ZYNLONTA 10 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial de polvo para concentrado para solución para perfusión contiene 1O mg de loncastuximab tesirina.

Después de la reconstitución, cada ml contiene 5 mg de loncastuximab tesirina.

Loncastuximab tesirina es un conjugado de anticuerpo con fármaco alquilante dirigido al CD19, compuesto de un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, producido en células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante, y conjugado con SG3199, un alquilante citotóxico denominado dímero de pirrolobenzodiazepina (PBD), mediante un conector valina-alanina escindible por proteasa. SG3199 acoplado al conector se designa SG3249, conocido también como tesirina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado). Polvo liofilizado de blanco a blanquecino con aspecto de pastel.

Zynlonta está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y linfoma B de alto grado (LBAG), en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Derrame o edema

Se han notificado derrame y edema graves en pacientes tratados con Zynlonta (ver sección 4.8).

Se debe observar a los pacientes para detectar la aparición o el empeoramiento de edemas o derrames. Se debe suspender la administración de Zynlonta en caso de edema o derrame de grado 2 o superior hasta que la toxicidad desaparezca . Se debe considerar el diagnóstico por la imagen en pacientes que presenten síntomas de derrame pleural o pericárdico, como aparición o empeoramiento de la disnea, dolor torácico y/o ascitis tales como inflamación en el abdomen y distensión abdominal. Iniciar un manejo médico apropiado para el edema o los derrames (ver sección 4.2).

Mielosupresión

El tratamiento con Zynlonta puede causar una mielosupresión grave o intensa, inclusivo neutropenia, trombocitopenia y anemia (ver sección 4.8).

Antes de cada dosis de Zynlonta se deben revisar los hemogramas completos. Las citopenias pueden requerir un control analítico más frecuente y/o la suspensión pasajera, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva de Zynlonta. Si procede se deberá considerar la administración de un factor estimulante de colonias de granulocitos profiláctico (ver la sección 4.2).

Infecciones

Se han notificado infecciones mortales o graves, incluidas infecciones oportunistas, en pacientes tratados con Zynlonta (ver sección 4.8).

Se debe observar a los pacientes para detectar signos o síntomas nuevos o de empeoramiento compatibles con infección. En caso de infección de grado 3 o 4, Zynlonta se debe suspender temporalmente hasta que la infección se haya resuelto (ver sección 4.2).

Fotosensibilidad y reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves en pacientes tratados con Zynlonta. En estudios clínicos con Zynlonta se usaron corticoesteroides orales y tópicos y terapia antipuriginosa para tratar las reacciones cutáneas (ver sección 4.8).

Se debe observar a los pacientes para detectar la aparición o el empeoramiento de reacciones cutáneas, incluidas reacciones de fotosensibilidad. Suspender provisionalmente la administración de Zynlonta en caso de reacciones cutáneas graves (grado 3) hasta que se resuelvan (ver sección 4.2). Es preciso advertir a los pacientes que deben minimizar o evitar la exposición a la luz directa del sol natural o artificial, incluida a través del cristal de las ventanas . Se debe indicar a los pacientes que deben proteger la piel de la exposición al sol usando ropa de protección solar y/o protectores solares. Se deberá considerar acudir al dermatólogo si se produce una reacción cutánea o exantema (ver

sección 5.3). Toxicidad embriofetal

Zynlonta puede causar daños embriofetales cuando se administra a embarazadas, porque contiene un compuesto genotóxico (SG3 I 99) que afecta a las células que se dividen activamente.

Se debe informar a las embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Zynlonta y en los 1O meses posteriores a la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Zynlonta y en los 7 meses posteriores a la última dosis (ver sección 4.6).

Fertilidad

En estudios no clínicos, loncastuximab tesirina se asoció a toxicidad testicular, por lo que puede afectar a la función reproductiva y la fertilidad masculinas (ver sección 5.3).

No se han realizado estudios de interacciones en humanos para loncastuximab tesirina, tesirina libre, SG3199 y los metabolitos relacionados.

No se esperan interacciones FC clínicamente relevantes (ver sección 5.2).

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos en hombres y mujeres

Mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con loncastuximab tesirina y, como mínimo, en los 10 meses posteriores a la última dosis .

