Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional OLUMIANT 4 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   




Laboratorio Comercializador: LILLY


ATC: Baricitinib
PA: Baricitinib

Envases

  • Env. con 28
  • DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  715264
  • EAN13:  8470007152644
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 56
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  715265
  • EAN13:  8470007152651
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de baricitinib.

Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de baricitinib. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido) Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimidos de forma oblonga, de 9 x 7,5 mm, de color rosa claro, grabados con "Lilly" en una cara y "2" en la otra.

Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos redondos de 8,5 mm, de color rosa de intensidad media, grabados con "Lilly" en una cara y "4" en la otra.
Los comprimidos tienen una zona ahuecada en cada cara.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Artritis reumatoide

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Baricitinib se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para los datos disponibles sobre diferentes combinaciones).

Dermatitis atópica

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Menu  4.2 - Posología y administración de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo (ver sección 4.6).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Infecciones

Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo (ver sección 4.8). En los estudios de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento de la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia.
Los riesgos y beneficios del tratamiento con baricitinib se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes (ver sección 4.2). Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento. No se debe administrar baricitinib a pacientes con TBC activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Anomalías hematológicas

Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l y Recuentos Absolutos de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/l en los ensayos clínicos. Se notificaron valores de hemoglobina < 8 g/dl en los ensayos clínicos de artritis reumatoide.
El tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir temporalmente en pacientes con
RAN < 1 x 109 células/l, RAL < 0,5 x 109 células/l o hemoglobina < 8 g/dl observados durante el control rutinario del paciente (ver sección 4.2).
El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide. Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral

En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p.ej. herpes zóster, herpes simple) (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide se notificaron con más frecuencia infecciones por herpes zóster en pacientes ≥ 65 años de edad que habían sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAMEs) biológicos y convencionales. Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.
Antes de iniciar el tratamiento con baricitinib se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C. A los pacientes con anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos frente al antígeno core de la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar
si está justificada la interrupción del tratamiento.

Vacunación

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con baricitinib o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis (ver sección 4.8). Los aumentos en el nivel de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas. Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en la actividad en sangre de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dependientes de la dosis (ver sección 4.8).
En los ensayos clínicos se notificaron aumentos en la ALT y en la AST ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior normal (LSN). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia (ver sección 4.8).
Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que este diagnóstico se excluya.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos incluyendo linfoma se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos incluyendo linfoma. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de tumores malignos tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib (ver sección 4.8). Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP, o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización. Si se presentan signos o síntomas compatibles con
TVP/EP, el tratamiento se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.

Seguimiento de pruebas analíticas

Tabla 1. Pruebas analíticas y guía de seguimiento

Prueba analítica

Acción

Guía de seguimiento

Niveles de lípidos

Los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia

12 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia

Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

El tratamiento se debe interrumpir si RAN < 1 x 109 células/l y se puede reanudar una vez que RAN vuelva a estar por encima de este valor

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente

Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL)

El tratamiento se debe interrumpir si RAL < 0,5 x 109 células/l y se puede reanudar una vez que RAL vuelva a estar por encima de este valor

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente

Hemoglobina (Hb)

El tratamiento se debe interrumpir si Hb < 8 g/dl y se puede reanudar una vez que Hb vuelva a estar por

encima de este valor

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente

Transaminasas hepáticas

El tratamiento se debe interrumpir temporalmente si se sospecha daño hepático inducido por medicamentos

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente

Medicamentos inmunosupresores

No se recomienda la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión adicional.
En artritis reumatoide, los datos sobre el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes son limitados (p.ej. azatioprina, tacrólimus, ciclosporina) y se debe tener precaución cuando se utilicen tales combinaciones (ver sección 4.5).
En dermatitis atópica, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes (ver la sección 4.5).

Hipersensibilidad

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender el tratamiento de forma inmediata.

Diverticulitis

Se han notificado casos de diverticulitis y perforación gastrointestinal en ensayos clínicos y de fuentes posteriores a la comercialización (ver sección 4.8). Baricitinib debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad diverticular, especialmente en pacientes tratados de forma crónica con medicamentos concomitantes asociados con un mayor riesgo de diverticulitis: fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides y opioides. Se evaluará enseguida a los pacientes que presenten signos y
síntomas abdominales nuevos para la detección temprana de diverticulitis o perforación gastrointestinal.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos inmunosupresores

No se ha estudiado la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de JAK. En artritis reumatoide, el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes tales como azatioprina, tacrólimus o ciclosporina fue limitado en los ensayos clínicos, y no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión añadido. En dermatitis atópica, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes (ver sección 4.4).

Potencial de otros medicamentos para afectar a la farmacocinética de baricitinib

Transportadores

In vitro, baricitinib es un sustrato del transportador de aniones orgánicos (OAT)3, la glicoproteína-P

(Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y la proteína de extrusión de multifármacos y tóxicos (MATE)2-K. En un estudio de farmacología clínica, la administración de probenecid (un inhibidor OAT3 con un fuerte potencial de inhibición) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces el AUC(0-∞) de baricitinib sin cambio en su tmax o Cmax. En
consecuencia, la dosis recomendada en pacientes que toman inhibidores OAT3 con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día (ver sección 4.2). No se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con inhibidores OAT3 con menor potencial inhibidor. El profármaco
leflunomida se transforma rápidamente en teriflunomida, que es un inhibidor OAT3 débil y por tanto puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib. Dado que no se han realizado ensayos específicos de interacciones, se debe tener precaución cuando se administren leflunomida o teriflunomida de forma concomitante con baricitinib. El uso concomitante de los inhibidores OAT3 ibuprofeno y diclofenaco puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib, sin embargo su potencial inhibidor de OAT3 es menor comparado con probenecid y por tanto no se espera una interacción clínicamente relevante. La administración conjunta de baricitinib con ciclosporina (inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de varios transportadores incluyendo OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.

