OLUMIANT 4 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de baricitinib.

Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de baricitinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos de forma oblonga, de 9 x 7,5 mm, de color rosa claro, grabados con "Lilly" en una cara  y "2" en la otra.

Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos redondos de 8,5 mm, de color rosa de intensidad media, grabados con "Lilly" en una  cara y "4" en la otra.

Los comprimidos tienen una zona ahuecada en cada cara.

Artritis reumatoide

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Baricitinib se puede utilizar en monoterapia o en combinación con  metotrexato (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para los datos disponibles sobre diferentes combinaciones).

Dermatitis atópica

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes  adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Alopecia areata

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la alopecia areata grave en pacientes adultos (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo (ver sección 4.6).

Uso de inhibidores de JAK en pacientes de 65 años de edad o más

Teniendo en cuenta el mayor riesgo de MACE, neoplasias malignas, infecciones graves y mortalidad  por todas las causas en pacientes de 65 años de edad o más, observado en un estudio de gran tamaño aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de JAK), baricitinib solo se debe utilizar en estos pacientes  si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves y a veces mortales en pacientes que reciben otros inhibidores de  JAK.

Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo (ver sección 4.8). En los estudios de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento de la frecuencia  de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia.

Los riesgos y beneficios del tratamiento se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar baricitinib en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes (ver sección 4.2). Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Dado que existe una mayor incidencia de infecciones en los pacientes de edad avanzada y en las poblaciones diabéticas en general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada y  a los pacientes con diabetes. En los pacientes mayores de 65 años de edad, baricitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas.

Tuberculosis

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el  tratamiento. No se debe administrar baricitinib a pacientes con TBC activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Anomalías hematológicas

Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l, Recuentos Absolutos de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/l y valores de hemoglobina < 8 g/dl en los ensayos clínicos.

El tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir temporalmente en pacientes con RAN < 1 x 109 células/l, RAL < 0,5 x 109 células/l o hemoglobina < 8 g/dl observados durante el control rutinario del paciente (ver sección 4.2).

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide. Se han  notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral

En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p.ej. herpes zóster, herpes simple) (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide se notificaron con más frecuencia infecciones por herpes zóster en pacientes ≥ 65 años de edad de edad que habían sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) biológicos y convencionales. Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.

Antes de iniciar el tratamiento con baricitinib se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C. A los pacientes con anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos frente al  antígeno core de la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar si está justificada la interrupción del tratamiento.

Vacunación

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento  con baricitinib o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis (ver sección 4.8). Los aumentos en el nivel de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas. Los  niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en la actividad en sangre de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dependientes de la dosis (ver sección 4.8).

En los ensayos clínicos se notificaron aumentos en la ALT y en la AST ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior  normal (LSN). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato tuvo  como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia (ver sección 4.8).

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que este  diagnóstico se excluya.

Neoplasias malignas

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas incluyendo  linfoma.

Se han notificado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes que reciben inhibidores de JAK, incluido baricitinib.

En un estudio a gran escala, controlado con tratamiento activo y aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o más con al menos un  factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la incidencia de neoplasias malignas, en particular cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF.

En los pacientes mayores de 65 años de edad, pacientes que son fumadores o exfumadores que han fumado durante un largo periodo de tiempo, o que presentan otros factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, neolasias malignas actuales o antecedentes de neoplasias malignas), baricitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

Se recomienda realizar un examen periódico de la piel a todos los pacientes, especialmente a aquellos  con factores de riesgo de cáncer de piel.

Tromboembolismo venoso

En un estudio observacional retrospectivo de baricitinib en pacientes con artritis reumatoide, se observó una mayor tasa de acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) en comparación con los  pacientes tratados con inhibidores del TNF (ver sección 4.8).

En un estudio de gran tamaño, controlado con tratamiento activo y aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la tasa de incidencia de TEV dependiente de la dosis, incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF.

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular o de neoplasias malignas (ver también sección 4.4 "Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE)" y "Neoplasias malignas") baricitinib  solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas.

En pacientes con factores de riesgo de TEV conocidos, distintos de los cardiovasculares o neoplasias  malignas, baricitinib se debe utilizar con precaución. Los factores de riesgo de TEV distintos de los cardiovasculares o neoplasias malignas incluyen TEV previo, pacientes que se vayan a someter a una  cirugía mayor, inmovilización, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva y trastorno hereditario de la coagulación.

