FARMACOCINÉTICA:
La farmacocinética de la levocetirizina es lineal e independiente de la dosis y el tiempo con baja variabilidad entre los sujetos. El perfil farmacocinético es el mismo cuando se administra como el enantiómero solo o cuando se administra como cetirizina. No se observan inversiones quirales durante los procesos de absorción y eliminación.
Absorción:
La levocetirizina se absorbe rápida y extensamente después de la administración oral. En adultos, las concentraciones plasmáticas pico son alcanzadas 0.9 horas después de su administración. El estado estacionario se alcanza después de dos días. Las concentraciones pico son típicamente de 270 y 308 ng/mL luego de una dosis única repetida de 5 mg una vez al día respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera con los alimentos pero la concentración pico se reduce y se retarda.
Distribución:
Datos de disposición tisular no están disponibles en humanos ni los concernientes al paso de levocetirizina a través de la barrera hemato-encefálica. En ratas y perros, los niveles más altos en tejidos se encuentran en hígado y riñones y los más bajos en el compartimiento del sistema nervioso central.
La levocetirizina se une en un 90% a las proteínas plasmáticas. La distribución de levocetirizina es restrictiva, ya que el volumen de distribución es de 0.4 L/kg.
Metabolismo:
La tasa metabólica de la levocetirizina en humanos es menor al 14% de la dosis administrada y por lo tanto las diferencias debidas al polimorfismo genético o a la administración concomitante de inhibidores enzimáticos sean insignificantes. Las vías metabólicas incluyen la oxidación aromática, la dealquilación N- y O- y la conjugación de la taurina. Las vías de dealquilación están mediadas principalmente por el CYP3A4, mientras que la oxidación aromática involucra isoformas múltiples y/o no identificadas del CYP. La levocetirizina no tiene efecto sobre la actividad de las isoenzimas CYP
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 a concentraciones muy superiores a la concentración pico alcanzadas luego de la administración de una dosis oral de 5 mg.
Debido a su bajo metabolismo y a su ausencia de potencial de inhibición metabólica, la interacción de la levocetirizina con otros fármacos y viceversa es muy improbable.
Eliminación:
La vida media plasmática en adultos es de 7.9 ± 1.9 horas. La vida media es más corta: en niños pequeños. El promedio de depuración aparente corporal total es de 0.63 mL/min/kg. La vía de eliminación principal de la levocetirizina y de sus metabolitos es la urinaria, tomando como promedio 85.4% de la dosis. Por vía fecal se elimina el 12.9% de la dosis. La levocetirizina se excreta por filtración glomerular y por secreción tubular activa.
Poblaciones especiales:
Pacientes de edad avanzada:
Los datos farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada están disponibles de forma limitada. Después de una administración oral diaria una vez al día de 30 mg de levocetirizina repetida durante 6 días en 9 sujetos de edad avanzada (65-74 años de edad) el aclaramiento corporal total fue aproximadamente 33% más bajo en comparación a adultos jóvenes. La disposición de cetirizina racémica ha demostrado ser dependiente de la función renal más que de la edad. Este hallazgo sería también aplicable para la levocetirizina. La dosis de levocetirizina y de cetirizina debe ser ajustada de acuerdo a la función renal en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal:
La depuración corporal aparente de levocetirizina se correlaciona con la depuración de creatinina, por lo que se recomienda ajustar los intervalos de dosificación de levocetirizina, basándose en los patrones de depuración de creatinina en los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa. En sujetos anúricos en estado terminal, la depuración corporal total disminuye en cerca del 80% comparado con pacientes normales. La cantidad de levocetirizina excretada durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas es menor al 10%.
Insuficiencia hepática:
La farmacocinética de la levocetirizina en sujetos con insuficiencia hepática no ha sido probada. Los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (hepatocelulares, colestásicas y cirrosis biliar) a quienes se administran 10 o 20 mg del compuesto racémico de cetirizina en una dosis única tienen un aumento del 50% en la vida media junto con una disminución del 40% en el aclaramiento en comparación con sujetos sanos.
