Novartis ha anunciado hoy los resultados de dos análisis combinados post hoc de ensayos de Fase III ORION-9, -10 y -11 que demostraron que Leqvio® (inclisiran) dos veces al año** proporcionó una reducción eficaz y sostenida del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) en dos subpoblaciones con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA): enfermedad cerebrovascular (ECV) establecida y enfermedad polivascular (PVD)^1,2. Los resultados se presentaron en el Congreso ESC 2021, organizado por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés).

En el primer análisis, los pacientes con ECV establecida tratados con Leqvio lograron una reducción promedio de c-LDL del 55,2% desde el momento basal hasta el día 510, en comparación con placebo (P <0,0001)¹. En el segundo análisis, los pacientes con PVD tratados con Leqvio lograron una reducción media de c-LDL del 48,9% desde el momento basal hasta el día 510, en comparación con el placebo (P <0,0001)². Los resultados fueron similares para los pacientes sin PVD, con una reducción media del 51,5% en el c-LDL desde el momento basal hasta el día 510 para Leqvio, en comparación con placebo (P<0,0001)².

“Sabemos que la exposición a largo plazo al c-LDL persistentemente elevado aumenta el riesgo de ECVA, que puede producir eventos cardiovasculares como infarto o ictus. Estos análisis muestran que Leqvio administrado dos veces al año** proporciona una reducción similar efectiva y sostenida del c-LDL en dos subpoblaciones más pequeñas con ECVA (ECV establecida y PVD), así como en la población más amplia con ECVA en el estudio ORION de Fase III”, ha afirmado David Soergel, MD, director global de Desarrollo en el área de Cardiovascular, Renal y Metabólico de Novartis. “Como el primer y único ARN de interferencia pequeño que proporciona una reducción del c-LDL eficaz y sostenida, Leqvio ayuda a controlar un factor de riesgo cardiovascular crítico para la ECVA. Es un componente clave en nuestro objetivo de doblar la curva de la vida reduciendo e impidiendo la muerte prematura por enfermedad cardiovascular”.

Leqvio fue bien tolerado en ambos análisis, con un ligero exceso de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento principalmente leves en la zona de la inyección que fueron de naturaleza transitoria, lo que es consistente con los resultados de la población global agrupada de los ensayos combinados³. Los acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con PVD, lo que probablemente se debió a su enfermedad más avanzada².

Leqvio es el primer y único tratamiento ARN de interferencia pequeño (ARNip) para reducir los niveles de c-LDL aprobado en Europa^6,7. Actualmente se encuentra bajo revisión por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. y otras autoridades sanitarias.

*El producto y la marca están siendo revisados por parte de la FDA.

**Después de una dosis inicial y otra a los tres meses.

Acerca de los análisis post hoc combinados de los ensayos de Fase III ORION-9, -10 y -11 en pacientes con enfermedad cerebrovascular establecida y pacientes con enfermedad polivascular

Los análisis combinados incluyen datos de los ensayos Leqvio ORION-9, -10 y -11, que fueron estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 18 meses (540 días) que evaluaron Leqvio en 3.655 pacientes con antecedentes de hipercolesterolemia familiar heterocigótica (ORION-9), enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) (ORION-10) y con ECVA o riesgo equivalente de ECVA (ORION-11) en tratamiento con estatinas, que requirieron una reducción adicional de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL)^1-3. Los objetivos primarios para estos estudios fueron el cambio porcentual en las reducciones del c-LDL desde el momento basal hasta el día 510 y el cambio porcentual ajustado en el tiempo en la reducción del c-LDL desde el momento basal entre el día 90 y hasta el día 540^1-3. Los objetivos primarios se alcanzaron en los tres estudios³. La seguridad se evaluó durante 540 días^1-3.

El análisis post hoc de la enfermedad cerebrovascular (ECV) establecida incluyó a 202 pacientes con ECV establecida, de los cuales 110 fueron tratados con Leqvio y 92 fueron tratados con placebo¹. Los pacientes con ECV establecida presentaron ictus isquémico previo y/o un estrechamiento de la arteria carótida (mediante angiografía o ecografía) de más del 70%, y/o una revascularización percutánea o quirúrgica previa de la arteria carótida.