Se debe reevaluar periódicamente a los pacientes durante el tratamiento con baricitinib para valorar los  cambios en el riesgo de TEV.

Evaluar rápidamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y suspender baricitinib en  pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis o la indicación.

Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE)

En un estudio observacional retrospectivo de baricitinib en pacientes con artritis reumatoide, se observó una mayor tasa de MACE en comparación con los pacientes tratados con inhibidores del TNF.

En estudio de gran tamaño, controlado con tratamiento activo y aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) e ictus no mortal, con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en comparación con los inhibidores del TNF.

Por tanto, en los pacientes mayores de 65 años de edad, pacientes que son fumadores o exfumadores que han fumado durante un largo periodo de tiempo y pacientes que tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular, baricitinib solo se  debe utilizar si no existen alternativas terapéuticas adecuadas.

Seguimiento de pruebas analíticas

Tabla 1. Pruebas analíticas y guía de seguimiento

Medicamentos inmunosupresores

No se recomienda la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión  adicional.

En artritis reumatoide, los datos sobre el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes son limitados (p.ej. azatioprina, tacrólimus, ciclosporina) y se debe tener precaución cuando  se utilicen tales combinaciones (ver sección 4.5).

En dermatitis atópica y alopecia areata, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con  ciclosporina u otros inmunosupresores potentes (ver la sección 4.5).

Hipersensibilidad

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender el tratamiento de forma inmediata.

Diverticulitis

Se han notificado casos de diverticulitis y perforación gastrointestinal en ensayos clínicos y de fuentes posteriores a la comercialización (ver sección 4.8). Baricitinib debe usarse con precaución en pacientes  con enfermedad diverticular, especialmente en pacientes tratados de forma crónica con medicamentos concomitantes asociados con un mayor riesgo de diverticulitis: fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides y opioides. Se evaluará enseguida a los pacientes que presenten signos y síntomas abdominales nuevos para la detección temprana de diverticulitis o perforación gastrointestinal.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos inmunosupresores

No se ha estudiado la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de JAK. En artritis reumatoide, el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes tales como azatioprina, tacrólimus o ciclosporina fue limitado en los ensayos clínicos, y no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión añadido. En dermatitis atópica y alopecia areata, no se ha  estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes (ver sección 4.4).

Potencial de otros medicamentos para afectar a la farmacocinética de baricitinib

Transportadores

In vitro, baricitinib es un sustrato del transportador de aniones orgánicos (OAT)3, la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y la proteína de extrusión de multifármacos y tóxicos (MATE)2-K. En un estudio de farmacología clínica, la administración de probenecid (un inhibidor OAT3 con un fuerte potencial de inhibición) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces el AUC(0-∞) de baricitinib sin cambio en su tmax o Cmax. En consecuencia, la dosis recomendada en pacientes que toman inhibidores OAT3 con un fuerte potencial  inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día (ver sección 4.2). No se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con inhibidores OAT3 con menor potencial inhibidor. El profármaco leflunomida se transforma rápidamente en teriflunomida, que es un inhibidor OAT3 débil y por tanto puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib. Dado que no se han realizado ensayos específicos de interacciones, se debe tener precaución cuando se administren leflunomida o teriflunomida de forma concomitante con baricitinib. El uso concomitante de los inhibidores OAT3 ibuprofeno y diclofenaco puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib, sin embargo su potencial inhibidor de OAT3 es menor comparado con probenecid y por tanto no se espera una interacción clínicamente relevante. La administración conjunta de baricitinib con ciclosporina (inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de varios transportadores incluyendo OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.

Enzimas del citocromo P450

In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima (CYP)3A4 del citocromo P450, aunque menos del 10%  de la dosis se metaboliza por vía oxidativa. No hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de baricitinib en ensayos clínicos farmacológicos cuando se administró de forma conjunta baricitinib con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A). La administración conjunta de baricitinib con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (potente inductor de CYP3A) no supuso cambios clínicamente significativos en la exposición a baricitinib.

Agentes modificadores del pH gástrico

La elevación del pH gástrico con omeprazol no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la  exposición a baricitinib.

Potencial de baricitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos

Transportadores

In vitro, baricitinib no es un inhibidor de OAT1, OAT2, OAT3, del transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes. Baricitinib puede ser un inhibidor de OCT1 clínicamente relevante, sin embargo, actualmente no existen sustratos selectivos de OCT1 conocidos para los cuales se puedan predecir interacciones clínicamente significativas. En estudios de farmacología clínica no hubo efectos  clínicamente significativos sobre la exposición cuando se administró baricitinib con digoxina (sustrato  de Pgp) o metotrexato (sustrato de varios transportadores) de forma conjunta.