Hombres

Debido al potencial de genotoxicidad, los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con loncastuximab tesirina y, como mínimo, en los 7 meses posteriores a la última dosis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de loncastuximab tesirina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios sobre la reproducción en animales con loncastuximab tesirina. Zynlonta puede causar toxicidad embriofetal cuando se administra a embarazadas, porque contiene un compuesto genotóxico (SG3199) y afecta a las células que se dividen activamente. Zynlonta no se recomienda durante el embarazo, a no ser que el posible beneficio para la mujer sea superior al posible riesgo para el feto. No se recomienda utilizar Zynlonta en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Se recomienda hacer una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con Zynlonta. Lactancia

No se dispone de datos sobre la presencia de loncastuximab tesirina o SG3199 en la leche humana, sobre los efectos sobre el niño lactante ni sobre la producción de leche. No se puede excluir el riesgo para el niño lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Zynlonta y durante al menos los 3 meses posteriores a la última dosis.

Fertilidad

Teniendo en cuenta los resultados de los estudios en animales, loncastuximab tesirina puede afectar a la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por tanto, se debe aconsejar a los hombres tratados con este medicamento considerar conservar y almacenar muestras de esperma antes de comenzar con el tratamiento.

La influencia de Zynlonta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se ha notificado fatiga en pacientes que tomaban loncastuximab tesirina. Esto se deberá tener en cuenta cuando se conduzca o utilicen máquinas.

Resumen del perfil de toxicidad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con loncastuximab tesirina fueron aumento de la y-glutamil-transferasa (35,8 %), neutropenia (34,9 %), fatiga (30,2 %), anemia (28,8 %), trombocitopenia (28,4 %), náuseas (26,5 %), edema periférico (23,3 %) y exantema (20,0 %). Las reacciones adversas graves (2: grado 3) más frecuentes fueron neutropenia (24,2 %), aumento de la y-glutamil-transferasa (17,2 %), trombocitopenia (15,8 %), anemia (11,6 %) e infecciones (9,8 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neutropenia febril (3,3 %), dolor abdominal, disnea y derrame pleural (1,9 % cada reacción adversa). La infección pulmonar se identificó como reacción adversa asociada a un desenlace mortal (0,5 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que conllevaron la retirada del tratamiento fueron aumento de la y-glutamil- trans ferasa (8,8 %), edema periférico (2,8 %), trombocitopenia (1,9 %), derrame pleural y pericárdico (1,4 % cada reacción adversa).

La frecuencia de la modificación de la dosis o interrupción debido a las reacciones adversas fue del 47,4 %. La reacción adversa más frecuente que provocó una reducción de la dosis fue el aumento de la y-glutamil-transferasa (3,3 %), y las reacciones adversas más frecuentes que causaron un retraso en la dosis fueron aumento de la y-glutamil-transferasa (17,7 %), neutropenia (11,2 %) y trombocitopenia (7,9 %).

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en 215 pacientes con LBDCG en recaída o refractario, que habían recibido Zynlonta solo en perfusión intravenosa a la dosis inicial recomendada (0,15 mg/kg) en dos estudios monoterapia, de los cuales 145 pacientes participaron en el estudio fundamental de fase 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2) y 70 pacientes, en el estudio de fase 1

(ADCT-402-101) . Estos pacientes fueron expuestos a Zynlonta durante una mediana de 45 días (intervalo de 1 a 569 días).

A menos que se indique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa en los estudios clínicos, donde un porcentaje de los acontecimientos de una reacción adversa puede tener una causa que no sea el medicamento , como otros medicamentos o causas no relacionadas.

Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y se clasifican, por su frecuencia, como muy frecuentes (2:: 1/1 O), frecuentes (2:: 1/100 a < 1/1O) , poco frecuentes (2:: 1/1 000 a <1/100), raras (2:: 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia  no conocida (no puede estimarse a partir de los datos  disponibles).  Dentro  de cada  grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan según la gravedad de mayor a menor.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas para Zynlonta en pacientes adultos con LBDCG en recaída o refractario

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Derrame o edema

En pacientes tratados con Zynlonta se han producido derrame y edema graves. En el 5,6 % de los pacientes se produjo edema y derrame de grado 2:3. En el 1,4% de los pacientes se produjo derrame pericárdico de grado 3 o 4. En el 2,8 % de los pacientes se produjo derrame pleural de grado 3, y en el 1,4 %, edema periférico y ascitis de grado 3, respectivamente, e inflamación periférica de grado 3 en el 0,5 % de los pacientes (ver sección 4.4). El derrame y el edema provocaron la interrupción definitiva del tratamiento en el 5,1 % de los pacientes. No se produjeron acontecimientos mortales de derrame o

edema. La mediana de tiempo hasta la aparición del derrame y el edema de grado 2 3 fue de 115 y 101 días, respectivamente (ver sección 4.4).

