GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   






ATC: Gemcitabina
PA: Gemcitabina hidrocloruro

Envases

  • Env. con 1 vial de 25 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  710787
  • EAN13:  8470007107873
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 40 mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina).

 

Cada vial de 25 ml contiene 1.000 mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina).

Cada vial de 50 ml contiene 2.000 mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina).

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

 

El pH del concentrado es 2,4 ± 0,4 y la osmolaridad es 270-280 mOsmol/kg.

Solución transparente, incolora o de color amarillo pálido.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Gemcitabina está indicada en el tratamiento del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico, en combinación con cisplatino.

 

Gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del páncreas localmente avanzado o metastásico.

 

Gemcitabina, en combinación con cisplatino, está indicada en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico. Se puede considerar la monoterapia con Gemcitabina en pacientes ancianos o en aquellos con ¿performance status¿ 2.

 

Gemcitabina, en combinación con carboplatino, está indicada en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico, en combinación con carboplatino, en pacientes con enfermedad recurrente, después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento de primera línea basado en un platino.

 

Gemcitabina, en combinación con paclitaxel, está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, no operable, siempre que estos pacientes hayan recaído tras un tratamiento quimioterapéutico previo adyuvante o neoadyuvante. El tratamiento quimioterapéutico previo deberá haber incluido una antraciclina a menos que ésta estuviera clínicamente contraindicada.

Menu  4.2 - Posología y administración de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.

 

Toxicidad hematológica

Gemcitabina puede producir supresión de la función de la médula ósea, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Antes de la administración de cada dosis de gemcitabina se debe monitorizar a los pacientes para comprobar los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular inducida farmacológicamente se debe considerar la interrupción o modificación del tratamiento (ver sección 4.2). No obstante, la mielosupresión es de corta duración y habitualmente no requiere una reducción de la dosis y raramente requiere la interrupción del tratamiento.

Los recuentos de sangre periférica pueden continuar disminuyendo después de suspender la administración de gemcitabina. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de depresión medular acumulativa cuando se utiliza tratamiento de gemcitabina junto con otra quimioterapia.

 

Insuficiencia hepática y renal

La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial pre-existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

 

Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).

 

Gemcitabina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes (ver sección 4.2).

 

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o = 7 días de diferencia): se ha notificado toxicidad (ver sección 4.5 para detalles y recomendaciones de uso).

 

Vacunas vivas

No se recomienda la administración de la vacuna de la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas, en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.5).

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

En pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterápicos se ha notificado síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), con consecuencias potencialmente graves. En la mayoría de los pacientes que experimentaron PRES se notificó hipertensión aguda y actividad convulsiva, aunque también pueden aparecer otros síntomas, tales como cefalea, letargo, confusión y ceguera. El diagnóstico se confirma de manera óptima por imágenes de resonancia magnética (IRM). PRES fue normalmente reversible con las medidas de soporte adecuadas. Si se desarrolla PRES durante el tratamiento, se debe interrumpir permanentemente la administración de gemcitabina e implementar medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y la terapia anticonvulsivante.

 

Sistema cardiovascular

Debido al riesgo de trastornos cardiacos y/o vasculares con gemcitabina se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes con antecedentes de acontecimientos cardiovasculares.

 

Síndrome de extravasación capilar

Se ha notificado síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos (ver sección 4.8). La enfermedad generalmente es tratable si se identifica pronto y se trata adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de líquidos y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante el tratamiento, se debe suspender la administración de gemcitabina e implementar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la bibliografía se ha asociado al síndrome de distrés respiratorio del adulto.

 

Sistema pulmonar

Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA)) en asociación con el tratamiento con gemcitabina. Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con gemcitabina. La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de soporte puede contribuir a mejorar la situación.

 

Sistema renal

Síndrome urémico hemolítico

En raras ocasiones (datos postcomercialización) se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico hemolítico (SUH) en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.8). El SUH es un trastorno potencialmente mortal. Se debe interrumpir el tratamiento con gemcitabina en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis.