Enzimas del citocromo P450

En estudios de farmacología clínica, la administración conjunta de baricitinib con los sustratos de CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no supuso cambios clínicamente significativos en  la farmacocinética de estos medicamentos.

Embarazo

La vía JAK/STAT ha mostrado estar involucrada en la adhesión y polaridad celular, lo que puede afectar al desarrollo embrionario temprano. No hay datos suficientes acerca del uso de baricitinib en  mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Baricitinib fue teratogénico en ratas y conejos. Los estudios en animales indican que baricitinib puede producir un efecto adverso sobre el desarrollo óseo in utero a dosis elevadas.

Baricitinib está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil tienen  que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semana después del tratamiento. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con baricitinib se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si baricitinib/sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de baricitinib en la  leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes y baricitinib no se debe utilizar durante  la lactancia. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Los estudios en animales sugieren que el tratamiento con baricitinib tiene el potencial de disminuir la  fertilidad femenina durante el tratamiento, pero no hubo efecto sobre la espermatogénesis masculina (ver sección 5.3).

La influencia de baricitinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o  insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con baricitinib fueron aumento del colesterol  LDL (26,0%), infecciones del tracto respiratorio superior (16,9%), cefalea (5,2%), herpes simple (3,2%) e infecciones del tracto urinario (2,9%). La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Tabla de reacciones adversas

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000). Las frecuencias que figuran en la Tabla 2 se basan en datos integrados de las indicaciones de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata a partir de ensayos clínicos y/o el entorno poscomercialización, a menos que se indique lo contrario; cuando se observan diferencias notables en la frecuencia de una reacción adversa entre indicaciones, estas se indican en las notas de pie de página que figuran debajo de la tabla.

Tabla 2. Reacciones adversas

a Incluye cambios detectados durante las pruebas analíticas (ver texto a continuación).

b La frecuencia de infecciones por herpes zóster y trombosis venosa profunda se basa en los ensayos  clínicos en artritis reumatoide.

c En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el acné y el aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN fueron poco frecuentes.

d En los ensayos clínicos en dermatitis atópica las náuseas y el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fueron poco frecuentes. En los ensayos clínicos en alopecia areata, el dolor abdominal fue poco frecuente. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica y alopecia areata, la neumonía y la trombocitosis > 600 x 109 células/l fueron poco frecuentes.

e En los ensayos clínicos en alopecia areata, el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fue frecuente.

f La frecuencia de embolismo pulmonar se basa en los ensayos clínicos en artritis reumatoide y  dermatitis atópica.

g Se observó foliculitis en los ensayos clínicos en alopecia areata. Suele localizarse en la región del  cuero cabelludo asociada al recrecimiento del pelo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de las náuseas fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y baricitinib (9,3%) en comparación con metotrexato solo (6,2%) o baricitinib solo (4,4%). En los datos integrados de los ensayos clínicos de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, las náuseas fueron más frecuentes durante las primeras 2 semanas de tratamiento.

Los casos de dolor abdominal fueron generalmente leves, transitorios, no asociados a trastornos gastrointestinales infecciosos o inflamatorios y no fueron causa de interrupción del tratamiento.

Infecciones

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, la mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve a moderada. En los ensayos que incluyeron ambas dosis, se notificaron infecciones en el 31,0 %, el 25,7 % y el 26,7 % de los pacientes de los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, la combinación con metotrexato dio lugar a una mayor frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia. La frecuencia del herpes zóster fue común en artritis reumatoide, muy rara en dermatitis atópica y poco frecuente en alopecia areata. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica, hubo menos infecciones cutáneas que requirieron tratamiento con antibiótico con baricitinib que con placebo.

La incidencia de infecciones graves con baricitinib fue similar a la de placebo. La incidencia de infecciones graves se mantuvo estable durante la exposición a largo plazo. La tasa de incidencia global de infecciones graves en el programa de ensayos clínicos fue de 3,2 por 100 pacientes-año en artritis reumatoide, 2,1 en dermatitis atópica y 0,8 en alopecia areata. La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Se notificaron aumentos en la actividad en sangre de ALT y AST dependientes de la dosis en ensayos extendidos más allá de la semana 16. Las elevaciones de la ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas ≥ 3 x LSN fueron asintomáticos y transitorios.

