TECVAYLI 90 MG/ML SOLUCION INYECTABLE   

TECVAYLI 10 mg/ml solución inyectable

Un vial de 3 ml contiene 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

TECVAYLI 90 mg/ml solución inyectable

Un vial de 1,7 ml contiene 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico humanizado de inmunoglobulina G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) dirigido contra los receptores del antígeno de maduración de los linfocitos B (BCMA) y CD3, producido en una línea celular de mamífero (ovario de hámster chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

La solución es de incolora a amarilla clara, con un pH de 5,2 y una osmolaridad de aproximadamente 296 mOsm/l (solución inyectable de 10 mg/ml), y de aproximadamente 357 mOsm/l (solución inyectable de 90 mg/ml).

TECVAYLI está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario, que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote  del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

Los pacientes que reciben TECVAYLI pueden experimentar síndrome de liberación de citocinas, incluyendo reacciones potencialmente mortales o mortales.

Los signos y síntomas clínicos del SLC pueden incluir, entre otros, fiebre, hipoxia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, cefalea y enzimas hepáticas aumentadas. Las complicaciones potencialmente  mortales del SLC pueden incluir disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, toxicidad neurológica, fallo renal y/o hepático y coagulación intravascular diseminada (CID).

El tratamiento con TECVAYLI se debe iniciar conforme a la pauta de escalada de dosis para reducir el riesgo de SLC. Los medicamentos previos al tratamiento (corticosteroides, antihistamínicos y antipiréticos) se deben administrar antes de cada dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI  para reducir el riesgo de SLC (ver sección 4.2).

A los siguientes pacientes se les debe indicar que permanezcan próximos a un centro sanitario y deben  ser monitorizados a diario durante 48 horas:

• Si el paciente ha recibido cualquier dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI (por

SLC).

• Si el paciente ha recibido TECVAYLI después de un acontecimiento de SLC de grado 2 o 

superior.

A los pacientes que experimenten SLC después de su dosis anterior, se les debe administrar  medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis de TECVAYLI.

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica si se presentan signos o síntomas de aparición de SLC. Ante el primer signo de SLC, los pacientes deben ser inmediatamente evaluados  por si necesitaran hospitalización. Se debe establecer tratamiento de soporte, tocilizumab y/o corticosteroides, en función de la gravedad como se indica en la Tabla 4 a continuación. El uso de factores de crecimiento mieloide, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) tiene el potencial de empeorar los síntomas de SLC y se deben evitar en presencia de SLC. El tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que el SLC se resuelva como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

Manejo del síndrome de liberación de citocinas

El SLC se debe identificar en función del cuadro clínico. Los pacientes deben ser evaluados y tratados  para otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión.

Si se sospecha de la presencia de SLC, el tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que la reacción adversa se resuelva (ver Tabla 3). El SLC se debe manejar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 4. Se debe administrar tratamiento de soporte para el SLC (incluyendo, entre otros, agentes antipiréticos, soporte con líquidos por vía intravenosa, vasopresores, oxigenoterapia, etc.) según corresponda. Se deben considerar pruebas analíticas para monitorizar la coagulación intravascular diseminada (CID), los parámetros hematológicos, así como la función pulmonar, cardíaca, renal y hepática.

Tabla 4:    Recomendaciones para el manejo del síndrome de liberación de citocinas con

                   tocilizumab y corticosteroides

a        Consulte la ficha técnica de tocilizumab para mayor información.

b      Trate el SLC que no responde al tratamiento conforme a las guías locales.

c         Atribuido al SLC. Puede que la fiebre no siempre esté presente de forma concomitante con la hipotensión o la hipoxia

                                                                                                                                   dado que ésta puede estar enmascarada por intervenciones tales como los antipiréticos o la terapia anticitocina (por

         ejemplo, tocilizumab o corticosteroides).

d       La cánula nasal de bajo flujo es ≤ 6 l/min y la cánula nasal de alto flujo es > 6 l/min.

e       Basado en la clasificación de la ASTCT para el SLC (Lee et al 2019).