Enzimas del citocromo P450

In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima (CYP)3A4 del citocromo P450, aunque menos del 10% de la dosis se metaboliza por vía oxidativa. No hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de baricitinib en ensayos clínicos farmacológicos cuando se administró de forma conjunta baricitinib con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A). La administración conjunta de baricitinib con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (potente inductor de CYP3A) no supuso cambios clínicamente significativos en la exposición a baricitinib.

Agentes modificadores del pH gástrico

La elevación del pH gástrico con omeprazol no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la exposición a baricitinib.

Potencial de baricitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos

Transportadores

In vitro, baricitinib no es un inhibidor de OAT1, OAT2, OAT3, del transportador de cationes

orgánicos (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 y MATE2-K a concentraciones
clínicamente relevantes. Baricitinib puede ser un inhibidor de OCT1 clínicamente relevante, sin embargo, actualmente no existen sustratos selectivos de OCT1 conocidos para los cuales se puedan predecir interacciones clínicamente significativas. En estudios de farmacología clínica no hubo efectos clínicamente significativos sobre la exposición cuando se administró baricitinib con digoxina (sustrato de Pgp) o metotrexato (sustrato de varios transportadores) de forma conjunta.

Enzimas del citocromo P450

En estudios de farmacología clínica, la administración conjunta de baricitinib con los sustratos de CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no supuso cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de estos medicamentos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Embarazo

La vía JAK/STAT ha mostrado estar involucrada en la adhesión y polaridad celular, lo que puede afectar al desarrollo embrionario temprano. No hay datos suficientes acerca del uso de baricitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Baricitinib fue teratogénico en ratas y conejos. Los estudios en animales indican que baricitinib puede producir un efecto adverso sobre el desarrollo óseo in utero a dosis elevadas.
Baricitinib está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semana después del tratamiento. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con baricitinib se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si baricitinib/sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de baricitinib en la leche (ver sección 5.3).
No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes y baricitinib no se debe utilizar durante la lactancia. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los estudios en animales sugieren que el tratamiento con baricitinib tiene el potencial de disminuir la fertilidad femenina durante el tratamiento, pero no hubo efecto sobre la espermatogénesis masculina (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

La influencia de baricitinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con baricitinib fueron aumento del colesterol LDL (25,1%), infecciones del tracto respiratorio superior (16,7%), cefalea (4,9%), herpes simple (3,7%) e infecciones del tracto urinario (2,7%). La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Tabla de reacciones adversas

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes
(≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000). Las frecuencias que figuran en la Tabla 2 se basan en datos integrados de las indicaciones de artritis reumatoide y dermatitis atópica a partir de ensayos clínicos y/o el entorno poscomercialización, a menos que se indique lo contrario; cuando se observan diferencias notables en la frecuencia de una reacción adversa en una sola indicación, éstas se indican en las notas de pie de página que figuran debajo de la tabla.

Tabla 2. Reacciones adversas

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto respiratorio superior

Herpes zósterb

Herpes simple Gastroenteritis Infecciones del tracto urinario

Neumoníad

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Trombocitosis

>600 x 109 células/la,d

Neutropenia

<1 x 109 células/la

Trastornos del sistema inmunológico

Hinchazón de la cara, urticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipercolesterolemiaa

Hipertrigliceridemiaa

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Trastornos

vasculares

Trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Embolia pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Náuseasd

Dolor abdominal

Diverticulitis

Trastornos

hepatobiliares

Aumento de ALT

≥3 x LSNa,d

Aumento de AST

≥3 x LSNa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Acnéc

Exploraciones complementarias

Aumento de creatina fosfoquinasa > 5 x LSNa,c

Aumento de peso

a Incluye cambios detectados durante las pruebas analíticas (ver texto a continuación).

b La frecuencia de infecciones por herpes zóster se basa en los ensayos clínicos en artritis reumatoide.

c En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el acné y el aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN

fueron poco frecuentes.

d En los ensayos clínicos en dermatitis atópica, la neumonía, la trombocitosis > 600 x 109 células/l, las

náuseas y el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fueron poco frecuentes.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de las náuseas fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y baricitinib (9,3%) en comparación con metotrexato solo (6,2%) o baricitinib solo (4,4%). En los datos integrados de los ensayos clínicos de artritis reumatoide y dermatitis atópica, las náuseas fueron más frecuentes durante las primeras 2 semanas de tratamiento.
Los casos de dolor abdominal fueron generalmente leves, transitorios, no asociados a trastornos gastrointestinales infecciosos o inflamatorios y no fueron causa de interrupción del tratamiento.