En pacientes con artritis reumatoide, la combinación de baricitinib con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como el metotrexato, tuvo como resultado una mayor frecuencia de estas elevaciones.

Elevaciones de lípidos

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de  lípidos incluyendo colesterol total, colesterol LDL y lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL). No hubo cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo en artritis reumatoide. El colesterol total medio y el colesterol LDL medio aumentaron hasta la semana 52 en los pacientes con dermatitis atópica y alopecia areata. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de los triglicéridos dependientes de la dosis. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica y alopecia areata no hubo aumento de los niveles de triglicéridos.

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al  tratamiento con estatinas.

Creatina fosfoquinasa (CPK)

El tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de CPK dependientes de la dosis. La CPK media  aumentó a las 4 semanas y se mantuvo a partir de entonces en valores más altos que los valores basales. En todas las indicaciones, la mayoría de los casos de elevaciones de CPK > 5 x LSN fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.

En los ensayos clínicos, no hubo casos confirmados de rabdomiólisis.

Neutropenia

Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más bajo que el valor basal. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en  los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/l.

Trombocitosis

Se observaron aumentos dependientes de la dosis en los recuentos medios de plaquetas y  permanecieron estables en el tiempo en un valor más alto que el valor basal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han administrado dosis únicas de hasta 40 mg y dosis múltiples de hasta 20 mg diarios durante  10 días en ensayos clínicos sin toxicidad limitante de dosis. No se identificaron toxicidades específicas. Los datos farmacocinéticos de una dosis única de 40 mg en voluntarios sanos indican que más del 90% de la dosis administrada se espera que se elimine en 24 horas. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir un tratamiento adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA37

Mecanismo de acción

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la Janus quinasa (JAK)1 y JAK2. En modelos de actividad enzimática aislada, baricitinib inhibió la actividad de JAK1, JAK2, Tirosina Quinasa 2 y JAK3 con valores de IC50 de 5,9; 5,7; 53 y > 400 nM, respectivamente.

Las Janus quinasas (JAK) son enzimas que transducen señales intracelulares desde receptores de la superficie celular para una serie de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, inflamación y función inmune. Dentro de la vía de señalización intracelular, las JAK fosforilan y activan transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), lo que activa la expresión genética dentro de la célula. Baricitinib modula estas vías de señalización inhibiendo parcialmente la actividad enzimática de JAK1 y JAK2, reduciendo de este modo la fosforilación y activación de STAT.

Efectos farmacodinámicos

Inhibición de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6

La administración de baricitinib tuvo como resultado una inhibición dosis dependiente de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 en todo el torrente sanguíneo de voluntarios sanos con una  inhibición máxima observada 2 horas después de la administración, volviendo a un estado próximo al  basal a las 24 horas.

Inmunoglobulinas

Los valores medios en suero de IgG, IgM e IgA disminuyeron 12 semanas después del inicio del tratamiento y se mantuvieron estables en un valor inferior al valor basal hasta al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en las inmunoglobulinas se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.

Linfocitos

El recuento absoluto de linfocitos promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento, volvió al valor basal en la semana 24, y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.

Proteína C-reactiva

En pacientes con artritis reumatoide se observaron descensos en los niveles de proteína C-reactiva  (PCR) en suero a partir de 1 semana después de iniciar el tratamiento y se mantuvieron durante el tratamiento.

Creatinina

En ensayos clínicos, baricitinib indujo un aumento medio en los niveles de creatinina sérica de 3,8 µmol/l después de dos semanas de tratamiento, que permaneció estable a partir de entonces. Esto puede ser debido a la inhibición de la secreción de creatinina por baricitinib en los túbulos renales. En  consecuencia, las estimaciones de la tasa de filtración glomerular basadas en la creatinina sérica se pueden reducir ligeramente, sin pérdida real de la función renal o aparición de reacciones adversas renales. En alopecia areata, la creatinina sérica media siguió aumentando hasta la semana 52. En dermatitis atópica y alopecia areata, baricitinib se asoció con una disminución de la cistatina C (también utilizada para estimar la tasa de filtración glomerular) en la semana 4, sin que se observaran disminuciones adicionales a partir de entonces.

Modelos de piel in vitro

En un modelo de piel humana in vitro tratado con citoquinas proinflamatorias (IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib redujo la expresión de pSTAT3 en los queratinocitos epidérmicos y aumentó la expresión  de la filagrina, una proteína que desempeña un papel en la función de barrera de la piel y en la patogénesis de la dermatitis atópica.