El análisis post hoc de la enfermedad polivascular (PVD) reclutó a 470 pacientes con PVD, de los cuales 228 fueron tratados con Leqvio y 242 fueron tratados con placebo². Los pacientes con PVD presentaban ECVA en al menos dos de los territorios de arterias vasculares principales: coronaria, cerebrovascular y/o periférica.

Acerca de los estudios ORION de Fase III para la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL)

ORION-9 fue un estudio pivotal de Fase III, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 300 mg de Leqvio sódico, equivalente a 284 mg de Leqvio, administrado por vía subcutánea por un profesional sanitario. Empezando con una dosis dosis inicial8, Leqvio fue administrado nuevamente a los tres meses y posteriormente cada 6 meses en 482 participantes con evidencia clínica o genética de hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) y c-LDL elevado, a pesar de una dosis máxima tolerada de terapias hipolipemiantes (p. ej., con estatina o ezetimiba). En los objetivos primarios de ORION 9, Leqvio proporcionó un cambio porcentual medio ajustado según placebo en las reducciones de c-LDL del 48% (P <0,0001) a los 510 días y demostró un cambio porcentual ajustado en el tiempo en las reducciones de c-LDL del 44% (P<0,0001) entre los 90 a 540 días. El estudio internacional se realizó en 46 centros en ocho países ^8,9.

ORION-10 fue un estudio pivotal de Fase III, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 300 mg de Leqvio sódico, equivalente a 284 mg de Leqvio, administrado por vía subcutánea por un profesional sanitario. Empezando por una dosis inicial¹⁰, Leqvio fue administrado nuevamente a los tres meses y posteriormente cada 6 meses en 1.561 participantes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y c-LDL elevado, a pesar de una dosis máxima tolerada de terapias reductoras de los niveles de c-LDL (p. ej., con estatina y/o ezetimiba). En los objetivos primarios de ORION 10, Leqvio proporcionó un cambio porcentual medio ajustado según placebo en las reducciones de c-LDL del 52% (P <0,0001) a los 510 días y demostró un cambio porcentual ajustado en el tiempo en las reducciones de c-LDL del 54% (P <0,0001) entre los 90 a 540 días. El estudio se realizó en 145 centros en los Estados Unidos^9,10.

ORION-11 fue un estudio pivotal de Fase III, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 300 mg de Leqvio sódico, equivalente a 284 mg de Leqvio, administrado por vía subcutánea por un profesional sanitario. Empezando por una dosis inicial10, Leqvio fue administrado nuevamente a los tres meses y posteriormente cada 6 meses en 1.617 participantes con ECVA o riesgo equivalente de ECVA y c-LDL elevado, a pesar de una dosis máxima tolerada de terapia con estatinas (p. ej., con o sin ezetimiba). En los objetivos primarios de ORION 11, Leqvio proporcionó un cambio porcentual ajustado según placebo en las reducciones de c-LDL del 50% (P <0,0001) a los 510 días y demostró reducciones de c-LDL ajustadas en el tiempo del 49% (P <0,0001) entre los 90 a 540 días. El estudio internacional se realizó en 70 centros en siete países^9,10.

Los ensayos de Fase III ORION-9, -10 y -11 forman parte de la alianza más amplia de generación de evidencia dinámica Leqvio VictORION. VictORION ha sido diseñado con el propósito de cuestionar las convenciones y evaluar cómo Leqvio podría provocar una transformación profunda para los pacientes que padecen ECVA.

Acerca de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA)

La aterosclerosis consiste en la acumulación de lípidos a lo largo del tiempo, principalmente colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), en el revestimiento interno de las arterias. La ruptura inesperada de la placa aterosclerótica puede causar un evento cardiovascular aterosclerótico, como un infarto o ictus^11,12 La ECVA representa más del 85% de todas las muertes por enfermedades cardiovasculares¹³. La ECVA es la principal causa de muerte en la Unión Europea y su carga en los Estados Unidos es superior a la de cualquier otra enfermedad crónica^14,15. El riesgo equivalente de ECVA corresponde a enfermedades que confieren un riesgo similar al de un evento ECVA (por ejemplo, diabetes o hipercolesterolemia familiar heterocigótica)^10,18.