 

Fertilidad

En los estudios de fertilidad, gemcitabina produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3). Por lo tanto, se aconseja a los hombres en tratamiento con gemcitabina que no sean padres durante y hasta 6 meses después del tratamiento, y que soliciten información sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad debida al tratamiento con gemcitabina (ver sección 4.6).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

No se han realizado estudios de interacción específicos (ver sección 5.2).

 

Radioterapia

Administración simultánea (concurrente o con un intervalo = a 7 días) - La toxicidad asociada con este tratamiento multimodal depende de muchos factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a irradiar y el volumen de irradiación teórico. Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un único ensayo, en el que se administró una dosis de 1.000 mg/m2 de gemcitabina de forma concurrente con radioterapia torácica, durante seis semanas consecutivas, a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en aquellos pacientes que recibieron radioterapia sobre grandes volúmenes (volumen mediano de irradiación: 4.795 cm3). Estudios realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de forma concomitante dosis más bajas de gemcitabina con radioterapia con una toxicidad aceptable, como un estudio en fase II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administraron dosis de irradiación torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m2, 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m2, 2 dosis) durante 6 semanas. No se ha determinado aún en todos los tipos de tumor el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.

 

Administración no concurrente (administrada con un intervalo > a 7 días) El análisis de los datos indica que la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de gemcitabina al menos una semana antes o después de la radioterapia, exceptuando la toxicidad cutánea tardía. Los datos sugieren que gemcitabina puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad aguda de la radioterapia o al menos una semana después de la administración de la misma.

 

Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada simultánea o no concurrentemente.

 

Otros

No se recomiendan las vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Embarazo

No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basado en los estudios realizados en animales y al mecanismo de acción de gemcitabina, ésta no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con gemcitabina y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre.

 

Lactancia

Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

 

Fertilidad

En estudios de fertilidad la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3). Por lo tanto, se aconseja a los hombres que estén siendo tratados con gemcitabina que no tengan un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que busquen asesoramiento adicional sobre la crioconservación del esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de que se produzca infertilidad debida al tratamiento con gemcitabina.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo se han descrito casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, especialmente en combinación con el consumo de alcohol. Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con gemcitabina notificadas más frecuentemente incluyen: náuseas, con o sin vómitos, aumento de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes; disnea notificada en el 10-40% de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); erupción cutánea de tipo alérgico que aparece en aproximadamente un 25% de los pacientes y está asociada a picor en un 10% de los pacientes.

 

La dosis, el tiempo de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas (ver sección 4.4). Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2).

 

Datos de los ensayos clínicos

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000) y Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Sistema de clasificación de órganos

Intervalo de frecuencia

Infecciones e infestaciones

Frecuente

              Infecciones

 

Frecuencia no conocida

              Sepsis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

  • Leucopenia (Neutropenia de Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%). La supresión medular es normalmente de leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2 y 4.4)
  • Trombocitopenia
  • Anemia

 

Frecuentes

  • Neutropenia febril

 

Muy raros

  • Trombocitosis
  • Microangiopatía trombótica

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros

  • Reacción anafilactoide

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

  • Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

  • Cefalea
  • Insomnio
  • Somnolencia

 

Poco frecuentes

  • Accidente cerebrovascular

 

Muy raros

  • Síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección 4.4)

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

  • Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular
  • Insuficiencia cardiaca

 

Raros

  • Infarto de miocardio

Trastornos vasculares

Raros

  • Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena
  • Hipotensión

 

Muy raros

  • Síndrome de extravasación capilar (ver sección 4.4)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

  • Disnea, habitualmente leve y desaparece rápidamente sin tratamiento

 

Frecuentes

  • Tos
  • Rinitis

 

Poco frecuentes

  • Neumonitis intersticial (ver sección 4.4)
  • Broncoespasmo; habitualmente leve y transitorio pero que puede necesitar tratamiento parenteral