Toxicidades neurológicas

Tras el tratamiento con TECVAYLI se pueden producir toxicidades neurológicas graves o  potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés).

Los pacientes se deben monitorizar por signos o síntomas de toxicidades neurológicas durante el tratamiento y deben recibir tratamiento inmediatamente.

Se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica si se presentan signos o síntomas de toxicidad neurológica. Ante el primer signo de toxicidad neurológica, incluido el ICANS, los pacientes deben ser evaluados de inmediato y tratados en función de su gravedad. A los pacientes que experimenten ICANS de grado 2 o superior o una primera aparición de ICANS de grado 3 con la dosis anterior de TECVAYLI, se les debe indicar que permanezcan próximos a un centro sanitario y se deben monitorizar diariamente signos y síntomas durante 48 horas.

En el caso de ICANS y otras toxicidades neurológicas, el tratamiento con TECVAYLI se debe  interrumpir como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

Debido a la posibilidad de ICANS, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada durante la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y durante las 48 horas después de completar la pauta de escalada de dosis, así como en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos (ver sección 4.7).

Manejo de las toxicidades neurológicas

Al primer signo de toxicidad neurológica, incluido el ICANS, se debe considerar la evaluación neurológica. Se deben descartar otras causas de los síntomas neurológicos. El tratamiento con TECVAYLI se debe suspender hasta que la reacción adversa se resuelva (ver Tabla 3). Se deben administrar cuidados intensivos y tratamiento de soporte en caso de toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales. El manejo general de la toxicidad neurológica (por ejemplo, ICANS con o sin SLC concomitante) se resume en la Tabla 5.

Tabla 5:      Guías para el manejo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células

                     inmunoefectoras (ICANS)

1. El manejo viene determinado por el acontecimiento más grave, no atribuible a ninguna otra causa.
2. Si el paciente se puede despertar y se le puede realizar una evaluación de la encefalopatía asociada a células

inmunoefectoras (ICE), evaluar: Orientación (conoce el año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); Denominación (nombra

3 objetos, p. ej., señalar el reloj, un bolígrafo, un botón = 3 puntos); Seguimiento de órdenes (por ejemplo, «muéstreme

2 dedos» o «cierre los ojos y saque la lengua» = 1 punto); Escritura (capacidad para redactar una oración

normal) = 1 punto; y Atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez = 1 punto). Si el paciente no se puede

despertar y no se le puede realizar la evaluación ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos.

3. No atribuible a ninguna otra causa.
4. Todas las referencias a la administración de dexametasona son dexametasona o equivalente.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8). Durante el tratamiento con TECVAYLI se produjeron infecciones víricas nuevas o reactivadas. También se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con TECVAYLI.

Los pacientes se deben monitorizar por signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento  con TECVAYLI y deben recibir el tratamiento adecuado. Los antibióticos profilácticos se deben administrar conforme a las guías locales del centro.

La pauta de escalada de dosis de TECVAYLI no se debe administrar a pacientes con infección activa. Para las dosis posteriores, se debe interrumpir el uso de TECVAYLI como se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

Reactivación del virus de la hepatitis B

Los pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra los linfocitos B pueden experimentar una reactivación del virus de la hepatitis B, y en algunos casos, puede derivar en hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte.

Los pacientes con evidencia de serología positiva para el VHB deben ser monitorizados para detectar signos clínicos y de laboratorio de la reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con TECVAYLI y, al menos, durante los seis meses posteriores a la finalización del tratamiento con TECVAYLI.

En los pacientes que desarrollen una reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con TECVAYLI, se debe interrumpir el tratamiento con TECVAYLI como se indica en la Tabla 3 y manejar conforme a las guías locales del centro (ver sección 4.2).

Hipogammaglobulinemia

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8).

Es necesario monitorizar los niveles de inmunoglobulina durante el tratamiento con TECVAYLI. Se administró tratamiento con inmunoglobulina por vía intravenosa o subcutánea para tratar la hipogammaglobulinemia en el 39 % de los pacientes. Los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las guías locales del centro, incluyendo las precauciones contra infecciones, la profilaxis  antibiótica o antiviral, y la administración de terapia de reemplazo de inmunoglobulinas.

