Johnson & Johnson Innovative Medicine ha anunciado hoy que la Comisión Europea (CE) ha aprobado una variación tipo II para ▼CARVYKTI® (ciltacabtagén autoleucel; cilta-cel) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario (MMRR) que han recibido al menos un tratamiento previo, incluidos un agente inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor del proteasoma (IP), han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento y son refractarios a lenalidomida.¹

Cilta-cel es una terapia innovadora de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA), una proteína que se expresa ampliamente en las células del mieloma.¹ Con esta aprobación, cilta-cel se convierte en la primera terapia CAR-T dirigida a BCMA aprobada en Europa para pacientes con mieloma múltiple desde la primera recaída.¹

En la Unión Europea se diagnosticaron en 2022 más de 35.000 nuevos casos de mieloma múltiple, un cáncer incurable de la sangre.² La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple recaen después de los tratamientos estándar.³ Cada línea adicional de tratamiento se asocia con menores tasas de respuesta, intervalos libres de tratamiento más cortos y mayores tasas de toxicidad y comorbilidades.⁴ La tasa de recaídas en el mieloma múltiple y su agresividad hacen necesarios nuevos tratamientos que ataquen la enfermedad de diferentes formas y en líneas más tempranas de tratamiento.³

“Cilta-cel es una terapia celular innovadora y personalizada que sigue dando resultados positivos en pacientes que necesitan nuevas opciones terapéuticas”, ha declarado el Dr. Edmond Chan, director senior para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Esta aprobación supone un avance importante para los pacientes con mieloma múltiple, que pueden beneficiarse del tratamiento con cilta-cel en líneas más precoces de su tratamiento, donde esta terapia tiene el potencial de aportar resultados y cambiar la trayectoria de su enfermedad”.

La indicación ampliada de cilta-cel se basa en los resultados positivos del estudio fase 3 CARTITUDE-4 (NCT04181827), en el que se evalúa el perfil de eficacia y seguridad de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractarios a lenalidomida.⁵ Los datos del estudio se publicaron anteriormente en The New England Journal of Medicine.⁶ En el estudio CARTITUDE-4 se incluyó a pacientes (n=419) con mieloma múltiple en recaída y refractarios a lenalidomida que habían recibido al menos una línea de tratamiento previa (rango de 1 a 3), incluido un IP y un IMiD.1 Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir una secuencia de aféresis, tratamiento puente, linfodepleción y cilta-cel (n=208) o el tratamiento estándar, que constaba de daratumumab, pomalidomida y dexametasona (DPd) o pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd) (n=211).¹

Tras una mediana de seguimiento de 15,9 meses, una sola perfusión de cilta-cel dio lugar a un significativamente menor riesgo de progresión de la enfermedad o muerte frente al tratamiento estándar (Hazard Ratio [HR]: 0,26; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,2-0,4).¹ La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) no se alcanzó en el brazo de cilta-cel y fue de 11,8 meses en el brazo del tratamiento estándar (IC del 95%, 10-14).¹ A los 12 meses, la tasa de SLP estimada fue del 76% en el brazo de cilta-cel (IC del 95%, 69-81) y del 49% en el brazo del tratamiento estándar (IC del 95%, 42-55).¹ Los pacientes del brazo de cilta-cel alcanzaron una tasa de respuesta global (TRG) del 85% y un 73% logró una respuesta completa (RC) o mejor.¹ Entre los pacientes del brazo del tratamiento estándar, la TRG fue del 67% y la tasa de RC o mejor fue del 22%.¹ La tasa general de enfermedad mínima residual (EMR) negativa fue mayor en el brazo de cilta- cel (61%) que en el del tratamiento estándar (16%).¹ Después de una mediana de seguimiento de 28,7 meses, la mediana de la supervivencia global no fue estimable en el razo de cilta-cel (IC del 95%, NE-NE) ni en el del tratamiento estándar (IC del 95%, 34-NE) pero la tendencia fue favorable a cilta-cel (HR: 0,57; IC del 95%, 0,4-0,8).¹

“Los pacientes con mieloma múltiple refractarios a lenalidomida suelen presentar resistencia temprana a los tratamientos estándar y su enfermedad empeora exponencialmente con cada línea adicional de tratamiento”, ha señalado el profesor Jesús San Miguel, director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra.^‡ “Una sola perfusión de cilta-cel ha demostrado reducir significativamente el riesgo de progresión o muerte en comparación con otras opciones terapéuticas actuales desde la primera recaída”.