Población pediátrica:
Los datos de un estudio farmacocinético pediátrico con administración oral de una dosis única de 5 mg de levocetirizina en 14 niños de 6 a 11 años, con un peso corporal en un rango de entre 20 y 40 kg, muestran que los valores de la Cmax y AUC son cerca de 2 veces mayores que los reportados en sujetos adultos sanos en un estudio comparativo cruzado. La Cmax media fue de 450 ng/ml, presentándose en un tiempo promedio de 1.2 horas, normalizada con el peso, el aclaramiento corporal total fue un 30% mayor y la vida media de eliminación fue un 24% más corta en los pacientes pediátricos que en adultos. No se han conducido estudios farmacocinéticos dedicados en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Se llevó a cabo un análisis poblacional retrospectivo de la farmacocinética en 324 sujetos (181 niños de 1 a 5 años de edad, 18 niños de 6 a 11 años y 124 adultos de 18 a 55 años de edad) quienes recibieron dosis únicas o múltiples de levocetirizina en un rango de 1.25 mg a 30 mg. Los datos generados a partir de dicho análisis indicaron que la administración de 1.25 mg una vez al día a niños de 6 meses a 5 años de edad se espera que resulten en concentraciones plasmáticas similares a aquellas en adultos que reciben 5 mg una vez al día.
Género:
Se evaluaron los resultados farmacocinéticos para 77 pacientes (40 hombres, 37 mujeres) para comparar el posible efecto del género. La vida media fue ligeramente más corta en mujeres (7.08 ± 1.72 horas) que en hombres (8.62 ± 1.84 horas); sin embargo, el aclaramiento oral ajustado al peso en mujeres (0.67 ± 0.16 mL/min/kg) parece ser comparable a la de los hombres (0.59 ± 0.12 ml/min/kg). Las mismas dosis diarias e intervalos de dosificación son aplicables para hombres y mujeres con función renal normal.
Raza:
No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la levocetirizina. Dado que la levocetirizina se excreta primariamente en forma renal y no hay diferencias raciales importantes en el aclaramiento de la creatinina, no se espera que las características farmacocinéticas de la levocetirizina sean diferentes entre las razas. No se han observado diferencias relacionada a la raza en la cinética de Ja cetirizina racémica. ESTAD
FARMACODINΑΜΙΑ:
Grupo farmacoterapéutico: antihistamínico para uso sistémico, derivado de la piperazina. ATC código R06A E09.
Mecanismo de acción:
La levocetirizina, el enantiomero (R) de la cetirizina, es un antagonista potente y selectivo de los receptores periféricos H1. Estudios de unión a receptores han demostrado que la levocetirizina tiene una alta afinidad por los receptores H1 humanos (Ki = 3.2 nmol/l). La levocetirizina tiene afinidad dos veces mayor que la cetirizina (Ki = 6.3 nmol/l). La levocetirizina se disocia de los receptores H1 con una vida media de 115 ± 38 min. Después de una administración única, la levocetirizina presenta una ocupación del receptor de 90% a las 4 horas y de 57% a las 24 horas. Estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos demostraron que, con la mitad de la dosis, la levocetirizina tiene una actividad comparable a la cetirizina, tanto en la piel como en la nariz.
La actividad farmacodinámica de la levocetirizina ha sido estudiada en estudios controlados aleatorizados:
En un estudio que comparó los efectos de levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg y placebo sobre eritema y ronchas inducidos por histamina, el tratamiento con levocetirizina resultó en disminución significativa de formación de eritema y ronchas perceptiblemente más alta en las primeras 12 horas y duró por 24 horas, (p<0.001) comparado con el placebo y la desloratadina.
El inicio de la acción de la levocetirizina 5 mg para controlar síntomas inducidos por polen se ha observado una hora posterior a la toma del producto en estudios controlados con placebo en modelo de cámara de desafío con alergenos.
Estudios in vitro (técnicas de la cámara de Boyden y capas celulares) muestran que la levocetirizina inhibe la migración transendotelial de eosinófilos inducidos por eotaxina a través de las células dérmicas y pulmonares.
Los modelos animales in vivo y ex vivo no mostraron efectos significativos sobre la actividad colinérgica y serotoninérgica. Sin embargo, en los estudios clínicos, la sequedad de boca fue más común con levocetirizina que con placebo. Los estudios in vitro de unión al receptor no han demostrado una afinidad medible para otros receptores diferentes a H1. Los estudios auto-radiográficos con levocetirizina radiomarcada, realizados en ratas, han demostrado una penetración insignificante en el cerebro. Los estudios experimentales ex vivo en ratón han demostrado que la levocetirizina administrada sistémicamente no ocupa significativamente los receptores cerebrales H1.
