La activación de los genes estimulados por interferón (ISG) se considera una característica inmunológica fundamental del lupus eritematoso sistémico (LES). Los ISG son genes cuya transcripción es inducida por interferones de tipo I, como el IFN-α y el IFN-β. La actividad combinada de estos genes se conoce como la firma del interferón y suele cuantificarse mediante una puntuación de interferón.

Una firma de IFN elevada indica una activación sistémica de la vía de señalización del interferón, como se observa frecuentemente en el LES. Si bien estas firmas están bien documentadas en sangre periférica y piel inflamada de pacientes con lupus eritematoso cutáneo (LEC), no se ha aclarado si las áreas cutáneas clínicamente no lesionadas también presentan un entorno inmunológicamente activo.

Comparación de grupos de pacientes con y sin lupus cutáneo

Un estudio transversal reciente de la Universidad de Michigan, cuyos resultados se publicaron en JAMA Dermatology, aborda esta cuestión. El objetivo fue determinar la expresión de ISG en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y piel sana de pacientes con lupus con y sin LEC, y comparar la actividad sistémica y cutánea del interferón.

El estudio incluyó a 101 individuos: 36 pacientes con LEC (con o sin LES), 10 pacientes con LES sin afectación cutánea (LESnoLEC, lupus eritematoso sistémico sin afectación cutánea) y 55 controles sanos. El ARN se obtuvo de PBMC y piel no lesionada y no expuesta al sol mediante biopsias por punción.

La secuenciación posterior del ARN se realizó con un sistema Illumina NovaSeq. Para cuantificar la actividad del interferón, se calculó una puntuación de IFN basada en la expresión de 138 ISG estimulados con IFN-α. Las puntuaciones se estandarizaron con respecto al grupo control.

Piel no lesionada como posible parámetro sustituto

Se observó una fuerte correlación entre las puntuaciones de IFN en las PBMC y la piel sana. El coeficiente de correlación fue r = 0,83, lo que sugiere una estrecha relación entre la actividad cutánea y sistémica del interferón. Por lo tanto, la piel sana podría servir como marcador indirecto de la actividad sistémica del interferón.

La firma de IFN también se correlacionó con la actividad de la enfermedad, medida mediante el Índice de Actividad de la Enfermedad del LES (SLEDAI), pero no con el Índice de Área y Gravedad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Cutáneo (CLASI). Esto sugiere que la activación de IFN en la piel está más fuertemente relacionada con los procesos inflamatorios sistémicos que con los locales.

Sin embargo, en pacientes con LES sin afectación cutánea, la firma de IFN fue significativamente menor y apenas difirió del grupo de control sano.

La firma de IFN como posible predictor del éxito del tratamiento

Los hallazgos podrían tener implicaciones directas para la planificación del tratamiento del LES. Los interferones tipo I son una diana terapéutica establecida, especialmente en pacientes con una firma de IFN elevada. Su actividad demostrada en piel clínicamente normal podría explicar por qué las terapias anti-IFN, como anifrolumab, son particularmente eficaces en pacientes con LES con afectación cutánea. Por el contrario, los pacientes sin manifestaciones cutáneas y con una firma de IFN baja podrían beneficiarse menos de esta estrategia terapéutica.

Basándose en estos datos, los autores proponen dividir a los pacientes con lupus en dos endotipos inmunológicos: uno con afectación cutánea y desregulación pronunciada del interferón y otro sin manifestaciones cutáneas con una actividad del interferón significativamente menor.

Limitaciones e implicaciones clínicas

Los autores citan como limitaciones el reducido número de casos en el grupo de pacientes con LEC sin LES y la falta de subtipificación dentro de la cohorte de LEC. Además, el análisis se centró exclusivamente en los genes asociados al IFN tipo I. Otras vías inmunológicas podrían revelar diferencias adicionales entre los grupos de pacientes.

Sin embargo, el estudio aporta nuevos conocimientos: incluso áreas cutáneas clínicamente discretas en el lupus eritematoso quístico (LEC) presentan actividad inmunológica y reflejan la actividad sistémica del IFN. Por lo tanto, la piel no lesionada podría servir como un marcador fácilmente accesible para evaluar la actividad de la enfermedad en el lupus y contribuir a la individualización del tratamiento.

Autor: Jana Theile-Ochel

Fuente: Henning et al. (2025): Puntuaciones de interferón en sangre y piel no lesionada en pacientes con antecedentes de lupus cutáneo. JAMA Dermatology, DOI: 10.1001/jamadermatol.2025.1697.