Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los datos actualizados del estudio fase 1 CHRYSALIS que muestran que el tratamiento con amivantamab en combinación con lazertinib logró una mediana de duración de la respuesta (DdR) de 9,6 meses en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con deleciones en el exón 19 o mutaciones L858R, que no habían recibido  quimioterapia previa y cuya enfermedad había progresado después del tratamiento con osimertinib.¹

Estos datos, que se presentarán en una comunicación oral en el Congreso Anual de 2021 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) el viernes 4 de junio, también aportan nuevos conocimientos sobre la importancia de los biomarcadores para identificar un subgrupo de pacientes con más probabilidad de responder a amivantamab y lazertinib (Abstract n.º 9006). Los resultados del estudio CHRYSALIS han conducido a nuevos estudios para evaluar en más detalle el potencial del tratamiento con la  combinación de amivantamab y lazertinib, que incluyen el estudio fase 3 MARIPOSA y el estudio fases 1/1b CHRYSALIS-2.^2,3

“Típicamente, los pacientes cuya enfermedad ya no responde al tratamiento con osimertinib tendrían pocas opciones de tratamientos adicionales más allá de la quimioterapia. Sin embargo, las respuestas duraderas que estamos observando con la combinación de amivantamab y lazertinib sugieren que disponer de una opción dirigida adicional podría ser posible”, indicó el Dr. Byoung Chul Cho, Ph.D., del Yonsei Cancer Center de la Facultad de Medicina en la Universidad Yonsei de Seúl (Corea del Sur) e investigador principal del estudio.^† “Los resultados de la cohorte del estudio CHRYSALIS ofrecen también datos prometedores que podrían ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidad de responder a un régimen de combinación con amivantamab y lazertinib”.

En la cohorte de combinación del estudio fase 1 CHRYSALIS, 45 pacientes con CPNM con deleciones en el exón 19 o mutaciones L858R cuya enfermedad había progresado tras osimertinib, pero que todavía no habían recibido quimioterapia, recibieron la dosis de combinación de 1050 mg (en pacientes ˂80kg) o 1400 mg (en pacientes ≥80kg) de amivantamab y 240 mg de lazertinib.¹ De esos pacientes, el 36% (intervalo de confianza  [IC] del 95%, 22-51) tuvieron una respuesta confirmada (un paciente con respuesta completa y 15 con respuestas parciales) con el régimen.¹ La mediana de duración de respuesta (DdR) fue de 9,6 meses (IC del 95%, 5,3- no alcanzada).¹ La mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP) fue de 4,9 meses (IC del 95%, 3,7–9,5) y la tasa de beneficio clínico (TBC) fue del 64% (IC del 95%, 49-78).¹

En el estudio, el tumor de cada paciente se caracterizó mediante pruebas genéticas de ADN tumoral circulante y biopsia de tejido tumoral para identificar el(los) mecanismo(s) de resistencia a osimertinib. En el estudio se identificaron 17 pacientes con resistencia basada en EGFR y/o MET; en esos pacientes, la tasa de respuesta global fue del 47%, la mediana de DdR fue de 10,4 meses, la TBC fue del 82% y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,7 meses.¹ De los restantes 28 pacientes sin resistencia identificada basada en EGFR o MET, el 29% experimentaron una respuesta tumoral confirmada.¹ De estos 28 pacientes, 18 tenían mecanismos desconocidos de resistencia al osimertinib y 10 tenían mecanismos de resistencia distintos de EGFR o MET.¹ En el estudio se examinaron también 20 pacientes que tenían suficiente tejido tumoral para realizar tinción por inmunohistoquímica (IHQ) de la expresión de EGFR y MET. De los 10 pacientes cuyos tumores tenían tinción elevada para expresión de EGFR y MET, el 90% tuvieron una respuesta tumoral.¹ Janssen validará de forma prospectiva en una cohorte del estudio CHRYSALIS-2 tanto la secuenciación de última generación (NGS) como los biomarcadores basados en IHQ para identificar a los pacientes con más probabilidad de beneficiarse del tratamiento con amivantamab y lazertinib.

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes fueron fundamentalmente de grado 1-2 e incluyeron reacciones relacionadas con la infusión (78%), erupción (dermatitis acneiforme, 51% + erupción, 27%) y paroniquia (49%).¹ El 16% de los pacientes experimentaron AA relacionados con el tratamiento de grado ≥3. Las discontinuaciones de tratamiento se observaron en el 4% de los pacientes, y las reducciones de la dosis, en el 18%.¹

En el contexto del CPNM con inserciones en el exón 20 de EGFR tras un  régimen basado en platino, Janssen presentará una comparativa indirecta de tratamientos que demuestra que los pacientes en ensayo clínico tratados con amivantamab en monoterapia tuvieron una supervivencia global (SG) 10 meses mayor en comparación con los tratados con terapias habituales como los inhibidores del punto de control inmunitario, los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y las quimioterapias en monoterapia (Abstract n.º 9052), recogidas en bases de datos de Estados Unidos.⁴ En un estudio separado utilizando datos de práctica clínica de Francia, provenientes de la base de datos de Estrategia Epidemiológica y Economía Médica (ESME), se observa que el pronóstico de estos pacientes con CPNM con inserciones del exón 20 de EGFR parece ser peor en comparación con los que tenían las mutaciones clásicas de EGFR, es decir, deleciones en el exón 19 o mutaciones L858R (Abstract n.º 9062).⁵

“Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y mutaciones de EGFR siguen experimentando una necesidad importante no cubierta en cuanto a opciones de tratamiento, y a menudo se enfrentan a un pronóstico sombrío”, indicó el Dr. Kiran Patel, Vicepresidente de Desarrollo Clínico y Tumores Sólidos de Janssen Research & Development, LLC. “Seguimos comprometidos en nuestros esfuerzos por transformar el tratamiento del cáncer de pulmón a través de la investigación continuada de amivantamab como monoterapia y en combinación con lazertinib como posible opción de tratamiento para pacientes con alteraciones genéticas”.

“Janssen tiene el compromiso de investigar y desarrollar nuevos tratamientos de precisión para los pacientes con opciones de tratamiento limitadas, como ocurre en el cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones de EGFR, que a menudo conducen a un mal pronóstico en los pacientes con esta enfermedad”, dijo la Dra. Catherine Taylor, Vicepresidenta de Asuntos Médicos para Europa, Oriente Medio y África, y de la Estrategia de Área Terapéutica para Johnson & Johnson Oriente Medio FZ-LLC. “Al unir nuestro legado en oncología y nuestra mentalidad desafiante, pretendemos avanzar por nuevos territorios y crear un impacto importante en esta área de gran necesidad no cubierta en el cáncer de pulmón.”

Acerca del estudio CHRYSALIS

El ensayo CHRYSALIS (NCT02609776) es un estudio fase 1, abierto, multicéntrico, primero en seres humanos, para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de amivantamab en monoterapia y en combinaciones, incluida la combinación con lazertinib, en pacientes con CPNM avanzado con diversas mutaciones de EGFR.⁶ El estudio incluirá a 460 pacientes con CPNM avanzado.⁶ El estudio consta de dos partes: la primera consiste en escaladas de dosis de amivantamab en monoterapia y en combinación, y la segunda consiste en expansiones de la dosis de amivantamab en monoterapia y en combinación.⁶

Los resultados del estudio CHRYSALIS han conducido a nuevos estudios para evaluar en más detalle el potencial del tratamiento de combinación de amivantamab y lazertinib. El estudio fase 3 MARIPOSA (NCT04487080) evaluará la combinación de amivantamab y lazertinib frente a osimertinib en el CPNM avanzado no tratado y con mutación de EGFR.² También se ha iniciado el estudio fase 1/1b CHRYSALIS-2, (NCT04077463) para evaluar la combinación en pacientes que han tenido progresión después del tratamiento con osimertinib y quimioterapia.³

Acerca de amivantamab

Amivantamab es un anticuerpo biespecífico experimental, completamente humano, dirigido contra EGFR y MET, con actividad de direccionamiento de las células del sistema inmune frente a tumores con mutaciones de activación y resistencia de EGFR y mutaciones y amplificaciones MET.^7,8,9,10 Amivantamab se está estudiando como monoterapia en pacientes con inserciones en el exón 20 de EGFR.⁶ Amivantamab se está estudiando también en combinación con lazertinib en pacientes adultos con CPNM avanzado y mutaciones en EGFR.⁶ En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado este mes de mayo amivantamab para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico con  inserciones del exón 20 de EGFR y cuya enfermedad haya progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino. Janssen también ha presentado un expediente de registro en Europa solicitando la aprobación.^11,12 Estas solicitudes suponen los primeros expedientes de registro enviados en la historia para el tratamiento de pacientes con CPNM con inserciones del exón 20 de EGFR.¹³ Amivantamab se está estudiando en múltiples ensayos clínicos, incluso como tratamiento de primera línea en el CPNM avanzado no tratado previamente con mutación de EGFR en el estudio fase 3 MARIPOSA (NCT04487080) que está evaluando amivantamab en combinación con lazertinib, el estudio fase 3 PAPILLON (NCT04538664) que evalúa amivantamab en combinación con carboplatino-pemetrexed para pacientes con CPNM avanzado o metastásico con inserciones del exón 20 de EGFR, y en el estudio fase 1 PALOMA (NCT04606381) que evalúa la viabilidad de la administración subcutánea (SC) de amivantamab basándose en la seguridad y la farmacocinética de esta vía, y también diseñado para determinar la dosis, régimen posológico y  formulación para la administración SC de amivantamab.^2,14,15

Acerca de lazertinib

Lazertinib es un TKI del EGFR oral, de tercera generación, que penetra en el cerebro y que se dirige tanto contra la mutación T790M como contra las mutaciones activadoras de EGFR, mientras que respeta el EGFR no mutado.¹⁶ Se publicaron datos provisionales de seguridad y eficacia del estudio fases 1-2 de lazertinib en The Lancet Oncology en 2019.¹⁶ En 2018, Janssen Biotech, Inc. llegó a un acuerdo de licencia y colaboración con Yuhan Corporation para el desarrollo de lazertinib.¹⁷