Estudio con vacunas

La influencia de baricitinib sobre la respuesta humoral a vacunas inactivadas se evaluó en 106 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento estable con baricitinib 2 o 4 mg, que recibieron la vacuna inactivada antineumocócica o antitetánica. La mayoría de estos pacientes (n = 94) fueron tratados de forma concomitante con metotrexato. Para la población total, la vacuna antineumocócica produjo una respuesta inmune IgG satisfactoria en el 68% de los pacientes (IC del 95%: 58,4%, 76,2%). Con la vacuna antitetánica se consiguió una respuesta inmune IgG satisfactoria en el 43,1% de  los pacientes (IC del 95%: 34%, 52,8%).

Eficacia clínica

Artritis reumatoide

La eficacia y seguridad de baricitinib administrado una vez al día se evaluó en 4 ensayos fase III  aleatorizados, doble ciego, multicéntricos en pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave diagnosticados de acuerdo a los criterios ACR/EULAR 2010 (Tabla 3). Se requería  la presencia de al menos 6 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas en estado basal.

Todos los pacientes que completaron estos ensayos eran aptos para ser reclutados en un estudio de  extensión a largo plazo por un periodo de hasta 7 años de tratamiento adicional.

Tabla 3. Resumen de los ensayos clínicos

Abreviaturas: QD = Una vez al día; Q2W = Una vez cada 2 semanas; SC = Vía subcutánea; ACR = American College of Rheumatology (Colegio Americano de Reumatología); SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); mTSS = modified Total Sharp Score (Índice Total de Sharp modificado)

1 Pacientes que habían recibido menos de 3 dosis de MTX; naïve a otros FAMEs convencionales o biológicos

2 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX (+/- otros FAMEc); naïve a biológicos

3 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥ 1 FAMEc; naïve a biológicos

4 Pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥ 1 FAMEb; incluyendo al menos un antiTNF

5 Los FAMEc concomitantes más frecuentes incluyeron MTX, hidroxicloroquina, leflunomida y  sulfasalazina

Respuesta clínica

En todos los ensayos, los pacientes tratados con baricitinib 4 mg una vez al día alcanzaron una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 estadísticamente significativa mayor a las 12 semanas en comparación con placebo, MTX o Adalimumab (Tabla 4). El tiempo de inicio de la eficacia fue rápido  en todas las medidas con respuestas significativamente mayores observadas a partir de la semana 1. Se observaron tasas de respuesta continuas, duraderas, con respuestas ACR20/50/70 que se mantuvieron durante al menos 2 años incluyendo el estudio de extensión a largo plazo.

El tratamiento con baricitinib 4 mg, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado mejorías significativas en todos los componentes individuales de respuesta ACR, incluyendo número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluaciones globales por el paciente y por el médico, HAQ-DI, evaluación del dolor y PCR, en comparación con placebo, MTX o adalimumab.

No se observaron diferencias relevantes en relación a la eficacia y seguridad en subgrupos definidos  por tipos de FAMEs concomitantes utilizados en combinación con baricitinib.

Remisión y baja actividad de la enfermedad

Una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes alcanzó remisión cuando fue tratada con baricitinib 4 mg en comparación con placebo o MTX (SDAI ≤ 3,3 y CDAI [Clinical Disease Activity Index, CDAI por sus siglas en inglés] ≤ 2,8) o baja actividad de la enfermedad o remisión (DAS28-VSG o DAS28-PCRus ≤ 3,2 y DAS28-VSG o DAS28-PCRus < 2,6 [disease activity score, DAS por sus siglas en inglés; VSG, velocidad de sedimentación globular; PCRus, Proteína C-reactiva ultrasensible]) en las semanas 12 y 24 (Tabla 4).

Se observaron mayores tasas de remisión en comparación con placebo a partir de la semana 4. Las  tasas de remisión y baja actividad de la enfermedad se mantuvieron durante al menos 2 años. Los datos del estudio de extensión a largo plazo de hasta 6 años de seguimiento indican unas tasas duraderas de baja actividad de la enfermedad/remisión.

Tabla 4: Respuesta, remisión y función física

Nota: Las proporciones de respondedores en cada momento de evaluación se basan en aquellos inicialmente aleatorizados a tratamiento (N). Los pacientes que abandonaron o que recibieron tratamiento de rescate fueron considerados como no respondedores a partir de entonces.