Vacunas

La respuesta inmunitaria a las vacunas se puede ver reducida debido al tratamiento con TECVAYLI.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con virus vivos durante o después del tratamiento con TECVAYLI. No se recomienda la vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y al menos 4 semanas después del tratamiento.

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia y neutropenia febril en pacientes tratados con TECVAYLI (ver sección 4.8).

Se debe monitorizar el hemograma completo al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se debe proporcionar tratamiento de soporte conforme a las guías locales del centro.

Los pacientes con neutropenia deben ser monitorizados para detectar signos de infección.

El tratamiento con TECVAYLI se debe interrumpir según se indica en la Tabla 3 (ver sección 4.2).Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente

«exento de sodio».

No se han realizado estudios de interacciones con TECVAYLI.

La liberación inicial de citocinas asociada con el inicio del tratamiento con TECVAYLI podría suprimir las enzimas CYP450. Se espera que el mayor riesgo de interacción se produzca a partir del inicio de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y hasta 7 días después de la administración de la primera dosis de mantenimiento o durante un acontecimiento de SLC. Durante este periodo de tiempo, se debe monitorizar la toxicidad o las concentraciones de medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho. La dosis del medicamento concomitante se debe ajustar según sea necesario.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres

Antes de iniciar el tratamiento con TECVAYLI se debe preguntar a las mujeres en edad fértil si están embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y los  3 meses posteriores a la administración de la última dosis de TECVAYLI. En los ensayos clínicos, los pacientes varones con una pareja femenina en edad fértil utilizaron métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la administración de la última dosis de teclistamab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de teclistamab en mujeres embarazadas ni datos de estudios realizados en animales para evaluar el riesgo de teclistamab en el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por lo tanto, teclistamab, un anticuerpo humanizado basado en IgG4, tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar TECVAYLI en mujeres embarazadas. TECVAYLI está asociado a hipogammaglobulinemia, por lo que se debe considerar la posibilidad de evaluar los niveles de inmunoglobulina en los recién nacidos de madres tratadas con TECVAYLI.

Lactancia

Se desconoce si teclistamab se excreta en la leche humana o animal, si afecta a los lactantes o si afecta a la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves de TECVAYLI en los lactantes, se debe aconsejar a las pacientes que no den el pecho durante el tratamiento con TECVAYLI ni durante al menos tres meses después de recibir la última dosis.

Fertilidad

No hay datos relativos al efecto de teclistamab sobre la fertilidad. No se han evaluado los efectos sobre  la fertilidad masculina y femenina en estudios realizados en animales.

La influencia de TECVAYLI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con TECVAYLI corren el riesgo de sufrir una depresión del nivel de conciencia (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser instruidos en evitar conducir y utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante la administración de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI y durante las 48 horas posteriores a completar la pauta de escalada de dosis, así como en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos (Tabla 1) (ver sección 4.2 y sección 4.4).

Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes en los pacientes fueron hipogammaglobulinemia (75 %), síndrome de liberación de citocinas (72 %), neutropenia (71 %), anemia (55 %), dolor musculoesquelético (52 %), fatiga (41 %), trombocitopenia (40 %), reacción en la zona de inyección (38 %), infección de las vías respiratorias altas (37 %), linfopenia (35 %), diarrea (28 %), neumonía (28 %), náuseas (27 %), fiebre (27 %), cefalea (24 %), tos (24 %), estreñimiento (21 %) y dolor (21 %).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 65 % de los pacientes tratados con TECVAYLI, incluyendo neumonía (16 %), COVID-19 (15 %), síndrome de liberación de citocinas (8 %), sepsis (7 %), fiebre (5 %), dolor musculoesquelético (5 %), lesión renal aguda (4,8 %), diarrea (3,0 %), celulitis (2,4 %), hipoxia (2,4 %), neutropenia febril (2,4 %) y encefalopatía (2,4 %).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad de TECVAYLI se evaluaron en el ensayo MajesTEC-1, el cual incluía a 165 pacientes adultos con mieloma múltiple que recibieron la pauta posológica recomendada de TECVAYLI en monoterapia. La mediana de la duración del tratamiento con TECVAYLI fue de 8,5 (rango: 0,2 a 24,4) meses.