Acerca del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

En Europa, se calcula que 477.534 pacientes fueron diagnosticados de cáncer de pulmón en 2020 y alrededor del 85% de ellos, diagnosticados de CPNM.^18,19 El cáncer de pulmón es el principal causante de muerte por cáncer en Europa, con más muertes que el cáncer de mama y el cáncer de próstata combinados.²⁰ Los principales subtipos de CPNM son el adenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células grandes.²¹ Entre las mutaciones impulsoras más frecuentes en el CPNM están las alteraciones del EGFR, que es una tirosina quinasa de receptor que induce el crecimiento y la división celulares.²² Hay mutaciones de EGFR presentes en el 10% al 15% de los pacientes caucásicos con CPNM y se producen en el 40% al 50% de los pacientes asiáticos que tienen CPNM de tipo adenocarcinoma.²³ La tasa de supervivencia a los cinco años en todas las personas con CPNM metastásico y mutaciones de EGFR que son tratados con TKI dirigidos contra EGFR es de menos del 20%.^24,25

^†Dr. Cho trabaja como consultor para Janssen; no ha sido pagado por ningún trabajo mediático.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con lazertinib. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Research & Development, LLC, del grupo empresarial Janssen, y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Bauml, J. et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response.

[2] ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab and Lazertinib Combination Therapy Versus Osimertinib in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (MARIPOSA). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04487080. Accessed May 2021.

[3] ClinicalTrials.gov. A Study of Lazertinib as Monotherapy or in Combination With Amivantamab in Participants With Advanced Non-small Cell Lung Cancer Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04077463?view=record. Accessed May 2021.

[4] Minchom, A. et al. Amivantamab compared with real-world therapies in patients with NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations who have progressed after platinum doublet chemotherapy. 

[5] Chouaid, C. et al. EGFR Exon 20 Insertion – Prognostic and Predictive Values in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, a Real World Study.

[6] ClinicalTrials.gov. Study of JNJ-61186372, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Participants With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776. Accessed May 2021.

[7] Grugan et al. Fc-mediated activity of EGFR x c-Met bispecific antibody JNJ-61186372 enhanced killing of lung cancer cells. MAbs. 2017;9(1):114-126.

[8] Moores et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016;76(13)(suppl 27216193):3942-3953.

[9] Yun et al. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR–MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion–Driven NSCLC. Cancer Discov. 2020;10(8):1194-1209.

[10] Vijayaraghavan et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.

[11] Janssen Submits Application to U.S. FDA Seeking Approval of Amivantamab for the Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. https://www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-amivantamab-for-the-treatment-of-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations. Accessed May 2021. 

[12] Janssen Submits European Marketing Authorisation Application for Amivantamab for the Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. https://www.janssen.com/janssen-submits-european-marketing-authorisation-application-amivantamab-treatment-patients. Accessed May 2021. 

[13] Remon, J. et al. EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins. Cancer Treatment Reviews. 90 (2020).

[14] ClinicalTrials.gov. A Study of Combination Amivantamab and Carboplatin-Pemetrexed Therapy, Compared With Carboplatin-Pemetrexed, in Participants With Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Characterized by Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertions (PAPILLON). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664?term=PAPILLON&cond=NSCLC&draw=2&rank=1. Accessed May 2021.

[15] ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab Subcutaneous (SC) Administration for the Treatment of Advanced Solid Malignancies. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606381. Accessed May 2021.

[16] Ahn, J. et al. Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study. Lancet Oncology. 2019. 20 (12):  1681-1690.

[17] Yuhan Announces License And Collaboration Agreement With Janssen For A Novel, Investigational Lung Cancer Therapy. Available at: https://www.biospace.com/article/yuhan-announces-license-and-collaboration-agreement-with-janssen-for-a-novel-investigational-lung-cancer-therapy-/. Accessed May 2021. 

[18] Globocan 2020. Estimated number of incident cases deaths in 2020, Europe, both sexes, all ages. Available at: www.gco.iarc.fr. Accessed May 2021.

[19] Globocan 2020. Europe factsheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-rope-fact-sheets.pdf. Accessed May 2021.

[20] Lung Cancer Europe. LUCE Report on Lung Cancer: Challenges in lung cancer in Europe. 2016. Available at: https://www.lungcancereuropes.eu/wp-content/uploads.2017/10/LuCE-Report-final.pdf. Accessed May 2021.

[21] Zappa C et al. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res 2016; 5(3): 288–300.

[22] Wee,P, Wang, Z. Epidermal Growth Factor Receptor Cell Proliferation Signaling Pathways. Cancers (Basel). 2017 May; 9(5): 52. 

[23] Zhang, et al. 2016 (Oncotarget, Vol. 7, No. 48) study which estimated prevalence of EGFR mutations across various patient subgroups, including Asians.

[24] Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/, based on November 2018 SEER data submission, posted to the SEER web site.

[25] Lin JJ, Cardarella S, Lydon CA, Dahlberg SE, Jackman DM, Jänne PA, et al. Five-Year Survival in EGFR-Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4):556-65.

Fuente: Cícero Comunicación