Existe un límite terapéutico en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII), explicó la Dra. Elisabeth Schnoy, jefa de la consulta externa de EII del Hospital Universitario de Augsburgo. A pesar de las numerosas opciones de tratamiento aprobadas para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, la tasa de remisiones a largo plazo ronda, como máximo, el 40 %. Además, se observa una pérdida de eficacia con el tiempo en la monoterapia. La efectividad tampoco es uniforme en todas las localizaciones. La EII luminal no parece responder con la misma eficacia a los fármacos biológicos y las terapias dirigidas que las manifestaciones extraintestinales y otras enfermedades autoinmunes. Una posible explicación es que en el proceso inflamatorio intestinal intervienen múltiples vías de señalización y mecanismos fisiopatológicos.

Potencial de la terapia combinada

Por lo tanto, combinar terapias con diferentes objetivos fisiopatológicos podría ser más eficaz. Sin embargo, no hay garantía automática de que la combinación de dos terapias diferentes sea más eficaz, explicó Schnoy.

Mayor eficacia posible

El estudio SONIC estableció en 2010 el uso de infliximab como fármaco biológico en combinación con azatioprina para la enfermedad de Crohn de moderada a grave. A las 26 semanas, la combinación logró una tasa de remisión sin corticosteroides del 56,8 %, en comparación con el 44 % con infliximab solo y el 30,0 % con azatioprina sola. Esta diferencia se mantuvo estable después de 50 meses. La curación de la mucosa se logró en el 43,9 % de los pacientes tratados con la combinación, en el 30,1 % con infliximab solo y en el 16,5 % con azatioprina.

Menos anticuerpos neutralizantes

Además, en la enfermedad de Crohn luminal, se ha demostrado que la combinación de un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNFi) con un inmunomodulador se asocia con mayor frecuencia a un curso sin anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos neutralizantes son la causa de la disminución de la eficacia con el tiempo. Schnoy informó que utiliza una dosis baja (50 mg) de azatioprina en combinación con TNFi.

Uso de biomarcadores para la terapia combinada temprana

El ensayo aleatorizado PROFILE comparó la terapia de combinación temprana dependiente de biomarcadores con la posterior desescalada durante la remisión y escalada durante los brotes (de arriba hacia abajo) en la enfermedad de Crohn con el enfoque estándar de intensificación gradual de la terapia (escalada acelerada). Se incluyeron pacientes con enfermedad de Crohn de diagnóstico reciente y un índice de Harvey-Bradshaw de al menos 7, que tenían proteína C reactiva (PCR) elevada o calprotectina fecal elevada, o ambas, y evidencia endoscópica de inflamación activa. Con el enfoque de arriba hacia abajo, se logró una remisión sostenida sin esteroides en el 79% de los pacientes después de 48 semanas, en comparación con el 15% con el enfoque estándar (diferencia absoluta de 64 puntos porcentuales, intervalo de confianza del 95% [IC] 57–72 puntos porcentuales; p < 0,0001). "La terapia de combinación rápida ofrece beneficios significativos a largo plazo", enfatizó Schnoy.

Menos progreso con la combinación

Tras cuatro años, apenas se observaron fenotipos estenosantes o penetrantes en el grupo con la estrategia de arriba hacia abajo, en comparación con aproximadamente el 20 % en el grupo de control. «Podemos modificar el curso de la enfermedad», explicó Schnoy. El precio a pagar es un mayor riesgo de infecciones, incluidas las oportunistas. Con esta estrategia, es fundamental vacunar de forma temprana y regular, y realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes, recalcó el experto.

La evidencia sobre la eficacia de las combinaciones de nuevas terapias aún es escasa.

La evidencia sobre combinaciones de terapias más recientes, además de los inhibidores del TNF ( vedolizumab, ustekinumab /inhibidores de la interleucina-23, inhibidores de la Janus quinasa, moduladores de S1P), consiste principalmente en informes de casos. Actualmente se está planificando un ensayo de fase 3 para la combinación de guselkumab y golimumab como terapia de inducción en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Los ensayos de fase II DUET-CD y DUET-UC para esta combinación están en curso, y los resultados iniciales (aún no publicados) demuestran una mayor tasa de remisión clínica con la combinación en comparación con los agentes individuales después de 38 semanas, según informó Schnoy.

Selección de pacientes y terapias

Los biomarcadores, los perfiles de citoquinas y las comorbilidades o la superposición con otras enfermedades autoinmunes pueden ayudar a seleccionar a los pacientes que se beneficiarían especialmente de la terapia combinada. Estas combinaciones suelen considerarse uso no autorizado, lo que significa que la terapia debe ser aprobada por las compañías de seguros médicos. En la práctica clínica actual, Schnoy recomendó la toma de decisiones interdisciplinaria para las manifestaciones extraintestinales y otras enfermedades autoinmunes, por ejemplo, con dermatólogos para la psoriasis o con reumatólogos para la espondilitis axial. Esto permite identificar combinaciones terapéuticas que traten eficazmente tanto la enfermedad inflamatoria intestinal como las manifestaciones extraintestinales y que puedan estar cubiertas por la otra indicación en términos de aprobación del medicamento.

Referencias

1. Prof. Dra. Elisabeth Schnoy: “Terapias combinadas con productos biológicos/moléculas pequeñas” el 21 de abril de 2026, 132º Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna (DGIM), Wiesbaden, 18-21 de abril de 2026.
2. Colombel JF et al. (2010): Infliximab, azatioprina o terapia combinada para la enfermedad de Crohn. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa0904492 .
3. Lennedy NA et al. (2019): Predictores del fracaso del tratamiento anti-TNF en pacientes sin tratamiento previo con enfermedad de Crohn luminal activa: un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico. The Lancet Gastroenterology Hepatology. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30012-3 .
4. Noor N et al. (2024): Comparación estratificada por biomarcadores de estrategias de tratamiento descendentes versus ascendentes aceleradas para pacientes con enfermedad de Crohn de diagnóstico reciente (PROFILE): un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y abierto. The Lancet Gastroenterology Hepatology. DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00034-7 .

Fuente

GELBE LISTE.