La Tabla 6 resume las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con TECVAYLI. Los datos de seguridad de TECVAYLI fueron también evaluados en toda la población tratada (N=302) sin identificar ninguna reacción adversa adicional.

A continuación se citan las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos por categoría  de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6:      Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con TECVAYLI en

                    el MajesTEC-1 a la dosis recomendada para su uso en monoterapia

Los acontecimientos adversos se codifican utilizando la versión 24.0 de MedDRA.

Nota: los datos obtenidos incluyen el diagnóstico de SLC e ICANS; se excluyen los síntomas de SLC o ICANS.

1. Neumonía incluye neumonía por enterobacterias, infección de las vías respiratorias bajas, infección vírica de las vías

respiratorias bajas, neumonía por metaneumovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía

adenovírica, neumonía bacteriana, neumonía por klebsiella, neumonía por moraxella, neumonía neumocócica, neumonía

por pseudomonas, neumonía por virus sincitial respiratorio, neumonía estafilocócica y neumonía vírica.

2. Sepsis incluye bacteriemia, sepsis meningocócica, sepsis neutropénica, bacteriemia por Pseudomonas, sepsis por

Pseudomonas, sepsis y bacteriemia por estafilococos.

3. COVID-19 incluye COVID-19 asintomático y COVID-19.
4. Infección de las vías respiratoria altas incluye bronquitis, nasofaringitis, faringitis, infección de las vías respiratorias,

infección bacteriana de las vías respiratorias, rinitis, infección por rinovirus, sinusitis, traqueitis, infección de las vías

respiratorias altas e infección vírica de las vías respiratorias altas.

5. Anemia incluye anemia, ferropenia y anemia ferropénica.
6. Hipogammaglobulinemia incluye a los pacientes con acontecimientos adversos de hipogammaglobulinemia,

hipoglobulinemia, disminución de las inmunoglobulinas y/o pacientes con niveles analíticos de IgG por debajo de

500 mg/dl tras el tratamiento con teclistamab.

7. Encefalopatía incluye estado de confusión, nivel de conciencia deprimido, letargo, deterioro de la memoria y somnolencia.
8. Neuropatía periférica incluye disestesia, hipoestesia, hipoestesia oral, neuralgia, parestesia, parestesia oral, neuropatía

sensitiva periférica y ciática.

9. Hemorragia incluye hemorragia conjuntival, epistaxis, hematoma, hematuria, hemoperitoneo, hemorragia hemorroidal,

hemorragia digestiva baja, melena, hemorragia de la boca y hematoma subdural.

10. Hipertensión incluye hipertensión esencial e hipertensión.
11. Disnea incluye fallo respiratorio agudo, disnea y disnea de esfuerzo.
12. Tos incluye tos alérgica, tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias altas.
13. Dolor musculoesquelético incluye artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, dolor

musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello y dolor en las extremidades.

14. Reacción en la zona de inyección incluye cardenales en la zona de inyección, celulitis en la zona de inyección, molestias

en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, induración de la zona de

inyección, inflamación en la zona de inyección, edema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción

en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección e hinchazón en la zona de inyección.

15. Dolor incluye dolor de oído, dolor en el costado, dolor en la ingle, dolor torácico no cardíaco, dolor orofaríngeo, dolor,

dolor de mandíbula, dolor de dientes y dolor tumoral.