Infecciones

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide y dermatitis atópica, la mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve a moderada. La frecuencia del herpes zóster fue común en artritis reumatoide y muy rara en dermatitis atópica. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica, hubo menos infecciones cutáneas que requirieron tratamiento con antibióticos con baricitinib que con placebo.
La incidencia de infecciones graves con baricitinib fue similar a la de placebo. La incidencia de infecciones graves se mantuvo estable durante la exposición a largo plazo. La tasa de incidencia global de infecciones graves en el programa de ensayos clínicos fue de 3,2 por 100 pacientes-año en artritis reumatoide y 2,1 en dermatitis atópica. La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Se notificaron aumentos en la actividad en sangre de ALT y AST dependientes de la dosis en ensayos extendidos más allá de la semana 16. Las elevaciones de la ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas ≥ 3 x LSN fueron asintomáticos y transitorios.
En pacientes con artritis reumatoide, la combinación de baricitinib con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como el metotrexato, tuvo como resultado una mayor frecuencia de estas elevaciones.

Elevaciones de lípidos

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide y dermatitis atópica, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de lípidos incluyendo colesterol total, colesterol LDL y lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL). No hubo cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo en artritis reumatoide. El colesterol total y el colesterol LDL aumentaron hasta la semana 52 en los pacientes con dermatitis atópica. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de los triglicéridos dependientes de la dosis. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica no hubo aumento de los niveles de triglicéridos.
Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

Creatina fosfoquinasa (CPK)

El tratamiento con Baricitinib se asoció con aumentos de CPK dependientes de la dosis. Se observaron elevaciones de CPK media a las 4 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales. En ambas indicaciones, la mayoría de los casos de elevaciones de CPK ≥ 5 x LSN fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.
En los ensayos clínicos, no hubo casos confirmados de rabdomiólisis.

Neutropenia

Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más bajo que el valor basal. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/l.

Trombocitosis

Se observaron aumentos en los recuentos medios de plaquetas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más alto que el valor basal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Se han administrado dosis únicas de hasta 40 mg y dosis múltiples de hasta 20 mg diarios durante
10 días en ensayos clínicos sin toxicidad limitante de dosis. No se identificaron toxicidades específicas. Los datos farmacocinéticos de una dosis única de 40 mg en voluntarios sanos indican que más del 90% de la dosis administrada se espera que se elimine en 24 horas. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir un tratamiento adecuado.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA37

Mecanismo de acción

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la Janus quinasa (JAK)1 y JAK2. En modelos de actividad enzimática aislada, baricitinib inhibió la actividad de JAK1, JAK2, Tirosina Quinasa 2 y JAK3 con valores de IC50 de 5,9; 5,7; 53 y > 400 nM, respectivamente.
Las Janus quinasas (JAK) son enzimas que transducen señales intracelulares desde receptores de la superficie celular para una serie de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, inflamación y función inmune. Dentro de la vía de señalización intracelular, las JAK fosforilan y activan transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), lo que activa la expresión genética dentro de la célula. Baricitinib modula estas vías de señalización inhibiendo parcialmente la actividad enzimática de JAK1 y JAK2, reduciendo de este modo la fosforilación y activación de STAT.

Efectos farmacodinámicos

Inhibición de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6

La administración de baricitinib tuvo como resultado una inhibición dosis dependiente de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 en todo el torrente sanguíneo de voluntarios sanos con una inhibición máxima observada 2 horas después de la administración, volviendo a un estado próximo al basal a las 24 horas.

Inmunoglobulinas

Los valores medios en suero de IgG, IgM e IgA disminuyeron 12 semanas después del inicio del
tratamiento y se mantuvieron estables en un valor inferior al valor basal hasta al menos 104 semanas.
Para la mayoría de los pacientes, los cambios en las inmunoglobulinas se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.

Linfocitos

El recuento absoluto de linfocitos promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento, volvió al valor basal en la semana 24, y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.

Proteína C-reactiva

En pacientes con artritis reumatoide se observaron descensos en los niveles de proteína C-reactiva (PCR) en suero a partir de 1 semana después de iniciar el tratamiento y se mantuvieron durante el tratamiento.

Creatinina

En ensayos clínicos, baricitinib indujo un aumento medio en los niveles de creatinina sérica de 3,8
µmol/l después de dos semanas de tratamiento, que permaneció estable a partir de entonces. Esto
puede ser debido a la inhibición de la secreción de creatinina por baricitinib en los túbulos renales. En consecuencia, las estimaciones de la tasa de filtración glomerular basadas en la creatinina sérica se pueden reducir ligeramente, sin pérdida real de la función renal o aparición de reacciones adversas renales. En dermatitis atópica, baricitinib se asoció con una disminución de la cistatina C (también utilizada para estimar la tasa de filtración glomerular) de 0,1 mg/l en la semana 4, sin que se observaran disminuciones adicionales hasta la semana 16.

Modelos de piel in vitro

En un modelo de piel humana in vitro tratado con citoquinas proinflamatorias (IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib redujo la expresión de pSTAT3 en los queratinocitos epidérmicos y aumentó la expresión de la filagrina, una proteína que desempeña un papel en la función de barrera de la piel y en la patogénesis de la dermatitis atópica.

Estudio con vacunas

La influencia de baricitinib sobre la respuesta humoral a vacunas inactivadas se evaluó en
106 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento estable con baricitinib 2 o 4 mg, que recibieron la vacuna inactivada antineumocócica o antitetánica. La mayoría de estos pacientes (n = 94) fueron tratados de forma concomitante con metotrexato. Para la población total, la vacuna antineumocócica produjo una respuesta inmune IgG satisfactoria en el 68% de los pacientes (IC del 95%: 58,4%,
76,2%). Con la vacuna antitetánica se consiguió una respuesta inmune IgG satisfactoria en el 43,1% de los pacientes (IC del 95%: 34%, 52,8%).