 

Raros

  • Edema pulmonar
  • Síndrome de distrés respiratorio del adulto (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

  • Vómitos
  • Náuseas

 

Frecuentes

  • Diarrea
  • Estomatitis y ulceración de la boca
  • Estreñimiento

 

Muy raros

  • Colitis isquémica

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

  • Aumento de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) y fosfatasa alcalina

 

Frecuentes

  • Aumento de la bilirrubina

 

Poco frecuentes

  • Hepatotoxicidad grave, incluyendo insuficiencia hepática y muerte

 

Raros

  • Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

  • Erupción cutánea alérgica asociada frecuentemente con prurito
  • Alopecia

 

Frecuentes

  • Picor
  • Sudoración

 

Raros

  • Reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y erupciones cutáneas bullosas
  • Ulceración
  • Formación de vesículas y llagas
  • Descamación

 

Muy raros

  • Necrólisis epidérmica tóxica
  • Síndrome de Stevens-Johnson

 

Frecuencia no conocida

  • Pseudocelulitis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

  • Dolor de espalda
  • Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

  • Hematuria
  • Proteinuria leve

 

Poco frecuentes

  • Insuficiencia renal (ver sección 4.4)
  • Síndrome urémico hemolítico (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

  • Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También se ha notificado tos, rinitis, malestar, sudoración y dificultades para dormir
  • Edema/edema periférico, incluyendo edema facial. El edema generalmente es reversible tras la interrupción del tratamiento.

 

Frecuentes

  • Fiebre
  • Astenia
  • Escalofríos

 

Raros

  • Reacciones en el lugar de la inyección, principalmente de naturaleza leve

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Raros

  • Toxicidad debida a la radiación (ver sección 4.5).
  • Toxicidad cutánea tardía

 

Uso en combinación en cáncer de mama

La frecuencia de toxicidad hematológica de grados 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de estas reacciones adversas no se asocia con un aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia se resuelve normalmente después del primer ciclo.

 

Acontecimientos adversos de grados 3 y 4

Paclitaxel frente a gemcitabina más paclitaxel

 

Número de pacientes (%)

Paclitaxel

(N=259)

Gemcitabina más Paclitaxel (N=262)

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Analíticos

 

 

 

 

              Anemia

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

              Trombocitopenia

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

              Neutropenia

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

No Analíticos

 

 

 

 

              Neutropenia febril

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

              Fatiga

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

              Diarrea

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

              Neuropatía motora

2(0,8)

0

6(2,3)

1(0,4)

              Neuropatía sensorial

9(3,5)

0

14(5,3)

1(0,4)

* En el 12,6% de los pacientes tratados con la combinación y en el 5,0% de los pacientes tratados con paclitaxel apareció neutropenia de grado 4 que duró más de 7 días.

 

Uso en combinación en cáncer de vejiga

 

Acontecimientos adversos de grados 3 y 4

MVAC frente a gemcitabina más cisplatino

 

Números de pacientes (%)

MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina y cisplatino)

(N=196)

Gemcitabina más cisplatino

(N=200)

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Analíticos

 

 

 

 

              Anemia

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

              Trombocitopenia

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

No Analíticos

 

 

 

 

              Náuseas y vómitos

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

              Diarrea

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

              Infección

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

              Estomatitis

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

 

Uso en combinación en cáncer de ovario

 

Acontecimientos adversos de grados 3 y 4

Carboplatino frente a Gemcitabina más carboplatino

 

Número (%) de pacientes

Carboplatino

(N=174)

Gemcitabina más carboplatino

(N=175)

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Analíticos

 

 

 

 

              Anemia

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

              Neutropenia

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

              Trombocitopenia

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

              Leucopenia

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

No Analíticos

 

 

 

 

              Hemorragia

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

0 (0,0)

              Neutropenia febril

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

0 (0,0)

              Infección sin neutropenia

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,6)

La neuropatía sensorial también fue más frecuente en el grupo de la combinación que con carboplatino en monoterapia.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como 5.700 mg/m2 por perfusión intravenosa durante más de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, se le debe efectuar recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: análogos de la pirimidina. Código ATC: L01BC05

 

Mecanismo de acción

Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, se metabolizada intracelularmente por una nucleósido-kinasa a los nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. El efecto citotóxico de gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante dos mecanismos de acción. En primer lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, que es la única responsable de la catalización de las reacciones que producen desoxinucleósidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP. En segundo lugar, el dFdCTP compite con dCTP por la incorporación al ADN (autopotenciación).

