Importancia de la función endotelial en las microangiopatías cerebrales

Las microangiopatías cerebrales (enfermedad de los vasos pequeños) son una de las patologías cerebrovasculares crónicas más comunes y causan hasta el 30% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos, así como una gran parte de las demencias vasculares. Desde el punto de vista fisiopatológico, las alteraciones de la barrera hematoencefálica (BHE), la reducción de las reservas de perfusión cerebral y una hiperemia funcional limitada son los principales factores. A pesar de su alta prevalencia, los mecanismos moleculares subyacentes aún no se comprenden adecuadamente, lo que dificulta el desarrollo de terapias específicas.

Cómo Foxf2 controla las vías de señalización endotelial

Los estudios de asociación a nivel genómico identificaron a Foxf2 como un gen de riesgo relevante para el accidente cerebrovascular y la enfermedad de los vasos pequeños. Foxf2 codifica un factor de transcripción que se expresa principalmente en células endoteliales cerebrales y pericitos. Mientras que trabajos anteriores describieron alteraciones estructurales en los vasos sanguíneos, no estaba claro a través de qué vías de señalización Foxf2 regula la función endotelial y cómo esto contribuye a la progresión de la enfermedad. El presente estudio del Hospital Universitario de la LMU de Munich aborda esta brecha de manera específica.

Modelos experimentales para analizar la función de Foxf2

Utilizando una deleción inducible de Foxf2 específica en células endoteliales en ratones adultos, así como un modelo de células endoteliales derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) sin Foxf2, se investigó sistemáticamente la contribución funcional de este factor de transcripción. Análisis de transcriptoma, cromatina y proteoma mostraron que Foxf2 actúa como un activador directo de genes clave endoteliales, especialmente del receptor Tie2 y otros genes relacionados con la angiogénesis y la adhesión celular.

Consecuencias de la deleción de Foxf2 en la barrera hematoencefálica

La pérdida de Foxf2 resultó en una permeabilidad pronunciada de la BHE in vivo, con extravasación de varios trazadores y albúmina. Al mismo tiempo, se observó una disminución de las proteínas de unión estrecha y una reducción de la síntesis de óxido nítrico (NO) debido a una disminución de la expresión de NOS3. Funcionalmente, esto resultó en una alteración del acoplamiento neurovascular y una adaptación limitada del flujo sanguíneo cerebral.

Relevancia para el accidente cerebrovascular isquémico

Después de la oclusión vascular experimental, los ratones deficientes en Foxf2 desarrollaron volúmenes de infarto más grandes y déficits neurológicos más graves. Estos efectos ocurrieron independientemente de cambios en la arquitectura vascular y sugieren una vulnerabilidad endotelial primaria. Por lo tanto, el estudio proporciona una conexión mecanicista entre el riesgo genético, la función endotelial y la extensión del accidente cerebrovascular.

Reactivación terapéutica de la vía de señalización Tie2

Un hallazgo central del estudio es la reversibilidad farmacológica de los déficits asociados a Foxf2. La activación de la vía de señalización Tie2, ubicada aguas abajo del gen Foxf2, mediante la sustancia Razuprotafib (AKB-9778) restauró en gran medida la integridad de la BHS, la producción de NO y la hiperemia funcional, y tuvo un impacto positivo en el tamaño del infarto, tanto en el modelo de ratón como en células endoteliales humanas. Esto subraya a Tie2 como el principal mediador funcional del efecto de Foxf2.

Tie2 como mecanismo clave entre la genética y la disfunción endotelial

El estudio no proporciona un avance clínico inmediato, pero identifica una clara vía de señalización molecular que conecta el riesgo genético de accidente cerebrovascular y demencia con la disfunción endotelial.

Potencial de terapias basadas en Tie2 en la aplicación clínica

Para la práctica clínica, se presentan perspectivas para una estratificación de riesgo basada en biomarcadores y terapias protectoras vasculares. Se requiere más investigación para evaluar la transferibilidad y eficacia de Razuprotafib en humanos, los efectos a largo plazo de la activación de Tie2 y posibles terapias combinadas.

"Me gustaría anunciar que ya estamos preparando un estudio con pacientes en el que se está probando este medicamento", dice el Prof. Dr. Martin Dichgans, Director del Instituto de Investigación de Accidentes Cerebrovasculares y Demencia (ISD) del Hospital Universitario de la LMU de Múnich, en un comunicado, "pero actualmente no es fácil acceder a la sustancia porque está siendo probada en estudios clínicos para su uso en enfermedades oculares". Los investigadores ya están buscando sustancias relacionadas que también podrían ser adecuadas para un estudio clínico en microangiopatías cerebrales.

Autor: Dr. Melanie Klingler (Gelbe)

Fuente:

Todorov-Völgyi et al. (2025): El gen de riesgo de accidente cerebrovascular Foxf2 mantiene la función de las células endoteliales cerebrales a través de la señalización de Tie2. Nature Neuroscience, DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-025-02136-5.