Eficacia clínica y seguridad

Artritis reumatoide

La eficacia y seguridad de baricitinib administrado una vez al día se evaluó en 4 ensayos fase III aleatorizados, doble ciego, multicéntricos en pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave diagnosticados de acuerdo a los criterios ACR/EULAR 2010 (Tabla 3). Se requería la presencia de al menos 6 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas en estado basal. Todos los pacientes que completaron estos ensayos eran aptos para ser reclutados en un estudio de extensión a largo plazo por un periodo de hasta 4 años de tratamiento continuado.

Tabla 3. Resumen de los ensayos clínicos

Nombre Ensayo (Duración)

Población

(Número)

Brazos de tratamiento

Resumen de las principales medidas de resultado

RA-BEGIN (52 semanas)

Naïve a MTX1 (584)

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 4 mg QD + MTX

• MTX

• Variable primaria: ACR20 a la semana 24

• Función física (HAQ-DI)

• Progresión radiográfica (mTSS)

• Baja actividad de la enfermedad y

Remisión (SDAI)

RA-BEAM (52 semanas)

MTX-RI2

(1305)

• Baricitinib 4 mg QD

• Adalimumab 40 mg SC Q2W

• Placebo

Todos los pacientes con tratamiento de fondo con MTX

• Variable primaria: ACR20 a la semana 12

• Función física (HAQ-DI)

• Progresión radiográfica (mTSS)

• Baja actividad de la enfermedad y

Remisión (SDAI)

• Rigidez Matutina de las Articulaciones

RA-BUILD (24 semanas)

FAMEc-RI3

(684)

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• Placebo

Tratamiento de fondo con FAMEc5 a una dosis estable al ser incluidos en el ensayo

• Variable primaria: ACR20 a la semana 12

• Función física (HAQ-DI)

• Baja actividad de la enfermedad y remisión

(SDAI)

• Progresión radiográfica (mTSS)

• Rigidez Matutina de las Articulaciones

RA- BEACON

(24 semanas)

antiTNF-RI4

(527)

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• Placebo

Tratamiento de fondo con FAMEc5

• Variable primaria: ACR20 a la semana 12

• Función física (HAQ-DI)

• Baja actividad de la enfermedad y

Remisión (SDAI)

Abreviaturas: QD = Una vez al día; Q2W = Una vez cada 2 semanas; SC = Vía subcutánea; ACR = American College of Rheumatology (Colegio Americano de Reumatología); SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); mTSS = modified Total Sharp Score (Índice Total de Sharp modificado)

1 Pacientes que habían recibido menos de 3 dosis de MTX; naïve a otros FAMEs convencionales o biológicos

2 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX (+/- otros FAMEc); naïve a biológicos

3 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥ 1 FAMEc; naïve a biológicos

4 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥ 1 FAMEb;

incluyendo al menos un antiTNF

5 Los FAMEc concomitantes más frecuentes incluyeron MTX, hidroxicloroquina, leflunomida y sulfasalazina

Respuesta clínica

En todos los ensayos, los pacientes tratados con baricitinib 4 mg una vez al día alcanzaron una
respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 estadísticamente significativa mayor a las 12 semanas en comparación con placebo, MTX o Adalimumab (Tabla 4). El tiempo de inicio de la eficacia fue rápido en todas las medidas con respuestas significativamente mayores observadas a partir de la semana 1. Se observaron tasas de respuesta continuas, duraderas, con respuestas ACR20/50/70 que se mantuvieron durante al menos 2 años incluyendo el estudio de extensión a largo plazo.
El tratamiento con baricitinib 4 mg, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado mejorías significativas en todos los componentes individuales de respuesta ACR, incluyendo número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluaciones globales por el paciente y por el médico, HAQ-DI, evaluación del dolor y PCR, en comparación con placebo, MTX o adalimumab.
No se observaron diferencias relevantes en relación a la eficacia y seguridad en subgrupos definidos por tipos de FAMEs concomitantes utilizados en combinación con baricitinib.

Remisión y baja actividad de la enfermedad

Una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes alcanzó remisión cuando fue tratada con baricitinib 4 mg en comparación con placebo o MTX (SDAI ≤ 3,3 y CDAI [Clinical Disease Activity Index, CDAI por sus siglas en inglés] ≤ 2,8) o baja actividad de la enfermedad o remisión (DAS28-VSG o DAS28-PCRus ≤ 3,2 y DAS28-VSG o DAS28-PCRus < 2,6 [disease activity score, DAS por sus siglas en inglés; VSG, velocidad de sedimentación globular; PCRus, Proteína C-reactiva ultrasensible]) en las semanas 12 y 24 (Tabla 4).
Se observaron mayores tasas de remisión en comparación con placebo a partir de la semana 4. Las tasas de remisión y baja actividad de la enfermedad se mantuvieron durante al menos 2 años.