Los acontecimientos adversos se evaluaron en la población de seguridad (n=208 en cada brazo).⁶ Los resultados publicados en The New England Journal of Medicine demostraron que los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes en ambos grupos fueron de naturaleza hematológica, como neutropenia (cilta-cel: 90%; tratamiento estándar: 82%), trombocitopenia (cilta-cel: 41%; tratamiento estándar: 19%) y anemia (cilta-cel: 36%; tratamiento estándar: 14%).⁶ Se notificaron acontecimientos adversos graves en 92 pacientes (44%) en el brazo de cilta-cel y en 81 pacientes (39%) en el brazo del tratamiento estándar.⁶ Se dieron infecciones en el 62% y el 71% de los pacientes de los brazos de cilta-cel y tratamiento estándar, respectivamente.⁶ En total, fallecieron 39 pacientes del brazo de cilta-cel y 46 del brazo del tratamiento estándar; un total de 10 pacientes del brazo de cilta-cel y 5 del tratamiento estándar fallecieron por acontecimientos adversos debidos al tratamiento.⁶ El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se dio en el 76% (1% de grado 3 o 4) de los 176 pacientes que recibieron cilta-cel.⁶

La CE también ha aprobado hoy la conversión de la autorización de comercialización condicional (CMA por sus siglas en inglés) de cilta-cel en una autorización de comercialización estándar, ya que se han cumplido las obligaciones de la CMA.¹

“Aspiramos a hacer avanzar la ciencia para abordar las necesidades de los pacientes en cada etapa de esta compleja enfermedad”, ha señalado el Dr. Jordan Schecter, vicepresidente y director del área del Mieloma Múltiple de Johnson & Johnson Innovative Medicine. “Cilta-cel constituye una parte importante de nuestros esfuerzos por redefinir el mieloma múltiple y, en última instancia, lograr remisiones duraderas en los pacientes. Estamos decididos a intentar adelantarnos al cáncer y esta aprobación representa un importante paso adelante en la consecución de este objetivo”.

La decisión de la CE llega tras la aprobación de cilta-cel por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) el pasado 5 de abril de 2024 para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos una línea de tratamiento previa, incluido un IP y un IMiD y son refractarios a lenalidomida.⁷

Acerca del estudio CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 es el primer estudio fase 3 internacional, aleatorizado y abierto, en el que se evalúa la eficacia y seguridad de cilta-cel frente a PVd o DPd en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractarios a lenalidomida que han recibido 1-3 líneas de tratamiento previas.⁵ Los participantes del estudio habían recibido anteriormente de 1 a 3 líneas de tratamiento, incluido un IP y un IMiD, y eran refractarios a lenalidomida.⁵ Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para recibir una secuencia de aféresis, tratamiento puente, linfodepleción y cilta-cel (n=208) o el tratamiento estándar, que constaba de PVd o DPd (n=211).^1,5 El criterio de valoración principal del estudio es la SLP, definida como el tiempo desde la asignación aleatoria de tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, según se define en los criterios del IMWG, o hasta la muerte por cualquier causa.⁵

Acerca de cilta-cel

Cilta-cel recibió inicialmente una autorización de comercialización condicional por parte de la CE en mayo de 2022 para el tratamiento de pacientes adultos con MMRR que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluido un IMiD, un IP y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.⁸ Además, en febrero de 2024, el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó por consenso que se mantuviera la designación de medicamento huérfano para cilta-cel. En febrero de 2022, la FDA aprobó inicialmente el uso de cilta-cel para el tratamiento de adultos con MMRR después de cuatro o más líneas de tratamiento previas, incluido un IP, un IMiD y un anticuerpo monoclonal anti-CD38.⁹

Para acceder a un listado completo de acontecimientos adversos y a información sobre la posología y administración, contraindicaciones y otras precauciones al utilizar cilta-cel, consulte la ficha técnica.¹ En consonancia con la normativa de la EMA para nuevos medicamentos y para aquellos a los que se les concede la aprobación condicional, cilta-cel está sujeto a seguimiento adicional.¹