Mielosupresión

El tratamiento con Zynlonta puede provocar una mielosupresión grave. La neutropenia de grado 3 o 4 se produjo en el 24,2 % de los pacientes, la trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 15,8 % y la anemia de grado 3 o 4 en el 11,6 % de los pacientes. La neutropenia febril se produjo en el 3,3 % de los pacientes (ver la sección 4.4). La trombocitopenia y la neutropenia provocaron la interrupción definitiva del tratamiento en el 1,9 % y el 0,5 % de los pacientes, respectivamente. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por anemia (ver sección 4.4). La mediana de tiempo hasta la aparición de la neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 fue de 36,0, 28,5 y 22,0 días, respectivamente (ver sección 4.4).

Infecciones

En pacientes tratados con Zynlonta se produjeron infecciones mortales y graves, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones de grado 2 3 se produjeron en el 9,8 % de los pacientes, con una infección mortal asociada en el 0,5 % de los pacientes (ver sección 4.4). Las infecciones provocaron la interrupción definitiva del tratamiento en el 0,9 % de los pacientes.

Reacciones cutáneas

En pacientes tratados con Zynlonta se produjeron reacciones cutáneas graves. En el 3,7 % de los pacientes se produjeron reacciones cutáneas de grado 3, incluyendo reacción de fotosensibilidad

(1,4 %) exantema (0,9 %), exantema pustuloso (0,5 %), exantema maculopapuloso (0,5 %) y eritema (0,5 %) (ver sección 4.4). No se produjeron reacciones cutáneas de grado 4 o 5. Tres (3) pacientes (1,4 %) interrumpieron de manera definitiva el tratamiento con Zynlonta debido a reacciones cutáneas de grado 1-2, y ningún paciente suspendió el tratamiento por una reacción cutánea grave. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones de fotosensibilidad de grado 3 fue de 32,0 días, y de 56,0 días para las reacciones cutáneas no debidas a la fotosensibilidad (ver sección 4.4).

Las reacciones cutáneas graves se han notificado en pacientes tratados con Zynlonta. En estudios clínicos con Zynlonta se usaron corticoesteroides orales y tópicos y terapia antipuriginosa para tratar las reacciones cutáneas (ver sección 4.4).

Pruebas de la función hepática

Se produjeron anomalías en las pruebas de la función hepática de gravedad grado 2 3 en el 19,5 % de los pacientes, con aumento de la y-glutamil-transferasa (GGT) de grado 3 o 4 en el 17,2 % de los pacientes. El aumento de la GGT se tradujo en un retraso en la dosis, una reducción de la dosis y la suspensión del tratamiento en el 17,7 %, 3,3 % y 8,8 % de los pacientes, respectivamente. En el 2,8 % de los pacientes se produjo un aumento de la alanina aminotransferasa de grado 3, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea en el 1,4 % y aumento de la aspartato aminotransferasa en el 0,9 %. Se observó un aumento de la bilirrubina sanguínea en el 2,8 % de los pacientes, siendo de grado 3 en el 1,4 % de ellos.

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas al medicamento se han identificado a partir de las notificaciones posteriores a la comercialización de Zynlonta. Dado que estas reacciones son notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: telangiectasia, ampollas, erupción vesicular (frecuencia no conocida).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se debe aplicar un tratamiento sintomático y medidas de apoyo para el manejo de cualquier toxicidad observada.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos , anticuerpos monoclonales y conjugados de medicamentos con anticuerpos, otros anticuerpos monoclonales y conjugados de medicamentos con anticuerpos, código ATC: LO1FX22

Mecanismo de acción

Loncastuximab tesirina es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF) dirigido a CD19. El componente anticuerpo monoclonal IgG1 kappa se une a la proteína transmembrana CD19 expresada sobre la superficie de las células de linaje B. El componente molecular pequeño es un alquilante, SG3199, dímero de PBD.

Después de unirse a CD19, loncastuximab tesirina se interioriza y se produce la liberación de SG3 l 99 mediante escisión proteolítica. El SG3l 99 liberado se une al surco menor del ADN y forma entrecruzamientos intercatenarios del ADN altamente citotóxicos, induciendo así la muerte celular.