Tabla 4: Respuesta, remisión y función física

Ensayo

RA-BEGIN Pacientes naïve a MTX

RA-BEAM

Pacientes MTX-RI

RA-BUILD

Pacientes FAMEc-RI

RA-BEACON

Pacientes antiTNF-RI

Grupo de tratamiento

MTX

BARI

4 mg

BARI

4 mg

+ MTX

PBO

BARI

4 mg

ADA

40 mg

Q2W

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Semana 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Semana 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Semana 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Semana 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Semana 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Semana 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Semana 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Semana 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Semana 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-PCRus ≤ 3,2:

Semana 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Semana 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Semana 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI ≤ 3,3:

Semana 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Semana 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Semana 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI ≤ 2,8:

Semana 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Semana 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Semana 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

HAQ-DI Diferencia Mínima Clínicamente Importante (disminución en la puntuación HAQ-DI ≥ 0,30):

Semana 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Semana 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Semana 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

Nota: Las proporciones de respondedores en cada momento de evaluación se basan en aquellos inicialmente aleatorizados a tratamiento (N). Los pacientes que abandonaron o que recibieron tratamiento de rescate fueron considerados como no respondedores a partir de entonces. Abreviaturas: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato; PBO = Placebo
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN)
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Respuesta radiográfica

El efecto de baricitinib sobre la progresión del daño estructural articular se evaluó radiológicamente en los ensayos RA-BEGIN, RA-BEAM y RA-BUILD, y se evaluó utilizando el Índice Total de Sharp modificado (mTSS) y sus componentes, el índice de erosión y el de disminución del espacio articular.
El tratamiento con baricitinib 4 mg tuvo como resultado una inhibición estadísticamente significativa de la progresión del daño estructural articular (Tabla 5). Los análisis de los índices de erosión y de disminución del espacio articular fueron consistentes con los índices globales. La proporción de
pacientes sin progresión radiográfica (cambio en mTSS ≤ 0) fue significativamente mayor con baricitinib 4 mg en comparación con placebo en las semanas 24 y 52.

Tabla 5. Cambios radiográficos

Ensayo

RA-BEGIN

Pacientes naïve a MTX

RA-BEAM

Pacientes MTX-RI

RA-BUILD

Pacientes FAMEc-RI

Grupo de tratamiento

MTX

BARI

4 mg

BARI

4 mg

+ MTX

PBOa

BARI

4 mg

ADA

40 mg

Q2W

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

Índice Total de Sharp modificado, cambio medio desde el estado basal:

Semana 24

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

Semana 52

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***

Proporción de pacientes sin progresión radiográficab:

Semana 24

68 %

76 %

81 %**

70 %

81 %***

83 %***

74 %

72 %

80 %

Semana 52

66 %

69 %

80 %**

70 %

79 %**

81 %**

Abreviaturas: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato; PBO = Placebo

a Datos de placebo a la semana 52 derivados de la extrapolación lineal

b No progresión, definido como cambio en mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN)

Respuesta de la función física y resultados relacionados con la salud

El tratamiento con baricitinib 4 mg, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado una
mejoría significativa en la función física (HAQ-DI) y dolor (0-100 escala visual analógica), en comparación con todos los comparadores (placebo, MTX, adalimumab). Las mejorías se observaron a partir de la semana 1, y en los ensayos RA-BEGIN y RA-BEAM se mantuvieron hasta 52 semanas.
En los ensayos RA-BEAM y RA-BUILD, el tratamiento con baricitinib 4 mg tuvo como resultado una mejora significativa en la media de la duración y gravedad de la rigidez articular matutina evaluada utilizando registros diarios electrónicos de pacientes, en comparación con placebo o adalimumab.
En todos los ensayos, los pacientes tratados con baricitinib notificaron mejorías en la calidad de vida mediante la evaluación del componente físico a través del Cuestionario de Salud (SF-36); y en fatiga, medida a través de la escala de Fatiga para la Evaluación Funcional en el Tratamiento de Enfermedades Crónicas (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Las diferencias en eficacia entre las dosis de 4 mg y de 2 mg fueron más notables en la población FAMEb-RI (RA-BEACON), en donde se vieron mejorías estadísticamente significativas en los componentes del ACR: número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones dolorosas y VSG en baricitinib 4 mg comparado con placebo en la semana 24 pero no para baricitinib 2 mg comparado con placebo. Además, en ambos ensayos RA-BEACON y RA-BUILD, el inicio de la eficacia fue más rápido y la magnitud del efecto fue en general mayor para los grupos de la dosis de
4 mg en comparación con los de la dosis de 2 mg.
En el estudio de extensión a largo plazo, los pacientes de los Ensayos RA-BEAM, RA-BUILD y
RA-BEACON que alcanzaron una baja actividad de la enfermedad sostenida o remisión (CDAI ≤ 10) después de al menos 15 meses de tratamiento con baricitinib 4 mg una vez al día fueron realeatorizados 1:1 doble ciego para continuar con 4 mg una vez al día o con dosis reducida a 2 mg
una vez al día. La mayoría de los pacientes mantuvieron baja actividad de la enfermedad o remisión de
acuerdo a la puntuación CDAI:

• En la semana 12: 234/251 (93%) continuaron con 4 mg vs. 207/251 (82%) que redujeron la dosis a 2 mg (p ≤ 0,001)

• En la semana 24: 163/191 (85%) continuaron con 4 mg vs. 144/189 (76%) que redujeron la dosis a 2 mg (p ≤ 0,05)

• En la semana 48: 57/73 (78%) continuaron con 4 mg vs. 51/86 (59%) que redujeron la dosis a

2 mg (p ≤ 0,05)
La mayoría de los pacientes que perdieron el estado de baja actividad de la enfermedad o remisión después de la reducción de la dosis pudieron recuperar el control de la enfermedad cuando volvieron a la dosis de 4 mg.