Cilta-cel es una inmunoterapia de linfocitos T autólogos genéticamente modificados dirigida contra BCMA, que consiste en reprogramar los propios linfocitos T del paciente con un transgén que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) que dirige a estos linfocitos T CAR positivos a eliminar las células que expresan BCMA.¹⁰ El BCMA se expresa principalmente en la superficie de las células malignas del mieloma múltiple, así como en las células B en estadios avanzados y en las células plasmáticas. ^11,12 La proteína CAR de cilta-cel presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos a BCMA diseñados para conferir una alta avidez por el antígeno BCMA humano.¹⁰ Al unirse a las células que expresan BCMA, el receptor CAR promueve la activación de los linfocitos T, su expansión y la eliminación de las células diana.¹³

En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc., una compañía de Johnson & Johnson, alcanzó un acuerdo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech USA Inc. para desarrollar y comercializar cilta-cel.¹⁴

Acerca del mieloma múltiple

Actualmente, el mieloma múltiple es un cáncer de la sangre incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.^15,16 En el mieloma múltiple, estas células plasmáticas malignas continúan proliferando, acumulándose en el organismo y desplazando a las células sanguíneas normales, además de provocar a menudo la destrucción de los huesos y otras complicaciones graves.¹⁶ En la Unión Europea se estima que más de 35.000 personas fueron diagnosticadas de mieloma múltiple en 2022 y más de 22.700 pacientes fallecieron. ² Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas inicialmente, otros pueden tener síntomas frecuentes de la enfermedad, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio, infecciones o insuficiencia renal.¹⁷

(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

‡El profesor Jesús San Miguel ha prestado servicios de consultoría, asesoramiento y ponencia a Johnson & Johnson; no ha recibido remuneración alguna por su trabajo en los medios de comunicación.

Referencias:

1. European Medicines Agency. CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) Summary of Product Characteristics. April 2024.

2. ECIS - European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2022, by country. Multiple myeloma. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-0$1-All$2-All$4-1,2$3-51$6-0,85$5-2022,2022$7-7$CEstByCountry $X0_8-3$X0_19-AE27$X0_20-No$CEstBySexByCountry$X1_8- 3$X1_19-AE27$X1_-1-1$CEstByIndiByCountry$X2_8-3$X2_19-AE27$X2_20-No$CEstRelative$X3_8-3$X3_9-AE27$X3_19-AE27$CEstByCountry Table$X4_19-AE27. Último acceso: abril de 2024.

3. Bhatt P, Kloock C, Comenzo R. Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Review of Available Therapies and Clinical Scenarios Encountered in Myeloma Relapse. Curr Oncol. 2023;30(2):2322-2347.

4. Fonseca R, et al. Frontline treatment patterns and attrition rates by subsequent lines of therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. BMC Cancer. 2020;20(1):1087

5. ClinicalTrials.gov. A Study Comparing JNJ-68284528, a CAR-T Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA), Versus Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVd) or Daratumumab, Pomalidomide and Dexamethasone (DPd) in Participants With Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE4). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04181827. Último acceso: abril de 2024.

6. San-Miguel J, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2023;389(4):335-347.

7. J&J. CARVYKTI® is the First and Only BCMA-Targeted Treatment Approved by the U.S. FDA for Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Who Have Received at Least One Prior Line of Therapy. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/carvykti-is-the-first-and-only-bcma-targeted-treatment-approved-by-the-u-s-fda- for-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-who-have-received-at-least-one-prior-line-of-therapy. Último acceso: abril de 2024.

8. Janssen.com. European Commission Grants Conditional Approval of CARVYKTI® (Ciltacabtagene Autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/ files/carvykti_ec_approval_press_release.pdf. Último acceso: abril de 2024.

9. JnJ.com U.S. FDA Approves CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, a BCMA-Directed CAR-T Immunotherapy for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.jnj.com/u-s-fda-approves-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-janssens-first-cell-therapy-a-bcma-directed-car- t-immunotherapy-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma. Último acceso: abril de 2024.

10. Martin T, et al. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti–B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol 2022;41:1265- 1274.

11. Frerichs KA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res 2020;26(9):2203-2215.

12. Cho SF, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol 2018;10(9):1821.

13. Tai YT, et al. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy 2015;7(11):1187-1199.

14. JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/pressreleases/janssen-enters-worldwide- collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-todevelop- investigational-car-t-anti-cancer-therapy. Último acceso: abril de 2024

15. Abdi J, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings on molecular mechanisms. Oncotarget 2013;4(12):2186-2207.

16. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Último acceso: abril de 2024.

17. American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Último acceso: abril de 2024.

Fuente: Cícero