16. Edema incluye edema facial, hipervolemia, edema periférico e hinchazón periférica.
17. Fatiga incluye astenia, fatiga y malestar general.
18. Elevación de las transaminasas incluye elevación de la alanina aminotransferasa y elevación de la aspartato

aminotransferasa.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Síndrome de liberación de citocinas

En el MajesTEC-1 (N = 165), se notificó SLC en el 72 % de los pacientes tras el tratamiento con TECVAYLI. Un tercio (33 %) de los pacientes experimentaron más de un acontecimiento de SLC. La mayoría de los pacientes experimentaron SLC después de recibir la escalada de dosis 1 (44 %), la escalada de dosis 2 (35 %) o la dosis inicial de mantenimiento (24 %). En menos del 3 % de los pacientes el SLC se presentó por primera vez tras recibir las siguientes dosis de TECVAYLI. Los acontecimientos de SLC fueron de grado 1 (50 %), de grado 2 (21 %) o de grado 3 (0,6 %). La mediana de tiempo hasta la aparición del SLC fue de 2 (rango: 1 a 6) días después de la dosis más reciente, con una mediana de duración de 2 (rango: 1 a 9) días.

Los signos y síntomas más frecuentes asociados al SLC fueron fiebre (72 %), hipoxia (13 %), escalofríos (12 %), hipotensión (12 %), taquicardia sinusal (7 %), cefalea (7 %) y elevación de las enzimas hepáticas (elevación de la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotransferasa) (3,6 % cada una).

En el MajesTEC-1, se utilizaron tocilizumab, corticosteroides y tocilizumab en combinación con corticosteroides para tratar el SLC en el 32 %, el 11 % y el 3 % de los casos de SLC, respectivamente.

Toxicidades neurológicas

En el MajesTEC-1 (N = 165), se notificaron acontecimientos de toxicidad neurológica en el 15 % de los pacientes tratados con TECVAYLI. Los acontecimientos de toxicidad neurológica fueron de grado 1 (8,5 %), de grado 2 (5,5 %) o de grado 4 (< 1 %). El acontecimiento de toxicidad neurológica  notificado con mayor frecuencia fue la cefalea (8 %).

Se notificó ICANS en el 3 % de los pacientes tratados con TECVAYLI a la dosis recomendada. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del ICANS notificadas fueron estado de confusión (1,2 %) y disgrafía (1,2 %). La aparición de toxicidad neurológica se puede producir a la vez que el SLC, después de su resolución o en ausencia de SLC. Siete de los nueve acontecimientos de ICANS (78 %)  fueron concomitantes con el SLC (durante el acontecimiento o dentro de los 7 días posteriores a su resolución). La mediana de tiempo hasta la aparición del ICANS fue de 4 (rango: 2 a 5) días después de la administración de la dosis más reciente, con una mediana de duración de 3 (rango: 1 a 20) días.

Inmunogenicidad

Los pacientes tratados con teclistamab en monoterapia por vía subcutánea (N = 238) en el MajesTEC-1 fueron evaluados para detectar anticuerpos frente a teclistamab mediante técnicas de inmunoensayo basadas en electroquimioluminiscencia. Un sujeto (0,4 %) desarrolló anticuerpos neutralizantes frente a teclistamab de bajo valor cuantitativo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas y signos

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de teclistamab. En estudios clínicos, se han  administrado dosis de hasta 6 mg/kg.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

Grupo farmacoterapéutico: {grupo}, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico IgG4-PAA de tamaño completo que se dirige al receptor de CD3 expresado en la superficie de los linfocitos T y al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), que se expresa en la superficie de las células malignas de mieloma múltiple del linaje B , así como en los linfocitos B en fase avanzada y en las células plasmáticas. Gracias a sus puntos de unión dobles, teclistamab es capaz de atraer a los linfocitos T CD3+ a la proximidad de las células BCMA+, lo que provoca la activación de los linfocitos T y la subsiguiente lisis y muerte de las células BCMA+, que está mediada por la perforina secretada y varias granzimas almacenadas en las vesículas secretoras de los linfocitos T citotóxicos. Este efecto se produce sin tener en cuenta la especificidad de los receptores de los linfocitos T o sin dependencia de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clase 1 en la superficie de las células que presentan el antígeno.