Dermatitis atópica

La eficacia y seguridad de baricitinib administrado en monoterapia o en combinación con corticosteroides tópicos (CET) se evaluó en 3 estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 16 semanas de duración (BREEZE-AD1, -AD2 y -AD7). Los estudios incluyeron
1.568 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave definida por una puntuación ≥ 3 en la
escala de Evaluación Global del Investigador (Investigator’s Global Assessment, IGA por sus siglas en inglés), una puntuación ≥ 16 en el índice de gravedad y área de extensión del eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI por sus siglas en inglés), y un área de superficie corporal afectada (ASC)
≥10%. Los pacientes incluidos eran mayores de 18 años y habían presentado previamente una respuesta inadecuada o eran intolerantes a la medicación tópica. Se permitió que los pacientes recibieran tratamiento de rescate (que incluía tratamiento tópico o sistémico), en ese momento se consideraban no respondedores. Al inicio del estudio BREEZE-AD7, todos los pacientes estaban en tratamiento concomitante con corticoides tópicos y se les permitió utilizar inhibidores de calcineurina tópicos. Todos los pacientes que completaron estos estudios eran aptos para participar en el estudio de extensión a largo plazo (BREEZE-AD3) de hasta 2 años de tratamiento continuado.
El estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo BREEZE-AD4 evaluó la eficacia de baricitinib en combinación con corticosteroides tópicos durante 52 semanas en 463 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave con respuesta inadecuada, intolerancia o contraindicación al tratamiento con ciclosporina oral.

Características basales

En los estudios fase III controlados por placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 y -AD4), el 37% eran mujeres, el 64% caucásicos, el 31% asiáticos y el 0,6% negros y la edad media fue 35,6 años. En estos estudios, entre el 42% y el 51% de los pacientes presentaba una puntuación IGA basal de 4 (dermatitis atópica grave) y entre el 54% y el 79% de los pacientes había recibido previamente un tratamiento sistémico para la dermatitis atópica. La puntuación EASI media en el basal estaba en un margen entre
29,6 y 33,5; la puntuación media basal en la Escala de Valoración Numérica del prurito promediada semanalmente (Numerical Rating Scale, NRS por sus siglas en inglés) estaba entre 6,5 y 7,1, el Índice de calidad de vida dermatológica (Dermatology Life Quality Index, DLQI por sus siglas en inglés) medio basal estaba entre 13,6 y 14,9, y la puntuación media basal total en la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS por sus siglas en inglés) estaba en un margen entre 10,9 y 12,1.

Respuesta clínica

Estudios de 16 semanas en monoterapia (BREEZE-AD1, -AD2) y en combinación con CET (BREEZE- AD7)

Una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados a baricitinib 4 mg alcanzó una respuesta IGA de 0 o 1, EASI75, o una mejoría de ≥ 4 puntos en la NRS del prurito en comparación con placebo en la semana 16 (Tabla 6). La figura 1 muestra el cambio porcentual medio en el EASI respecto al basal hasta la semana 16.
Una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados a baricitinib 4 mg alcanzó una mejora de ≥ 4 puntos en la NRS del prurito en comparación con placebo (durante la primera semana de tratamiento en el BREEZE-AD1 y -AD2; y ya en la semana 2 en el BREEZE-AD7; p ≤ 0,002).
La respuesta al tratamiento de los diferentes subgrupos (peso, edad, sexo, raza, gravedad de la enfermedad y tratamiento previo, incluyendo inmunosupresores) fue consistente con los resultados de la población global del estudio.

Tabla 6. Eficacia de baricitinib en la semana 16 (GACa)

Monoterapia

Combinación con CET

Ensayo

BREEZE-AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Grupo de tratamiento

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO + CET

BARI

2 mg + CET

BARI

4 mg + CET

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

IGA de 0 o 1,

% de respondedoresb,c

4,8

11,4**

16,8**

4,5

10,6**

13,8**

14,7

23,9

30,6**

EASI-75,

% de respondedoresc

8,8

18,7**

24,8**

6,1

17,9**

21,1**

22,9

43,1*

47,7**

Mejora en la NRS

del prurito

(≥ 4 puntos), % de respondedoresc,d

7,2

12,0

21,5**

4,7

15,1**

18,7**

20,2

38,1*

44,0**

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
* estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente
significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b Paciente respondedor se define como aquel con una respuesta IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total” o

“aclaramiento casi total”) con una disminución ≥ 2 puntos en una escala IGA de 0-4.

c Imputación de no respondedor: Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron no respondedores.

d Resultados de los pacientes aptos para este análisis (pacientes con una puntuación en la NRS del prurito en el basal ≥ 4).

Figura 1. Cambio porcentual medio en el EASI (GAC)a


MC = mínimos cuadrados, * estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad;
** estadísticamente significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados. Los datos recogidos después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del

medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis mediante el
modelo mixto para medidas repetidas (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM por sus siglas en inglés).

Mantenimiento de la respuesta

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta, 1 373 pacientes tratados con baricitinib durante 16 semanas en BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) y BREEZE-AD7 (N =292) fueron incluidos en BREEZE-AD3, un estudio de extensión a largo plazo. Se dispone de datos hasta 68 semanas de tratamiento acumulado para los pacientes de BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2, y de hasta
32 semanas para los pacientes de BREEZE-AD7. Se observó una respuesta continuada en pacientes con al menos alguna respuesta (IGA 0, 1 o 2) tras iniciar baricitinib.

Calidad de vida/resultados reportados por los pacientes en dermatitis atópica

En los dos estudios en monoterapia (BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2) y en el estudio en combinación con CET (BREEZE-AD7), baricitinib 4 mg mejoró significativamente los resultados reportados por los pacientes, incluyendo la NRS del prurito, el sueño (medido por la escala de sueño para dermatitis
atópica, Atopic Dermatitis Sleep Scale, ADSS por sus siglas en inglés), el dolor de piel (NRS del dolor
de piel), la calidad de vida (DLQI), sin ajuste por multiplicidad, y los síntomas de ansiedad y depresión (HADS) en la semana 16 en comparación con placebo (ver Tabla 7).