Abreviaturas: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato; PBO = Placebo

p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Respuesta radiográfica

El efecto de baricitinib sobre la progresión del daño estructural articular se evaluó radiológicamente en  los ensayos RA-BEGIN, RA-BEAM y RA-BUILD, y se evaluó utilizando el Índice Total de Sharp modificado (mTSS) y sus componentes, el índice de erosión y el de disminución del espacio articular.

El tratamiento con baricitinib 4 mg tuvo como resultado una inhibición estadísticamente significativa  de la progresión del daño estructural articular (Tabla 5). Los análisis de los índices de erosión y de disminución del espacio articular fueron consistentes con los índices globales. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en mTSS ≤ 0) fue significativamente mayor con baricitinib 4 mg en comparación con placebo en las semanas 24 y 52.

Tabla 5. Cambios radiográficos

Abreviaturas: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato; PBO = Placebo

a Datos de placebo a la semana 52 derivados de la extrapolación lineal

b No progresión, definido como cambio en mTSS ≤ 0.

*p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01;***p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN)

Respuesta de la función física y resultados relacionados con la salud

El tratamiento con baricitinib 4 mg, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado una mejoría significativa en la función física (HAQ-DI) y dolor (0-100 escala visual analógica), en comparación con todos los comparadores (placebo, MTX, adalimumab). Las mejorías se observaron a  partir de la semana 1, y en los ensayos RA-BEGIN y RA-BEAM se mantuvieron hasta 52 semanas.

En los ensayos RA-BEAM y RA-BUILD, el tratamiento con baricitinib 4 mg tuvo como resultado una  mejora significativa en la media de la duración y gravedad de la rigidez articular matutina evaluada utilizando registros diarios electrónicos de pacientes, en comparación con placebo o adalimumab.

En todos los ensayos, los pacientes tratados con baricitinib notificaron mejorías en la calidad de vida mediante la evaluación del componente físico a través del Cuestionario de Salud (SF-36); y en fatiga, medida a través de la escala de Fatiga para la Evaluación Funcional en el Tratamiento de Enfermedades Crónicas (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Las diferencias en eficacia entre las dosis de 4 mg y de 2 mg fueron más notables en la población FAMEb-RI (RA-BEACON), en donde se vieron mejorías estadísticamente significativas en los componentes del ACR: número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones dolorosas y VSG en baricitinib 4 mg comparado con placebo en la semana 24 pero no para baricitinib 2 mg comparado con placebo. Además, en ambos ensayos RA-BEACON y RA-BUILD, el inicio de la eficacia fue más rápido y la magnitud del efecto fue en general mayor para los grupos de la dosis de 4 mg en comparación con los de la dosis de 2 mg.

En el estudio de extensión a largo plazo, los pacientes de los Ensayos RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON que alcanzaron una baja actividad de la enfermedad sostenida o remisión (CDAI ≤ 10) después de al menos 15 meses de tratamiento con baricitinib 4 mg una vez al día fueron realeatorizados 1:1 doble ciego para continuar con 4 mg una vez al día o con dosis reducida a 2 mg una vez al día. La mayoría de los pacientes mantuvieron baja actividad de la enfermedad o remisión de  acuerdo a la puntuación CDAI:

• En la semana 12: 451/498 (91%) continuaron con 4 mg vs. 405/498 (81%) que redujeron la  dosis a 2 mg (p ≤ 0,001)
• En la semana 24: 434/498 (87%) continuaron con 4 mg vs. 372/498 (75%) que redujeron la  dosis a 2 mg (p ≤ 0,001)
• En la semana 48: 400/498 (80%) continuaron con 4 mg vs. 343/498 (69%) que redujeron la  dosis a 2 mg (p ≤0,001)
• En la semana 96: 347/494 (70%) continuaron con 4 mg vs. 297/496 (60%) que redujeron la  dosis a 2 mg (p ≤ 0,001)

La mayoría de los pacientes que perdieron el estado de baja actividad de la enfermedad o remisión después de la reducción de la dosis pudieron recuperar el control de la enfermedad cuando volvieron a  la dosis de 4 mg.