Efectos farmacodinámicos

Durante el primer mes de tratamiento, se observó la activación de los linfocitos T, la redistribución de los linfocitos T, la reducción de los linfocitos B y la inducción de las citocinas séricas.

Durante un mes de tratamiento con teclistamab, la mayoría de los pacientes que respondieron experimentaron una reducción del BCMA soluble y se observó una mayor reducción del BCMA  soluble en los sujetos con respuestas más profundas a teclistamab.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de TECVAYLI en monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en un ensayo de fase 1/2, de un solo grupo, abierto y multicéntrico (MajesTEC-1). El ensayo incluía a pacientes que habían recibido al menos tres tratamientos previos, incluyendo un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Se excluyeron del estudio pacientes que habían sufrido un ictus o convulsiones durante los últimos 6 meses y a los pacientes con una puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (EF ECOG) ≥ 2, leucemia de células plasmáticas, afectación activa conocida del SNC o signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple, o antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune con excepción de vitíligo, diabetes tipo 1 y tiroiditis autoinmune previa.

Los pacientes recibieron escaladas de dosis iniciales de 0,06 mg/kg y 0,3 mg/kg de TECVAYLI administradas por vía subcutánea, seguidas de la dosis de mantenimiento de TECVAYLI de 1,5 mg/kg administrada por vía subcutánea una vez por semana, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver sección 4.2). La mediana de la duración entre la escalada de dosis 1 y la escalada de dosis 2 fue de 2,9 (rango: 2-7) días. La mediana de la duración entre la escalada de dosis 2 y la dosis de mantenimiento inicial fue de 3,1 (rango: 2-9) días. Los pacientes fueron hospitalizados para su monitorización durante al menos 48 horas después de la administración de cada dosis de la pauta de escalada de dosis de TECVAYLI.

La población de eficacia constaba de 165 pacientes. La mediana de la edad era de 64 (rango: 33-84)  años con un 15 % de sujetos de ≥ 75 años de edad; el 58 % eran varones; el 81 % eran blancos, el 13 % eran negros, el 2 % eran asiáticos. A la inclusión en el estudio, el 52 % de los pacientes presentaban estadio I, el 35 % estadio II y el 12 % estadio III, conforme al Sistema Internacional de Estadificación (ISS). El 26 % de los pacientes presentaban citogenética de alto riesgo (presencia de del(17p), t(4;14) o t(14;16)). El 17 % de los pacientes presentaban plasmocitomas extramedulares.

La mediana del tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial del mieloma múltiple y la inclusión fue  de 6 (rango: 0,8-22,7) años. La mediana del número de tratamientos previos era 5 (rango: 2-14), con un 23 % de pacientes que habían recibido 3 tratamientos anteriores. El 82 % de los pacientes habían recibido un trasplante autólogo de células madre, y el 4,8 % de los pacientes habían recibido un trasplante alogénico previo. El 78 % de los pacientes eran triple refractarios (refractarios a inhibidor de proteasoma, a agente inmunomodulador y a anticuerpo monoclonal anti-CD38).

Los resultados de la eficacia se basaron en la tasa de respuesta global, según lo determinado por la evaluación del Comité de Revisión Independiente utilizando los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) de 2016 (ver Tabla 7).

   Tabla 7:       Resultados de eficacia del MajesTEC-1

1. NE= No estimable
2. Tasa de negatividad de la EMR se define como la proporción de participantes que alcanzaron EMR negativa (a 10-5) en

cualquier momento después de la dosis inicial y antes de la progresión de la enfermedad (PE) o del tratamiento posterior

contra el mieloma.

3. Solo se tienen en cuenta las evaluaciones de la EMR (umbral de prueba de 10-5) durante los 3 meses de la consecución de

la RC/RCe hasta la muerte/progresión/tratamiento posterior (exclusivo).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con TECVAYLI en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Teclistamab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis tras la administración subcutánea en un rango de dosis de 0,08 mg/kg a 3 mg/kg (0,05 a 2,0 veces la dosis recomendada). La proporción de acumulación media tras la administración subcutánea semanal de teclistamab en estado estacionario (basada en la 7a dosis de mantenimiento semanal), fue de 2,71 y 3,05 veces para la Cmáx y el AUCtau, respectivamente. La biodisponibilidad media tras la administración subcutánea de teclistamab fue del 69 %, en relación con la administración intravenosa.