Un estudio farmacodinámico experimental in vivo (técnica de cámara cutánea) mostró tres efectos inhibitorios principales de la levocetirizina a dosis de 5 mg en las primeras 6 horas de una reacción alérgica inducida por el polen, al compararse contra el placebo en 14 pacientes adultos. Estos efectos fueron: inhibición de la liberación de VCAM-1, modulación de la permeabilidad vascular y disminución en la migración de eosinófilos. La eficacia y seguridad de la levocetirizina han sido demostradas en varios estudios clínicos, con diseño doble ciego, controlados con placebo, realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o rinitis alérgica persistente. La levocetirizina ha mostrado inducir mejoría significativa de los síntomas de la rinitis alérgica, incluida la obstrucción nasal, en algunos estudios.
Un estudio clínico de 6 meses, realizado en 551 pacientes (incluyendo 278 pacientes tratados con levocetirizina) que sufrían rinitis alérgica persistente (los síntomas estaban presentes 4 días a la semana durante por lo menos 4 semanas consecutivas) y sensibilizados a los ácaros del polvo casero y al polen de pasto, demostró que la dosis de 5 mg de levocetirizina fue clínica y estadísticamente más eficaz en comparación al placebo, en el alivio de la calificación total de los síntomas de rinitis alérgica, durante todo el estudio, sin ninguna taquifilaxia. También, durante todo el estudio, la levocetirizina mejoró de forma significativa la calidad de vida de los pacientes.
La seguridad y eficacia pediátricas de las tabletas de levocetirizina han sido estudiadas en dos ensayos clínicos controlados con placebo incluyendo pacientes de 6 a 12 años de edad que padecían rinitis alérgica estacional y perenne, respectivamente. En ambos estudios, la levocetirizina mejoró significativamente los síntomas y aumentó la calidad de vida relacionada con la salud.
En niños menores de 6 años, la seguridad clínica ha sido establecida a partir de varios estudios terapéuticos a corto o largo plazo:
- - Un estudio clínico en el cual 29 niños de 2 a 6 años de edad con rinitis alérgica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg dos veces al día durante 4 semanas.
- - Un estudio en el cual 114 niños de 1 a 5 años de edad con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg dos veces al día durante 2 semanas.
- - Un estudio clínico en el cual 45 niños de 6 a 11 meses de edad con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg una vez al día durante 2 semanas.
- - Un estudio clínico a largo plazo (18 meses) en 255 sujetos atópicos de 12 a 24 meses de edad en el momento del reclutamiento tratados con levocetirizina.
El perfil de seguridad fue similar al observado en los estudios a corto plazo conducidos en niños de entre 1 a 5 años de edad.
En un estudio clínico placebo-controlado realizado en 166 pacientes que padecían de urticaria idiopática crónica, 85 pacientes fueron tratados con placebo y 81 pacientes con levocetirizina 5 mg una vez al día durante seis semanas. El tratamiento con levocetirizina resultó en una disminución significativa del prurito severo durante la primera semana y durante el periodo total de tratamiento con respecto al placebo. La levocetirizina también mejoró la calidad de vida relacionada con la salud según lo determinado por el Índice de Calidad de Vida de Dermatología con respecto a placebo.
La urticaria idiopática crónica fue estudiada como modelo para condiciones del tipo urticaria.
Dado que la liberación de histamina es un factor causal de muchas de las enfermedades tipo urticaria, se espera que la levocetirizina sea efectiva para proporcionar un alivio sintomático de otras condiciones tipo urticaria, en adición a la urticaria idiopática crónica.
RELACIÓN FARMACOCINÉTICA / FARMACODINAMIA:
La acción sobre las reacciones en la piel inducidas por histamina estaba fuera de fase con las concentraciones plasmáticas. Los ECGs no mostraron efectos relevantes por la levocetirizina administrada a dosis 6 veces mayores que la recomendada sobre el intervalo QT.
Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
lactancia: precaución
