Mensaje clave:

El ensayo MASTER fue diseñado para evaluar la utilidad de la enfermedad residual mínima (ERM) en la guía de la duración y la interrupción del tratamiento con daratumumab, carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (Dara-KRd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Entre los participantes, aquellos que lograron dos evaluaciones consecutivas negativas de ERM (71%) pasaron a una fase de observación, mientras que los pacientes con resultados positivos de ERM (20%) recibieron mantenimiento de lenalidomida.

Curiosamente, el estudio reveló que alcanzar la negatividad de la ERM al final de la inducción o consolidación no se correlacionó fuertemente con una mejora en los resultados de la supervivencia sin progresión. Esto sugiere los posibles beneficios de adaptar la intensificación del tratamiento para los pacientes que permanecieron con ERM positiva.

Además, para los pacientes que entraron en la fase de observación, las tasas de supervivencia sin progresión a 36 meses fueron del 88% para aquellos sin anomalías citogenéticas de alto riesgo (ACAR), 85% para aquellos con una ACAR y 60% para pacientes con dos ACAR.

En resumen, los pacientes con cero o una ACAR que recibieron el tratamiento Dara-KRd guiado por la ERM, junto con el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, mostraron un bajo riesgo de progresión. Sin embargo, la presencia de dos ACAR continuó asociándose con resultados de tratamiento subóptimos.

RESUMEN

Antecedentes Para los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, alcanzar la negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM) después del tratamiento se asocia con mejores resultados; sin embargo, el uso de la ERM para modular la terapia sigue siendo esquivo. Presentamos el análisis final del ensayo MASTER de terapia con daratumumab, carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (Dara-KRd) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, en el que el estado de la ERM se utiliza para modular la duración y la interrupción del tratamiento.

Métodos

MASTER fue un ensayo de fase 2 multicéntrico y de brazo único realizado en cinco centros médicos académicos en los Estados Unidos. Los participantes elegibles tenían 18 años o más con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (medible por electroforesis de proteínas séricas o urinarias o cadenas ligeras séricas gratuitas), una esperanza de vida de al menos 12 meses y un estado funcional de 0-2 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este, y no habían recibido tratamiento previo para el mieloma múltiple, excepto hasta un ciclo de terapia que contenía bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona.

El estudio se enriqueció con participantes con anomalías cromosómicas de alto riesgo (ACAR). Durante la fase de inducción, los participantes recibieron cuatro ciclos de 28 días de Dara-KRd, cada uno compuesto por daratumumab (16 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 8, 15 y 22), carfilzomib (56 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15), lenalidomida (25 mg por vía oral los días 1-21) y dexametasona (40 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 8, 15 y 22); la inducción fue seguida por el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y hasta dos fases de consolidación con Dara-KRd. Evaluamos la ERM mediante secuenciación de próxima generación después o durante cada fase.

El punto final primario fue alcanzar la negatividad de la ERM (<10-5). Los participantes que alcanzaron la negatividad de la ERM después o durante dos fases consecutivas detuvieron el tratamiento y comenzaron la observación con vigilancia de la ERM (MRD-SURE); los participantes que no alcanzaron dos resultados negativos consecutivos de la ERM recibieron mantenimiento de lenalidomida.

Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia sin progresión y la incidencia acumulativa de la progresión. Todos los análisis se realizaron en la población de intención de tratar. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03224507, y está completo.

Hallazgos

Entre el 21 de marzo de 2018 y el 23 de octubre de 2020, se reclutaron 123 participantes en el estudio, de los cuales 70 (57%) eran hombres, 53 (43%) mujeres, 94 (76%) no eran de origen hispano blanco, 25 (20%) no eran de origen hispano negro y cuatro (3%) eran de otra raza o etnia.

La edad media de los participantes fue de 61 años (RIC 55-68), y 24 (20%) tenían 70 años o más. La duración media del seguimiento fue de 42,2 meses (RIC 34,5-46,0). De los 123 participantes, 53 (43%) no tenían ACAR, 46 (37%) tenían una ACAR y 24 (20%) tenían dos o más ACAR.

Para 118 (96%) de los 123 participantes, la ERM fue evaluable mediante secuenciación de próxima generación; los cinco restantes tenían una ausencia de secuencias clonogénicas suficientemente únicas para permitir el seguimiento mediante el ensayo.

De estos 118 participantes, 96 (81%, IC 95% 73-88) alcanzaron una ERM de menos de 10-5 (compuesta por 39 [78%, 64-88] de 50 participantes sin ACAR, 38 [86%, 73-95] de 44 participantes con una ACAR y 19 [79%, 58-93] de 24 participantes con dos o más ACAR) y 84 (71%, 62-79) alcanzaron MRD-SURE y la interrupción del tratamiento.

La supervivencia sin progresión a 36 meses entre los 123 participantes fue del 88% (IC 95% 78-95) para los participantes sin ACAR, del 79% (67-88) para aquellos con una ACAR, y del 50% (30–70) para aquellos con dos o más ACAR. Para los 84 participantes que alcanzaron MRD-SURE, la incidencia acumulativa de progresión a 24 meses desde la interrupción del tratamiento fue del 9% (IC 95% 1–19) para los participantes sin ACAR, del 9% (1–18) para aquellos con una ACAR y del 47% (23–72) para aquellos con dos o más ACAR.

61 participantes (que representan el 52% de los 118 participantes evaluables para la ERM y el 73% de los 84 participantes que alcanzaron MRD-SURE) siguen sin tratamiento y negativos en la ERM hasta el 7 de febrero de 2023. Los eventos adversos de grado 3–4 más comunes fueron la neutropenia (43 pacientes, 35%), la linfopenia (28 pacientes, 23%) y la hipertensión (13 pacientes, 11%).

Se registraron tres muertes relacionadas con el tratamiento: dos muertes repentinas y una debida a una infección viral, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el tratamiento.

Interpretación

Este enfoque proporcionó resultados positivos y una vía para la interrupción del tratamiento en la mayoría de los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Los resultados para los pacientes con mieloma múltiple de ultra alto riesgo, definidos como aquellos con dos o más ACAR, siguen siendo insatisfactorios, y estos pacientes deben ser priorizados para ensayos con la introducción temprana de terapias con mecanismos de acción novedosos.

Fuente

Prof Luciano J Costa, Prof Saurabh Chhabra, Eva Medvedova, Bhagirathbhai R Dholaria, Timothy M Schmidt, Kelly N Godby, et al.

DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00236-3

Link: https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(23)00236-3/fulltext