Los parámetros farmacocinéticos de teclistamab tras la 1a y 7a dosis de mantenimiento con la dosis recomendada de 1,5 mg/kg se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8:      Parámetros farmacocinéticos de teclistamab tras la primera y la séptima dosis de

                    mantenimiento recomendada (1,5 mg/kg) en pacientes con mieloma múltiple en

                    recaída o refractario en MajesTEC-1

Tmáx = Tiempo necesario para alcanzar la Cmáx; Cmáx = Concentración sérica máxima observada de teclistamab;

Cvalle = Concentración sérica observada de teclistamab antes de la siguiente dosis; AUCtau = Área bajo la curva de

concentración plasmática y tiempo durante el intervalo de administración semanal. Los datos se presentan como

media ± desviación estándar, excepto para la Tmáx que se presenta como mediana (mínimo, máximo).

Distribución

Según el modelo farmacocinético poblacional, el volumen de distribución medio fue de 4,13 l (CV (coeficiente de variación) 48,8 %) para el compartimento central, y de 1,34 l para el compartimento periférico.

Excreción

Teclistamab mostró un aclaramiento independiente y dependiente del tiempo. Según el modelo farmacocinético poblacional, el aclaramiento medio de teclistamab independiente del tiempo es de 0,449 l/día (CV 53,6 %), con la mediana del aclaramiento dependiente del tiempo contribuyendo aproximadamente al 43 % del aclaramiento total al inicio y disminuyendo rápidamente a partir de ese momento hasta menos del 10 % después de la semana 8.

Basándose en el análisis no compartimental, la semivida media (DE) fue de 3,8 (1,7) días (los valores individuales variaron hasta en 8,8 días) tras la administración de la primera dosis del tratamiento con teclistamab por vía intravenosa.

El análisis de la farmacocinética poblacional (basado en el MajesTEC-1) demostró que el BCMA  soluble no afectaba a las concentraciones séricas de teclistamab.

Poblaciones especiales

No se ha investigado la farmacocinética de TECVAYLI en pacientes pediátricos de 17 años de edad y menos.

Los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional indican que la edad (24 a 84 años de edad) y el sexo no influyeron en la farmacocinética de teclistamab.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de TECVAYLI en pacientes con insuficiencia renal.

Los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional indican que la insuficiencia renal leve  (60 ml/min/1,73 m2 ≤ tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 90 ml/min/1,73 m2) o la insuficiencia renal moderada (30 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe < 60 ml/min/1,73 m2) no influyeron significativamente en la farmacocinética de teclistamab. Se dispone de datos limitados de pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de TECVAYLI en pacientes con insuficiencia hepática.

Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional indican que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN) no influyó significativamente en la farmacocinética de teclistamab. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o genotóxico de teclistamab.

Toxicología reproductiva y fertilidad

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos de teclistamab en la reproducción y  el desarrollo fetal. En el estudio de toxicidad a dosis repetidas durante 5 semanas en monos cynomolgus, no se observaron efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos con dosis de hasta 30 mg/kg/semana (aproximadamente 22 veces la dosis máxima recomendada en humanos, basada en la exposición del AUC) por vía intravenosa durante cinco semanas.

Sal disódica dihidratada EDTA

Ácido acético glacial

Polisorbato 20 (E432)

Acetato de sodio trihidrato

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

18 meses

Jeringa preparada

Las jeringas preparadas se deben administrar inmediatamente. Si no fuera posible una administración inmediata, el tiempo de conservación en uso de la jeringa preparada no debe ser superior a 20 horas a  2 ºC - 8 ºC o temperatura ambiente (15 ºC - 30 ºC). Desechar después de 20 horas si no se ha utilizado.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Solución inyectable de 3 ml en un vial de vidrio de tipo 1 con cierre elastomérico y precinto de  aluminio con tapón desprendible que contiene 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

Envase de 1 vial.