Efectos farmacodinámicos

Una exposición más alta a loncastuximab tesirina en el ciclo 1 se asoció con una mayor eficacia en el rango de dosis de 0,015-0,2 mg/kg (de O,1 a 1,33 veces la dosis máxima recomendada). Una exposición más alta a loncastuximab tesirina en el ciclo 1 se asoció con una mayor incidencia de algunas reacciones adversas de grado 2: 2 , incluyendo reacciones en la piel y las uñas, anomalías en las pruebas de la función hepática y un aumento de la y-glutamil-transferasa.

Electrofisiología cardíaca

En la máxima dosis terapéutica recomendada de O,15 mg/kg durante el ciclo 1 y el ciclo 2, loncastuximab tesirina no provoca importantes aumentos medios (es decir, > 20 ms) en el intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Zynlonta se evaluó en un estudio abierto con un solo grupo ADCT-402-201 (LOTIS-2) en 145 pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario después de como mínimo 2 terapias sistémicas previas. En el estudio se excluyó a los pacientes con enfermedad bulky (definida como cualquier tumor              1O cm en su diámetro máximo), debido a una menor tasa de respuesta, y linfoma activo del sistema nervioso central. Los pacientes recibieron

0,15 mg/kg de Zynlonta cada 3 semanas durante 2 ciclos, después 0,075 mg/kg cada 3 semanas durante los ciclos posteriores. Los pacientes estuvieron en tratamiento durante 1 año, o más si estaban obteniendo un beneficio clínico o hasta el empeoramiento de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Entre los 145 pacientes que recibieron Zynlo nta, la mediana del número de ciclos fue 3 (intervalo de 1 a 26), donde el 60 % recibió tres o más ciclos y el 34 %, cinco o más ciclos. Doce (12) pacientes recibieron un trasplante de células progenitoras directamente después del tratamiento con Zynlonta.

De los 145 pacientes incluidos, la mediana de edad fue de 66 años (intervalo de 23 a 94), donde el

14 % tenía 75 años de edad y más, 59 % eran hombres y el 94 % tenía un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de O a 1. La raza se notificó en el 97 % de los pacientes, de ellos, el 90 % eran blancos, el 3 % negros y el 2 % asiáticos. El diagnóstico fue LBDCG sin especificar (NOS) en el 88 % (incluyendo un 20 % con LBDCG derivado de linfoma de grado bajo), y linfoma de células B de alto grado en el 7 %. La mediana del número de las terapias previas fue 3 (intervalo de 2 a 7). El 43 % de los pacientes recibieron 2 terapias previas, el 24 % recibieron

3 terapias previas y el 32 %, más de 3 terapias previas. El 63 % de los pacientes tenían enfermedad refractaria, el 17 % con trasplante de células progenitoras previo, y el 9 % con tratamiento con linfocitos T-CAR (receptor quimérico para el antígeno).

La eficacia se evaluó sobre la base de la tasa global de respuesta (TGR) según la valoración de un comité de revisión independiente (CRl) usando los criterios de Lugano 2014 (tabla 3). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 7,8 meses (intervalo de 0,3 a 31).

Tabla 3: Resultados de la eficacia en pacientes con LBDCG en recaída o refractario

Inmunogenicidad

Como sucede con todas las proteínas terapéuticas, en los pacientes tratados con loncastuximab tesirina se puede producir una respuesta inmune. En el estudio ADCT-402-201 (LOTIS-2), O de 134 pacientes fueron positivos para anticuerpos frente a loncastuximab tesirina después del tratamiento.

Población de edad avanzada

De los 145 pacientes con !infama difuso de células B grandes tratados con Zynlonta en el estudio ADCT-402-201 (LOTIS-2), el 55 % tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad ni en la efectividad entre ellos y los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zynlonta en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del !infama no Hodgkin de células B (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

La exposición a loncastuximab tesirina a la dosis recomendada autorizada en el ciclo 2 y en estado estacionario se muestra en la tabla 4. La Cnáx en equilibrio estacionario de loncastuximab tesirina fue un 39,0 % inferior que la Cnáx después de la segunda dosis. El tiempo hasta alcanzar el equilibrio estacionario fue aproximadamente 15 semanas.

Tabla 4: Parámetros de exposición a loncastuximab tesirina

Cmáx = Concentración sérica máxima prevista; ABCtau = Área bajo la curva por encima del intervalo de administración.

Datos presentados como media geométrica y coeficiente de variación (% CV) Absorción

Zynlonta se administra como perfusión intravenosa. No se han hecho estudios con otras vías de administración.