Dermatitis atópica

La eficacia y seguridad de baricitinib administrado en monoterapia o en combinación con corticosteroides tópicos (CET) se evaluó en 3 estudios fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 16 semanas de duración (BREEZE-AD1, -AD2 y -AD7). Los estudios incluyeron 1.568 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave definida por una puntuación ≥ 3 en la escala de Evaluación Global del Investigador (Investigator’s Global Assessment, IGA por sus siglas en inglés), una puntuación ≥ 16 en el índice de gravedad y área de extensión del eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI por sus siglas en inglés), y un área de superficie corporal afectada (ASC) ≥ 10%. Los pacientes incluidos eran mayores de 18 años de edad y habían presentado previamente una respuesta inadecuada o eran intolerantes a la medicación tópica. Se permitió que los pacientes recibieran tratamiento de rescate (que incluía tratamiento tópico o sistémico), en ese momento se consideraban no respondedores. Al inicio del estudio BREEZE-AD7, todos los pacientes estaban en tratamiento concomitante con corticoides tópicos y se les permitió utilizar inhibidores de calcineurina tópicos. Todos los pacientes que completaron estos estudios eran aptos para participar en el estudio de  extensión a largo plazo (BREEZE-AD3) de hasta 2 años de tratamiento continuado.

El estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo BREEZE-AD4 evaluó la  eficacia de baricitinib en combinación con corticosteroides tópicos durante 52 semanas en 463 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave con respuesta inadecuada, intolerancia o  contraindicación al tratamiento con ciclosporina oral.

Características basales

En los estudios fase III controlados por placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 y -AD4), el 37% eran mujeres, el 64% caucásicos, el 31% asiáticos y el 0,6% negros y la edad media fue 35,6 años de edad. En estos estudios, entre el 42% y el 51% de los pacientes presentaba una puntuación IGA basal de 4 (dermatitis atópica grave) y entre el 54% y el 79% de los pacientes había recibido previamente un tratamiento sistémico para la dermatitis atópica. La puntuación EASI media en el basal estaba en un margen entre 29,6 y 33,5; la puntuación media basal en la Escala de Valoración Numérica del prurito promediada semanalmente (Numerical Rating Scale, NRS por sus siglas en inglés) estaba entre 6,5 y 7,1, el Índice de calidad de vida dermatológica (Dermatology Life Quality Index, DLQI por sus siglas  en inglés) medio basal estaba entre 13,6 y 14,9, y la puntuación media basal total en la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS por sus siglas en inglés) estaba en un margen entre 10,9 y 12,1.

Respuesta clínica

Estudios de 16 semanas en monoterapia (BREEZE-AD1, -AD2) y en combinación con CET (BREEZE- AD7)

Una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados a baricitinib 4 mg alcanzó una respuesta IGA de 0 o 1 (variable primaria), EASI75, o una mejoría de ≥ 4 puntos en la NRS del prurito en comparación con placebo en la semana 16 (Tabla 6). La figura 1 muestra el cambio porcentual medio en el EASI respecto al basal hasta la semana 16.

Una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados a baricitinib 4 mg alcanzó una mejora de ≥ 4 puntos en la NRS del prurito en comparación con placebo (durante la primera semana  de tratamiento en el BREEZE-AD1 y -AD2; y ya en la semana 2 en el BREEZE-AD7; p ≤ 0,002).

La respuesta al tratamiento de los diferentes subgrupos (peso, edad, sexo, raza, gravedad de la enfermedad y tratamiento previo, incluyendo inmunosupresores) fue consistente con los resultados de  la población global del estudio.

Tabla 6. Eficacia de baricitinib en la semana 16 (GACa)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente  significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b Paciente respondedor se define como aquel con una respuesta IGA de 0 o 1 (“aclaramiento total” o “aclaramiento casi total”) con una disminución ≥ 2 puntos en una escala IGA de 0-4.

c Imputación de no respondedor: Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no  disponibles se consideraron no respondedores.

d Resultados de los pacientes aptos para este análisis (pacientes con una puntuación en la NRS del  prurito en el basal ≥ 4).

Figura 1. Cambio porcentual medio en el EASI (GAC)a

MC = mínimos cuadrados, * estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad;

** estadísticamente significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados. Los datos recogidos  después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis mediante el modelo mixto para medidas repetidas (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM por sus siglas en inglés).

Mantenimiento de la respuesta

Para evaluar el mantenimiento de la respuesta, 1 373 pacientes tratados con baricitinib durante 16  semanas en BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) y BREEZE-AD7 (N =292) fueron incluidos en BREEZE-AD3, un estudio de extensión a largo plazo. Se dispone de datos hasta 68 semanas de tratamiento acumulado para los pacientes de BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2, y de hasta  32 semanas para los pacientes de BREEZE-AD7. Se observó una respuesta continuada en pacientes con al menos alguna respuesta (IGA 0, 1 o 2) tras iniciar baricitinib.