Solución inyectable de 1,7 ml en un vial de vidrio de tipo 1 con cierre elastomérico y precinto de aluminio con tapón desprendible que contiene 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Envase de 1 vial.

Es muy importante seguir estrictamente las instrucciones de preparación y administración proporcionadas en esta sección para reducir al mínimo posibles errores de dosificación con los viales  de TECVAYLI 10 mg/ml y TECVAYLI 90 mg/ml.

TECVAYLI se debe administrar únicamente mediante inyección subcutánea. No administrar

TECVAYLI por vía intravenosa.

TECVAYLI debe ser administrado por un profesional sanitario con personal médico adecuadamente formado y con el equipamiento médico apropiado para el manejo de reacciones graves, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas (ver sección 4.4).

Los viales de TECVAYLI 10 mg/ml y TECVAYLI 90 mg/ml son de un solo uso.

No se deben combinar viales de TECVAYLI de diferentes concentraciones para obtener la dosis de mantenimiento.

Para preparar y administrar TECVAYLI se debe utilizar una técnica aséptica.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Preparación de TECVAYLI

• Verifique la dosis prescrita de cada inyección de TECVAYLI. Para reducir al mínimo los

errores, utilice las siguientes tablas para preparar la inyección de TECVAYLI.

• Utilice la Tabla 9 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y el número de

viales necesarios en función del peso corporal actual del paciente para la escalada de

dosis 1 utilizando el vial de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabla 9:     Volúmenes de inyección de TECVAYLI (10 mg/ml) para la escalada de dosis 1

                    (0,06 mg/kg)

•             Utilice la Tabla 10 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y el número de

viales necesarios en función del peso corporal actual del paciente para la escalada de

dosis 2 utilizando el vial de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabla 10:     Volúmenes de inyección de TECVAYLI (10 mg/ml) para la escalada de dosis 2

                     (0,3 mg/kg)

•             Utilice la Tabla 11 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y el número de

viales necesarios en función del peso corporal actual del paciente para la dosis de

mantenimiento utilizando el vial de TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabla 11:    Volúmenes de inyección de TECVAYLI (90 mg/ml) para la dosis de mantenimiento

                   (1,5 mg/kg)

• Saque el vial de TECVAYLI correspondiente del almacenamiento refrigerado (2 ºC - 8 ºC) y

equilíbrelo a temperatura ambiente (15 ºC - 30 ºC), si es necesario, durante al menos

15 minutos. No caliente TECVAYLI de ninguna otra forma.

• Una vez equilibrado, dé vueltas suavemente al vial durante aproximadamente 10 segundos para

mezclarlo. No agitar.

• Extraiga el volumen de inyección requerido de TECVAYLI del (de los) vial(es) en una jeringa

de tamaño adecuado usando una aguja de transferencia.

• Cada volumen de inyección no debe superar los 2,0 ml. Divida las dosis que requieran

más de 2,0 ml de forma equitativa en varias jeringas.

• TECVAYLI es compatible con agujas de inyección de acero inoxidable y material de jeringas

de polipropileno y policarbonato.

• Sustituya la aguja de transferencia por otra de tamaño adecuado para la inyección.
• Inspeccione TECVAYLI visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la

administración. No lo utilice si la solución está descolorida, o turbia, o si hay partículas

extrañas.

•          La solución inyectable de TECVAYLI es de incolora a amarillo claro.

Administración de TECVAYLI

•                  Inyectar el volumen requerido de TECVAYLI en el tejido subcutáneo del abdomen (lugar de

              inyección preferido). Alternativamente, TECVAYLI se puede inyectar en el tejido subcutáneo

              en otros sitios (por ejemplo, en el muslo). Si se requieren varias inyecciones, los sitios de

              inyección de TECVAYLI deben estar separados por lo menos 2 cm.

•                  No inyectar en tatuajes o cicatrices o en zonas en las que la piel esté enrojecida, magullada,

             sensible, dura o no intacta.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.