 

Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina también puede incorporarse al ARN. Por lo tanto, la disminución de la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN. La ADN-polimerasa epsilon carece de la capacidad de eliminar gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en crecimiento. Después de la incorporación de la gemcitabina al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en crecimiento. Tras esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa de la síntesis posterior de ADN (terminación de cadena enmascarada). Tras la incorporación al ADN la gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.

 

Efectos farmacodinámicos

Actividad citotóxica en cultivos celulares

Gemcitabina muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos celulares de origen murino y células tumorales humanas. Su acción es específica de la fase celular, de tal manera que gemcitabina principalmente destruye las células que están sintetizando ADN (fase-S) y en determinadas circunstancias, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1 y S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende tanto de la concentración como del tiempo.

 

Actividad antitumoral en modelos preclínicos

En modelos tumorales en animales la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del régimen posológico. Cuando la gemcitabina se administra diariamente, se observa una alta mortalidad entre los animales pero una actividad antitumoral mínima. Sin embargo, si se administra gemcitabina cada tres o cuatro días, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral sustancial frente a un amplio espectro de tumores en ratones.

 

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de vejiga

Un estudio aleatorizado de fase III de 405 pacientes con carcinoma urotelial de células transicionales avanzado o metastásico no mostró diferencias entre los dos grupos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino frente a metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en términos de mediana de supervivencia (12,8 y 14,8 meses respectivamente, p=0,547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses respectivamente, p=0,842) y la tasa de respuesta (49,4% y 45,7% respectivamente, p=0,512). Sin embargo, la combinación de gemcitabina y cisplatino tuvo un perfil de toxicidad mejor que MVAC.

 

Cáncer de páncreas

Un estudio aleatorizado de fase III de 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico, gemcitabina mostró una tasa de respuesta con mayor beneficio clínico estadísticamente significativo que 5-fluorouracilo (23,8% y 4,8% respectivamente, p=0,0022). En pacientes tratados con gemcitabina también se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 0,9 a 2,3 meses (log-rank p<0,0002) y una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (log-rank p<0,0024), comparados con pacientes tratados con 5-fluorouracilo.

 

Cáncer de pulmón no microcítico

En un estudio aleatorizado de fase III de 522 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, inoperable, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una mayor tasa de respuesta estadísticamente significativa más alta que cisplatino en monoterapia (31,0% y 12,0% respectivamente, p<0,0001). En pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 3,7 a 5,6 meses (log-rank p<0,0012) y una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 7,6 a 9,1 meses (log-rank p<0,004) en comparación con pacientes tratados con cisplatino.

En otro estudio aleatorizado de fase III de 135 pacientes con CPNM en estadio IIIB o IV, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta más alta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6% y 21,2% respectivamente, p=0,025). En pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014) en comparación con pacientes tratados con etopósido/cisplatino.

Ambos estudios mostraron que la tolerabilidad era similar en los dos grupos de tratamiento.

 

Carcinoma de ovario

En un estudio aleatorizado de fase III, 356 pacientes con carcinoma epitelial de ovario avanzado que había recidivado al menos 6 meses después de completar un tratamiento basado en platino, fueron aleatorizados a un tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb), o con carboplatino (Cb). En pacientes tratados con GCb, se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 5,8 a 8,6 meses (log rank p=0,0038) en comparación con pacientes tratados con Cb. Las diferencias en la tasa de respuesta del 47,2% en el grupo GCb frente a 30,9% en el grupo Cb (p=0,0016) y una mediana de supervivencia de 18 meses (GCb) frente a 17,3 (Cb) (p=0,73) favorecieron al grupo de GCb.