Acerca de Leqvio® (inclisirán)

Leqvio (inclisirán) (KJX839) es el primer y único tratamiento ARN de interferencia pequeño (ARNip) para reducir los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) a través de un mecanismo de acción del ARN interferencia (ARNi), lo que podría ayudar a mejorar los resultados de los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), una forma mortal de enfermedad cardiovascular^8,10,17. Con dos dosis al año** y una reducción del c-LDL efectiva y sostenida, Leqvio actúa como complemento de las estatinas^8,10. Leqvio funciona de manera diferente a otras terapias al prevenir la producción de la proteína diana en el hígado, aumentar la captación hepática de c-LDL y eliminarlo del torrente sanguíneo¹⁷. Leqvio se administra en una dosis inicial, otra a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses^8,10. En tres ensayos clínicos, los pacientes tratados con Leqvio mantuvieron la reducción del c-LDL durante cada intervalo de dosificación de 6 meses^8,10. Administrado en la consulta mediante inyección subcutánea, Leqvio se integraría perfectamente en la atención médica rutinaria de un paciente ^8,10.

En los ensayos de Fase III, se notificó que Leqvio fue bien tolerado. Los acontecimientos adversos más frecuentes reportados (≥3% de los pacientes tratados con Leqvio y que se producen con más frecuencia que con placebo) son reacciones en la zona de la inyección, artralgia, infección del tracto urinario, diarrea, bronquitis, dolor en las extremidades y disnea. Los acontecimientos adversos en la zona de la inyección fueron los más frecuentes. Generalmente fueron leves y ninguno grave o persistente.

Novartis ha adquirido los derechos globales para desarrollar, fabricar y comercializar Leqvio bajo un acuerdo de licencia y colaboración con Alnylam Pharmaceuticals, que es líder en terapias ARNi.

Referencias

1. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with established cerebrovascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised clinical trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.

2. Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.

3. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193.

4. Ference B, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC health promotion series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1141-1156.

5. Wong ND, Young D, Zhao Y, et al. Prevalence of the American College of Cardiology/American Heart Association statin eligibility groups, statin use, and low-density lipoprotein cholesterol control in US adults using the National Health and Nutrition Examination Survey 2011-2012. J Clin Lipidol. 2016;10(5):1109-1118.

6. Novartis media release. Novartis receives EU approval for Leqvio®* (inclisiran), a first-in-class siRNA to lower cholesterol with two doses a year**. Available at https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-eu-approval-leqvio-inclisiran-first-class-sirna-lower-cholesterol-two-doses-year [Last accessed August 2021].

7. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Leqvio (inclisiran): Summary of Product Characteristics [online] January 29, 2021. Available at https://www.ema.europa.eu [Last accessed August 2021].

8. Raal F, Kallend D, Ray K, et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520-1530.

9. Clinicaltrials.gov. ORION -9, -10, -11. Available at

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03397121, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399370, https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03400800 [Last accessed August 2021]. 

10. Ray K, Wright R, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.

11. Mayo Clinic. Arteriosclerosis / atherosclerosis. Available at

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/arteriosclerosis [Last accessed August 2021].

12. Goldstein J, Brown M. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell. 2015;161(1):161-172.

13. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). Available at

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) [Last accessed August 2021].

14. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke Statistics–2012 update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2-e220.

15. Kim H, Kim S, Han S, et al. Prevalence and incidence of atherosclerotic cardiovascular disease and its risk factors in Korea: a nationwide population-based study. BMC Public Health. 2019;19(1):1112.

16. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143-3421.

17. Stoekenbroek RM, Kallend D, Wijngaard PL, et al. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease: the ORION clinical development program. Future Cardiol. 2018;14(6):433-442.

Fuente: Tinkle