en la caja exterior y la vacuna se deberá usar o desecharse al final del período de 8 meses. Esta fecha de eliminación no debe superar la fecha de caducidad original (CAD), ni la nueva fecha de caducidad asignada para las condiciones de conservación entre -25 °C y -15 °C. La fecha de caducidad original y/o la nueva fecha de caducidad asignada para la conservación entre -25 °C y -15 °C se deberán hacer ilegibles.

Una vez descongelada, la vacuna no se puede volver a congelar.

El vial se debe mantener en el envase original para protegerlo de la luz y para el seguimiento de la fecha de caducidad o de eliminación dependiendo de las diferentes condiciones de conservación.

0,5 ml de suspensión en un vial monodosis de vidrio tipo I con tapón de goma (clorobutilo con superficie recubierta de fluoropolímero), cápsula de aluminio y tapa de plástico rojo.

Tamaño de envase de 20 viales monodosis.

Zabdeno es una suspensión incolora a ligeramente amarilla, entre transparente y muy opalescente. Antes de la administración se debe realizar una inspección visual de la vacuna para descartar la presencia de partículas y de cambios de color. El vial se debe inspeccionar visualmente antes de la administración en busca de grietas o anomalías tales como indicios de manipulación. Si existiera alguna, no se debe administrar la vacuna.

Una vez que la vacuna ha sido retirada del congelador y descongelada, usar inmediatamente o guardar en la nevera a una temperatura de 2 °C a 8 °C (ver sección 6.4). Una vez retirada de la nevera para su administración se deberá utilizar inmediatamente.

Mezclar con suavidad el contenido del vial girándolo durante 10 segundos. No agitar. Utilizar una aguja estéril y una jeringa estéril para extraer todo el contenido del vial para su administración.

Utilizar una aguja y una jeringa estériles diferentes para cada persona. No es necesario cambiar la aguja utilizada para extraer la vacuna del vial antes de inyectarla al individuo, a menos que la aguja se haya dañado o contaminado. Se debe desechar todo el contenido que haya quedado en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Los posibles vertidos deberán desinfectarse con agentes con actividad viricida frente al adenovirus.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

EU/1/20/1444/001

Fecha de la primera autorización: 01 Julio 2020

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).