 

Cáncer de mama

En un estudio aleatorizado de fase III de 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico con recidiva después de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, la gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (log-rank p=0,0002) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel en comparación con los tratados con paclitaxel. Tras producirse 377 muertes, la supervivencia global fue de 18,6 meses frente a 15,8 meses (log rank p=0,0489, HR 0,82) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel en comparación con los tratados con paclitaxel y la tasa de respuesta global fue del 41,4% y 26,2% respectivamente (p=0,0002).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Se ha examinado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en siete estudios. Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los 29 y los 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45% tenía cáncer de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de 500 a 2.592 mg/m2 administradas por perfusión, en un tiempo de 0,4 a 1,2 horas.

 

Absorción

Las concentraciones plasmáticas máximas (obtenidas en los 5 minutos posteriores al final de la perfusión) fueron de 3,2 a 45,5 µg/ml. Las concentraciones plasmáticas del compuesto original después de una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos son superiores a 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión y superiores a 0,4 µg/ml durante una hora más.

 

Distribución

El volumen de distribución del compartimento central fue de 12,4 l/m2 para mujeres y 17,5 l/m2 para hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9%). El volumen de distribución del compartimento periférico fue de 47,4 l/m2. El volumen del compartimento periférico no fue sensible al sexo.

La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable.

Semivida: ésta osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo. Para la pauta posológica recomendada, la eliminación de gemcitabina debería ser virtualmente completa entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la perfusión. La gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.

 

Biotransformación

La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la acción de la citidina desaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de la produce los mono, di y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran activos el dFdCDP y el dFdCTP. No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma u orina. El metabolito principal, 2-desoxi-2, 2-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina.

 

Eliminación

El aclaramiento sistémico osciló entre 29,2 l/h/m2 y 92,2 l/h/m2 dependiendo del sexo y la edad (la variabilidad interindividual fue del 52,2%). El aclaramiento en las mujeres es aproximadamente un 25% menor que en los hombres. Aunque sigue siendo rápido, el aclaramiento tanto para mujeres como para hombres, parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de gemcitabina de 1.000 mg/m2 administrada en perfusión de 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento para mujeres y hombres no deberían requerir una disminución de la dosis de gemcitabina.

Excreción urinaria: menos del 10% se excreta como fármaco inalterado.

El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m2.

 

Durante la semana posterior a la administración, se recupera de un 92 a un 98% de la dosis de gemcitabina administrada, un 99% en la orina, principalmente en la forma de dFdU y el 1% de la dosis se excreta en las heces.

 

Cinética de dFdCTP

Este metabolito se puede encontrar en las células mononucleares de sangre periférica y la información que se indica a continuación se refiere a estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a las dosis de gemcitabina de 35?350 mg/m2/30 minutos, dando concentraciones en el estado de equilibrio de 0,4-5 µg/ml. A concentraciones plasmáticas de gemcitabina superiores a 5 µg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, lo que sugiere que la formación en esas células es saturable.

Semivida de eliminación terminal: 0,7?12 horas.

 

Cinética de dFdU

Concentraciones plasmáticas máximas (3?15 minutos después de la perfusión de 30 minutos, 1.000 mg/m2): 28-52 µg/ml.

Concentración mínima tras la administración de una dosis semanal: 0,07?1,12 µg/ml, sin acumulación aparente.

Curva de concentración plasmática trifásica frente al tiempo, semivida media de la fase terminal de 65 horas (intervalo 33?84 h).

Formación de dFdU a partir del compuesto original: 91%?98%.

Volumen de distribución medio del compartimiento central: 18 l/m2 (intervalo 11?22 l/m2).