Tabla 7. Calidad de vida/resultados reportados por los pacientes de baricitinib en monoterapia y baricitinib en combinación con CET en la semana 16 (GAC)a

Monoterapia

Combinación con CET

Ensayo

BREEZE-AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Grupo de tratamiento

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO + CET

BARI

2 mg + CET

BARI

4 mg + CET

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

ADSS Item 2

≥ 2-puntos de mejora,

% de respondedoresc,d

12,8

11,4

32,7*

8,0

19,6

24,4*

30,6

61,5*

66,7*

NRS del dolor de piel, cambio medio (EE)b

-0,84 (0,24)

-1,58 (0,29)

-1,93** (0,26)

-0,86 (0,26

)

-2,61** (0,30)

-2,49** (0,28)

-2,06 (0,23)

-3,22* (0,22)

-3,73* (0,23)

DLQI, cambio medio (EE)b

-2,46 (0,57)

-4,30* (0,68)

-6,76* (0,60)

-3,35 (0,62

)

-7,44* (0,71)

-7,56* (0,66)

-5,58 (0,61)

-7,50* (0,58)

-8,89* (0,58)

HADS, cambio medio (EE)b

-1,22 (0,48)

-3,22* (0,58)

-3,56* (0,52)

-1,25 (0,57

)

-2,82 (0,66)

-3,71* (0,62)

-3,18 (0,56)

-4,75* (0,54)

-5,12* (0,54)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
* estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b Los resultados mostrados son cambios en la media de MC con respecto al basal (EE). Los datos

recogidos después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis mediante el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM).

c Item 2 de la escala ADSS: Número de veces que se despierta el paciente en una noche debido al prurito.

d Imputación de no respondedor: Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no disponibles se consideraron no respondedores. Resultados de los pacientes aptos para este análisis

(pacientes con ADSS Item 2 en el basal ≥ 2).

Respuesta clínica en pacientes con experiencia o contraindicación al tratamiento con ciclosporina

(estudio BREEZE-AD4)

Se incluyeron un total de 463 pacientes, que bien habían fallado (n=173), presentaban una intolerancia (n=75), o tenían contraindicado el tratamiento (n=126) con ciclosporina oral. La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta EASI-75 en la semana 16. En la Tabla 8 se resume la variable primaria y algunas de las variables secundarias más importantes en la semana 16.

Tabla 8: Eficacia de baricitinib en combinación con CETa en la semana 16 en BREEZE-AD4 (GAC)b

Ensayo

BREEZE-AD4

Grupo de tratamiento

PBOa

BARI 2 mga

BARI 4 mga

N

93

185

92

EASI-75,

% de respondedoresc

17,2

27,6

31,5**

IGA de 0 o 1,

% de respondedoresc, e

9,7

15,1

21,7*

NSR del prurito, (≥ 4 puntos de mejora) % de respondedoresc,f

8,2

22,9*

38,2**

Cambio medio en el DLQI (EE)d

-4,95

(0,752)

-6,57

(0,494)

-7,95*

(0,705)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
* estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a Todos los pacientes recibieron tratamiento concomitante con corticosteroides tópicos y se permitió el uso de inhibidores tópicos de la calcineurina.

b El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

c Imputación de no respondedor: los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o aquellos con datos no disponibles se consideraron no respondedores.

d Los datos recogidos después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis

mediante el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM).

e Paciente respondedor se definió como un paciente con IGA de 0 a 1 (“aclaramiento total de la piel” o

“aclaramiento casi total de la piel”), con una disminución de ≥ 2 puntos en una escala IGA de 0-4. f Resultados de los pacientes aptos para este análisis (pacientes con una puntuación en la NRS del prurito en el basal ≥ 4).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con baricitinib en uno o más grupos de la población pediátrica en artritis idiopática crónica y dermatitis atópica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Tras la administración oral de baricitinib se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica dentro del margen terapéutico. La farmacocinética de baricitinib es lineal con respecto al tiempo.

Absorción

Tras la administración oral, baricitinib se absorbe rápidamente con un tmax medio de aproximadamente
1 hora (intervalo 0,5 - 3,0 h) y una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 79%
(CV = 3,94%). La ingesta de alimento condujo a una disminución de la exposición de hasta un 14%, una disminución de la Cmax de hasta un 18% y un retraso del tmax de 0,5 horas. La administración con las comidas no se asoció con un efecto clínicamente relevante sobre la exposición.

Distribución

El volumen medio de distribución tras la administración mediante perfusión intravenosa fue de 76 l, lo que indica la distribución de baricitinib en los tejidos. Baricitinib se une en aproximadamente un 50%
a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

El metabolismo de baricitinib está mediado por el CYP3A4, con menos del 10% de la dosis sometida a biotransformación. No hubo metabolitos cuantificables en plasma. En un estudio de farmacología clínica, baricitinib se excretó de forma predominante en orina (69%) y heces (15%) como principio activo inalterado y solo se identificaron 4 metabolitos oxidativos menores (3 en orina; 1 en heces), lo que constituye aproximadamente un 5% y un 1% de la dosis, respectivamente. In vitro, baricitinib es
un sustrato de CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K, y puede ser un inhibidor clínicamente relevante del transportador OCT1 (ver sección 4.5). A concentraciones clínicamente relevantes, baricitinib no es un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 y MATE2-K.

