Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) abarcan diversas enfermedades del tracto digestivo, principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. A pesar de la intensa investigación, la causa exacta de la EII sigue sin estar clara. Sin embargo, se sabe que tanto la predisposición genética como los factores ambientales desempeñan un papel fundamental.

Los modelos murinos preclínicos simulan diversos aspectos de la EII. Sin embargo, debido a la heterogeneidad y la diversidad de desencadenantes, resulta difícil recrear por completo los complejos procesos de la enfermedad en estos modelos preclínicos.

Análisis del transcriptoma de ratones y humanos

Para comprender mejor los mecanismos moleculares de la EII, un estudio reciente examinó y comparó trece modelos murinos establecidos. Estos representan patomecanismos clave de la enfermedad e incluyen modelos de daño de barrera, modulación inmunitaria e infección. El objetivo fue identificar puntos en común y diferencias específicas entre los modelos relevantes para la patogénesis de la EII.

Mediante análisis transcriptómicos de alta resolución, se examinaron los perfiles de expresión génica tanto a nivel de células individuales como de tejido para identificar alteraciones moleculares subyacentes. También se empleó la secuenciación de ARN unicelular para visualizar cambios celulares específicos en el tejido inflamado. Los datos obtenidos se compararon con los datos transcriptómicos de cohortes de pacientes con EII.

Cambios tisulares y moleculares en modelos de ratón

El análisis de los modelos murinos reveló una infiltración cruzada de células inmunitarias, como macrófagos y neutrófilos, acompañada de pérdidas de subtipos específicos de colonocitos. Estos cambios se correlacionaron con daño histopatológico, como erosión epitelial, hiperplasia y una estructura de tejido granular. Además, se detectaron células escamosas y musculares, lo que sugiere profundos procesos de remodelación.

A nivel molecular, se observaron mejoras significativas en las respuestas de IFN-γ y la señalización de TNF. Además, se identificaron firmas dependientes del modelo para linfocitos B, linfocitos T y neuronas entéricas.

Puntuación de inflamación molecular intestinal del ratón

Un hallazgo clave fue la identificación de una firma inflamatoria conservada que regula los mecanismos de migración de linfocitos T, la inmunidad innata y la función de barrera. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de la Escala de Inflamación Molecular Intestinal en Ratón (mMIS), una medida estandarizada para evaluar la actividad inflamatoria en modelos murinos. El mMIS permite la cuantificación objetiva de los cambios inflamatorios y facilita la comparación con los datos de pacientes con EII. Por lo tanto, proporciona, por primera vez, una métrica uniforme para comparar la gravedad de la inflamación entre diferentes modelos.

Expresión genética y redes moleculares

Mediante el análisis de redes de correlación ponderada, se identificaron redes reguladoras de genes que regulan los procesos inflamatorios centrales en el intestino. Genes como Nod2, Nfkbia, Il1b, Il18r1, Lcp2 e Itgb2 mostraron una expresión particularmente alta y controlan respuestas inmunitarias clave.

Además, se han descubierto módulos que regulan procesos metabólicos como el catabolismo del colesterol y la síntesis de corticosteroides inmunosupresores. Estos mecanismos están estrechamente relacionados con la regulación de la inflamación en el tejido intestinal y podrían ofrecer nuevas dianas terapéuticas.

Relevancia traslacional

La comparación de las firmas transcriptómicas de los modelos murinos con los datos de pacientes con EII reveló vías de señalización inflamatoria conservadas, en particular los receptores de quimiocinas y citocinas, y la señalización del TNF. La similitud molecular entre los modelos y las muestras de pacientes dependió más del tipo de inducción inflamatoria que de la inmunotipificación clásica (Th1, Th2, Th17).

Estos hallazgos se han publicado en la base de datos SEPIA, lo que permite la comparación directa de los transcriptomas modelo con los datos de pacientes. Esto facilita la selección de modelos preclínicos adecuados para preguntas específicas y apoya el desarrollo de terapias dirigidas para la EII.

Más investigaciones sobre las firmas moleculares

El análisis exhaustivo de modelos murinos proporciona una caracterización sistemática de los mecanismos inflamatorios conservados y específicos del modelo en la EII. Estos resultados no solo proporcionan una comprensión más profunda de la fisiopatología, sino que también sientan las bases para la selección específica de modelos preclínicos.

El desarrollo del mMIS también permite una mejor cuantificación de los procesos inflamatorios y una evaluación más eficiente de los enfoques terapéuticos. Estudios futuros deberían validar aún más los hallazgos y aplicarlos a modelos humanos para impulsar el desarrollo de nuevas terapias para la EII.

Fuente:

Gonzalez-Acera M, Patankar JV, Erkert L, et al. (2025): El análisis multimodelo integrado de la inflamación intestinal expone características moleculares clave de la EII preclínica y clínica. Bien.; DOI: 10.1136/gutjnl-2024-333729.