Distribución

La media geométrica (% CV) del volumen de distribución de loncastuximab tesirina fue 7,14 (22,9 %) l.

Estudios in vitro

SG3199 es un sustrato de p-glicoproteína (P-gp), pero no un sustrato de proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO)lBl, PTAO1B3, o transportador de cationes orgánicos (TCO)1.

SG3199 no inhibe la P-gp, PRCM, PTAOlBl, PTAO1B3, polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO)l, PTAO3, TCO, TCOl, proteína de extrusión de antimicrobianos (MATE)l, MATE2-K, o proteína excretora de sales biliares (BSEP) a concentraciones de SG3199 no conjugado clínicamente relevantes.

Metabolismo/biotransformación

Se espera que la porción del anticuerpo monoclonal de loncastuximab tesirina se metabolice en pequeños péptidos mediante rutas catabólicas. La molécula pequeña citotoxina, SG3199, se metaboliza mediante CYP3A4/5 in vitro.

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP): SG3199 no inhibe a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2El ni CYP3A4/5 a concentraciones de SG3199 no conjugado clínicamente relevantes.

Eliminación

La media geométrica(% CV) del aclaramiento de loncastuximab tesirina se redujo con el tiempo de 0,34 1/día (53,2 %) después de una sola dosis hasta 0,26 1/día (37,2 %) en equilibrio estacionario. La semivida media (desviación estándar) de loncastuximab tesirina fue 15,8 (6,26) días en el ciclo 1 y 20,5 (5,72) días en equilibrio estacionario.

Excreción

No se han estudiado las principales rutas de excreción de SG3199 en humanos. Los datos recopilados en un modelo animal (rata) muestran una excreción renal mínima. No hay datos clínicos disponibles.

Poblaciones específicas

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética de loncastuximab tesirina en base a la edad (20 - 94 años), sexo, raza (blanca vs. negra), peso corporal (42,1 a 160,5 kg), estado ECOG (O a 2) o insuficiencia renal de leve a moderada (CLcr desde 30 hasta <90 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault).

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento de loncastuximab tesirina en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (CLcr desde 30 hasta <90 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault) no fue significativamente diferente del de los pacientes con una función renal normal.

Para SG3199, los datos recopilados en un modelo animal (rata) muestran una excreción renal mínima. No hay datos clínicos disponibles.

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ::S ULN y AST > ULN, bilirrubina total

> 1 hasta 1,5 x ULN y cualquier AST) puede aumentar la exposición del SG3199 no conjugado; no obstante, no se constató ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de loncastuximab tesirina.

Zynlonta no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 x ULN y cualquier AST).

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con loncastuximab tesirina o SG3199. Genotoxicidad

SG3199 fue genotóxico en una prueba de los micronúcleos in vitro y en un ensayo de aberración cromosómica usando linfocitos humanos mediante un mecanismo clastogénico. Estos resultados

concuerdan con el efecto farmacológico de SG3199 como un agente de entrecruzamiento de ADN covalente. Los resultados de un ensayo de mutación bacteriana inversa (test de Ames) no fueron concluyentes debido a la citotoxicidad.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios específicos de toxicidad reproductiva en animales con loncastuximab tesirina.

No obstante, el componente citotóxico de Zynlonta, SG3199, se entrecruza con el ADN, es genotóxico y es tóxico para las células de división rápida, lo que sugiere su potencial para provocar toxicidad embriofetal.

Fertilidad

No se han hecho estudios de fertilidad con loncastuximab tesirina o SG3199.

Los resultados de los ensayos de toxicidad por dosis repetidas con administración intravenosa de loncastuximab tesirina en monos cynomolgus indican la posibilidad de deterioro de la función reproductora y la fertilidad masculinas. La administración de loncastuximab tesirina a monos cynomolgus de un total de 2 dosis de 0,6 mg/kg cada una cada 3 semanas, o 5 dosis de 0,3 mg/kg cada una cada 3 semanas durante 13 semanas, provocó resultados adversos como una disminución del peso y/o del tamaño de los testículos y epidídimo, atrofia de los túbulos seminíferos, degeneración de las células germinativas y/o una reducción del contenido de esperma epididimario. La dosis de 0,3 mg/kg en animales resulta en una exposición (ABC) que es aproximadamente 3 veces la exposición a la dosis máxima recomendada en el ser humano (DMRH) de O,15 mg/kg. Los hallazgos no fueron reversibles al final del periodo de recuperación de 12 semanas después de 4 o 13 semanas de administración.