Eliminación

La eliminación renal es el principal mecanismo de aclaramiento de baricitinib a través de la filtración glomerular y la secreción activa por OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K. En un estudio de farmacología clínica aproximadamente un 75% de la dosis administrada se eliminó por la orina, mientras que alrededor de un 20% de la dosis se eliminó en las heces.
El aclaramiento aparente medio (Cl/F) y la semivida en pacientes con artritis reumatoide fue 9,42 l/h (CV = 34,3%) y 12,5 h (CV = 27,4%), respectivamente. La Cmax y el AUC en el estado estacionario fueron 1,4 y 2,0 veces mayores, respectivamente, en pacientes con artritis reumatoide en comparación con voluntarios sanos.
El aclaramiento aparente medio (Cl/F) y la semivida en pacientes con dermatitis atópica fue 11,2 l/h (CV = 33,0%) y 12,9 h (CV = 36,0%), respectivamente. La Cmax y el AUC en el estado estacionario en pacientes con dermatitis atópica fueron 0,8 veces las observadas en artritis reumatoide.

Insuficiencia renal

Se observó que la función renal afecta significativamente a la exposición de baricitinib. Las razones medias de AUC en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y pacientes con función renal normal son 1,41 (IC del 90%: 1,15-1,74) y 2,22 (IC del 90%: 1,81-2,73), respectivamente. Las razones medias de Cmax en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y pacientes con función renal normal son 1,16 (IC del 90%: 0,92-1,45) y 1,46 (IC del 90%: 1,17-1,83), respectivamente. Ver
sección 4.2 para recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática

No hubo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Edad avanzada

La edad ≥ 65 años o ≥ 75 años no tiene efecto sobre la exposición de baricitinib (Cmax y AUC).

Población pediátrica

No se ha establecido aún la seguridad, eficacia y farmacocinética de baricitinib en la población pediátrica (ver sección 4.2).

Otros factores intrínsecos

El peso corporal, el sexo, la raza y la etnia no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de baricitinib. Los efectos medios de factores intrínsecos sobre parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) generalmente estuvieron dentro de la variabilidad farmacocinética interindividual de baricitinib. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de acuerdo a estos factores de los pacientes.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
En ratones, ratas y perros se observaron descensos en linfocitos, eosinófilos y basófilos, así como una depleción linfoide en órganos/tejidos del sistema inmune. Se observaron infecciones oportunistas relacionadas con demodicosis (sarna) en perros a niveles de exposición de aproximadamente 7 veces la exposición humana. Se observaron descensos en los parámetros eritrocitarios en ratones, ratas y perros a niveles de exposición aproximadamente de 6 a 36 veces la exposición humana. Se observó degeneración de la placa epifisaria del esternón en algunos perros, con incidencia baja y también en
animales control, pero que tuvo una relación dosis-efecto en cuanto a gravedad. En el momento actual se desconoce si esto es clínicamente relevante.
En estudios de toxicidad para la reproducción en rata y conejo, se ha demostrado que baricitinib reduce el crecimiento/peso fetal y que produce malformaciones esqueléticas (a exposiciones aproximadamente entre 10 y 39 veces la exposición humana, respectivamente). No se observaron reacciones adversas fetales a niveles de exposición 2 veces superior a la exposición humana de acuerdo al AUC.
En un estudio de fertilidad combinado en ratas macho/hembra, baricitinib redujo el rendimiento global de apareamiento (índices más bajos de fertilidad y fecundación). En ratas hembra hubo una disminución en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, aumento de la pérdida preimplantación y/o reacciones adversas sobre la supervivencia intrauterina de los embriones. Dado que no hubo efectos sobre la espermatogénesis (evaluado por histopatología) o sobre los parámetros semen/espermatozoide en ratas macho, la disminución del rendimiento global de apareamiento fue probablemente el resultado de estos efectos sobre las hembras.
Se detectó baricitinib en la leche de ratas lactantes. En un estudio de desarrollo pre y posnatal se observó una disminución del peso de las crías de rata y disminución de la supervivencia posnatal a niveles de exposición de 4 y 21 veces, respectivamente la exposición humana.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Núcleo del comprimido

celulosa microcristalina croscarmelosa sódica
estearato de magnesio manitol

Cubierta pelicular

óxido de hierro rojo (E172) lecitina (de soja) (E322) macrogol
alcohol polivinílico talco
dióxido de titanio (E171)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

3 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Blísteres de polivinilcloruro/polietileno/policlorotrifluoroetileno - aluminio en envases de 14, 28, 35,
56, 84 o 98 comprimidos recubiertos con película.
Blísteres precortados unidosis de polivinilcloruro/aluminio/poliamida orientada - aluminio en envases de 28 x 1 o 84 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de OLUMIANT 4 mg Comp. recub. con película

Ninguna especial para su eliminación.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Países Bajos.

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1170/001
EU/1/16/1170/002
EU/1/16/1170/003
EU/1/16/1170/004
EU/1/16/1170/005
EU/1/16/1170/006
EU/1/16/1170/007
EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1170/009
EU/1/16/1170/010
EU/1/16/1170/011
EU/1/16/1170/012
EU/1/16/1170/013
EU/1/16/1170/014
EU/1/16/1170/015
EU/1/16/1170/016

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/febrero/2017
Fecha de la última renovación:

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

30/11/2021