Volumen de distribución medio en el estado de equilibrio (Vss): 150 l/m2 (intervalo 96?228 l/m2).

Distribución tisular: Amplia.

Aclaramiento aparente medio: 2,5 l/h/m2 (intervalo 1-4 l/hr/m2).

Excreción urinaria: completa

 

Tratamiento combinado de gemcitabina y paclitaxel

El tratamiento combinado no alteró la farmacocinética de gemcitabina ni de paclitaxel.

 

Tratamiento combinado de gemcitabina y carboplatino

La farmacocinética de gemcitabina no se alteró cuando se administró en combinación con carboplatino

 

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (VFG de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto constante ni significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

En estudios con dosis repetidas en ratones y perros de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética, dependiente de la dosis y de la pauta de administración que fue reversible.

 

Gemcitabina es mutagénica en un ensayo de mutación in vitro y en un ensayo de micronúcleos de médula ósea in vivo. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.

 

En estudios de fertilidad, la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones macho. No se han observado efectos sobre la fertilidad en hembras.

 

La evaluación de los estudios experimentales en animales ha demostrado toxicidad sobre la reproducción, por ejemplo defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o en el desarrollo peri y post-natal.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Ácido clorhídrico (E507) para ajuste del pH

Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Concentrado en el vial sin abrir

2 años.

 

Después de la primera apertura:

Se ha demostrado estabilidad física y química en uso durante 28 días a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura prevenga el riesgo de contaminación microbiológica, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

 

Solución para perfusión:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 28 días de 2°C-8°C y a aproximadamente 25°C después de la dilución en una solución de cloruro de sodio al 0,9% hasta una concentración final en el intervalo de 2 a 25 mg/ml (2,0 mg/ml, 12 mg/ml y 25 mg/ml). El pH de la solución diluida está en el rango de 2-3 y la osmolaridad es aproximadamente 285 mOsm/kg. Las soluciones diluidas son estables cuando se acondicionan en bolsas de perfusión de PVC o PE.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2°C-8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Para las condiciones de conservación después de la primera apertura del vial y del medicamento diluido, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Vial de vidrio incoloro (tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y sellado con una cápsula de aluminio con tapón de polipropileno. El vial se acondicionará con o sin envoltura protectora de plástico.

 

Tamaños de envase

1 vial de 5 ml

1 vial de 25 ml

1 vial de 50 ml

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de GEMCITABINA AUROVITAS SPAIN 1000 mg/25 mL Concent. para sol. para perfus.

Manipulación

Para preparar o desechar la solución para perfusión, deben seguirse las precauciones de seguridad habituales para agentes citostáticos. Las mujeres del personal que estén esté embarazadas no deben manipular el producto. La manipulación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad y se deben utilizar batas y guantes protectores. Si no se dispone de cabina de seguridad el equipamiento debe completarse con una mascarilla y gafas protectoras.

Si el producto entra en contacto con los ojos, puede causar irritación grave. Los ojos deben lavarse inmediatamente con una gran cantidad de agua. Consulte a un médico si la irritación persiste. Si la solución entrara en contacto con la piel, lave bien la zona afectada con abundante agua.

 

Instrucciones para la dilución

El único disolvente aprobado para la dilución de Gemcitabina Aurovitas Spain concentrado para solución para perfusión es una solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) (sin conservantes).

 

-              Usar técnicas asépticas durante la dilución de gemcitabina para la administración por perfusión intravenosa.

 

-              La solución diluida es una solución transparente incolora o de un color amarillo pálido.

 

-              Los medicamentos de administración parenteral se deben inspeccionar visualmente antes de la administración para comprobar si hay partículas o decoloración. Si se observasen partículas, la solución no se debe administrar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D

28036 Madrid

España

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gemcitabina Aurovitas Spain 1.000 mg concentrado para solución para perfusión: 80.846

Gemcitabina Aurovitas Spain 2.000 mg concentrado para solución para perfusión: 80.845

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

08/2020

16/01/2021