Toxicidades

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en monos cynomolgus, la administración intravenosa de loncastuximab tesirina se asoció a toxicidad renal, incluyendo aumento en el peso de los riñones y nefropatía con inflamación reversible variable y fibrosis.

En los monos cynomolgus se observaron manchas cutáneas negras asociadas a la fototoxicidad, y seguían presentes después de un periodo de 12 semanas sin tratamiento.

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina Polisorbato 20

Sacarosa

Este medicamento no debe mezclarse o administrarse como perfusión con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir 4 años

Solución reconstituida

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente , es responsabilidad del usuario cumplir los tiempos y condiciones de conservación en uso antes de utilizarla. El tiempo máximo de conservación es de 4 horas en la nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) o 4 horas a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC), a no ser que la reconstitución se haya hecho en condiciones asépticas controladas y validadas. La estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida ha sido demostrada durante un máximo de 4 horas refrigerada (entre 2 ºC y 8 ºC) o 4 horas a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC).

Solución diluida

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para la perfusión debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, es responsabilidad del usuario cumplir los tiempos y condiciones de conservación en uso antes de utilizarla. El tiempo máximo de conservación es de

24 horas en la nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) u 8 horas a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC), a no ser que la dilución se haya hecho en condiciones asépticas controladas y validadas. La estabilidad química y fisica en uso de la solución preparada ha sido demostrada durante un máximo de 24 horas a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC).

No utilizar el medicamento si las condiciones de conservación superan los límites.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial (vidrio transparente de tipo I) cerrado con un tapón (goma recubierta de teflón) y una cápsula de cierre extraíble de plástico con un precinto de aluminio , con 1O mg de loncastuximab tesirina. Tamaño del envase: un vial.

Precauciones generales

Zynlonta contiene un componente citotóxico y debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos. Se deben utilizar procedimientos para la manipulación y eliminación adecuadas de medicamentos antineoplásicos y citotóxicos.

Se debe seguir una técnica aséptica adecuada durante la manipulación de este medicamento.

El medicamento reconstituido no contiene conservantes y está previsto para una sola dosis.

Zynlonta se debe reconstituir usando agua estéril para preparaciones inyectables, y se debe diluir en una bolsa para perfusión intravenosa con 5 % de glucosa antes de la administración.

Tanto la solución reconstituida como la solución diluida para perfusión no se deben congelar ni exponer a la luz directa del sol.

Cálculo de la dosis

Calcular la dosis total (mg) necesaria en base al peso del paciente y la dosis prescrita (ver sección 4.2).

•       Es posible que se necesite más de un vial para lograr la dosis calculada.

Reconstitución del polvo para concentrado

• Reconstituir cada vial de polvo para concentrado con 2,2 mi de agua estéril para preparaciones inyectables con el chorro dirigido hacia el interior de la pared del vial, para obtener una concentración final de 5 mg/ml.
• Remover suavemente el vial con movimientos circulares hasta que el polvo se haya disuelto por completo. No agitar.
• Comprobar si la solución reconstituida contiene partículas o ha cambiado de color. La solución debe tener un aspecto de claro a ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. No usar si la solución reconstituida ha cambiado de color, está turbia o contiene partículas visibles.
• Desechar el vial que no se haya usado después de la reconstitución si se ha superado el tiempo de almacenamiento recomendado.

Dilución en una bolsa para perfusión intravenosa

• Extraer el volumen necesario de la solución reconstituida del vial usando una jeringa estéril. Desechar la solución no utilizada que haya quedado en el vial.
• Añadir el volumen de dosis calculada de la solución reconstituida de Zynlonta en una bolsa para perfusión intravenosa de 50 ml con 5 % de glucosa.
• Mezclar suavemente la bolsa para perfusión intravenosa poniendo boca abajo la bolsa. No agitar.
• No se han observado incompatibilidades entre Zynlonta y las bolsas para perfusión intravenosa con los materiales de policloruro de vinilo (PVC), poliolefina (PO) y PAB (copolímero de etileno y propileno), que entran en contacto con el medicamento
• Zynlonta se debe administrar a través de una vía de perfusión específica equipada con un filtro en línea o añadido estéril, apirógeno, con baja afinidad por las proteínas (tamaño de poro de 0,2 o 0,22 micrómetros) y catéter.

Eliminación

Zynlonta es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suecia

EU/1/22/1695 /001

Fecha de la primera autorización: 20 de diciembre de 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http: //www.ema.eu ropa.eu.