Calidad de vida/resultados reportados por los pacientes en dermatitis atópica

En los dos estudios en monoterapia (BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2) y en el estudio en combinación con CET (BREEZE-AD7), baricitinib 4 mg mejoró significativamente los resultados reportados por los pacientes, incluyendo la NRS del prurito, el sueño (medido por la escala de sueño para dermatitis atópica, Atopic Dermatitis Sleep Scale, ADSS por sus siglas en inglés), el dolor de piel (NRS del dolor de piel), la calidad de vida (DLQI), sin ajuste por multiplicidad, y los síntomas de ansiedad y depresión (HADS) en la semana 16 en comparación con placebo (ver Tabla 7).

Tabla 7. Calidad de vida/resultados reportados por los pacientes de baricitinib en monoterapia y baricitinib en combinación con CET en la semana 16 (GAC)a

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente  significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

b Los resultados mostrados son cambios en la media de MC con respecto al basal (EE). Los datos recogidos después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del  medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis mediante el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM).

c Item 2 de la escala ADSS: Número de veces que se despierta el paciente en una noche debido al  prurito.

d Imputación de no respondedor: Los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o con datos no  disponibles se consideraron no respondedores. Resultados de los pacientes aptos para este análisis (pacientes con ADSS Item 2 en el basal ≥2).

Respuesta clínica en pacientes con experiencia o contraindicación al tratamiento con ciclosporina (estudio BREEZE-AD4)

Se incluyeron un total de 463 pacientes, que bien habían fallado (n=173), presentaban una intolerancia (n=75), o tenían contraindicado el tratamiento (n=126) con ciclosporina oral. La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta EASI-75 en la semana 16. En la Tabla 8 se resume la variable primaria y algunas de las variables secundarias más importantes en la semana 16.

Tabla 8: Eficacia de baricitinib en combinación con CETa en la semana 16 en BREEZE-AD4 (GAC)b

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

*estadísticamente significativo vs placebo sin ajuste por multiplicidad; ** estadísticamente  significativo vs placebo con ajuste por multiplicidad.

a Todos los pacientes recibieron tratamiento concomitante con corticosteroides tópicos y se permitió el  uso de inhibidores tópicos de la calcineurina.

b El grupo de análisis completo (GAC) incluye a todos los pacientes aleatorizados.

c Imputación de no respondedor: los pacientes que recibieron tratamiento de rescate o aquellos con  datos no disponibles se consideraron no respondedores.

d Los datos recogidos después de la administración de tratamiento de rescate o tras la interrupción permanente del medicamento se consideraron no disponibles. Las medias de MC proceden del análisis  mediante el modelo mixto para medidas repetidas (MMRM).

e Paciente respondedor se definió como un paciente con IGA de 0 a 1 (“aclaramiento total de la piel” o “aclaramiento casi total de la piel”), con una disminución de ≥ 2 puntos en una escala IGA de 0-4.

f Resultados de los pacientes aptos para este análisis (pacientes con una puntuación en la NRS del  prurito en el basal ≥ 4).

Alopecia areata

La eficacia y seguridad de baricitinib administrado una vez al día se evaluó en un estudio adaptativo fase II/III (BRAVE-AA1) y en un estudio fase III (BRAVE-AA2). La parte de fase III del estudio BRAVE-AA1 y el estudio fase III BRAV-AA2 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, controlados  con placebo, de 36 semanas de duración y con fases de extensión de hasta 200 semanas. En ambos estudios fase III, los pacientes fueron aleatorizados a placebo, 2 mg o 4 mg de baricitinib en una proporción 2:2:3. Los pacientes elegibles eran adultos entre 18 y 60 años de edad en el caso de los hombres, y entre 18 y 70 años de edad en el caso de las mujeres, con un episodio actual de más de 6 meses de alopecia areata grave (pérdida de pelo que abarca ≥ 50% del cuero cabelludo). Los pacientes con un episodio actual de más de 8 años no eran elegibles a menos que se hubieran observado episodios de recrecimiento en las zonas afectadas del cuero cabelludo en el período de los últimos 8 años. Los únicos tratamientos concomitantes para la alopecia areata permitidos fueron finasterida (u otros inhibidores de la 5 alfa reductasa), minoxidil oral o tópico y solución oftálmica de bimatoprost para las pestañas, si se encontraban en una dosis estable al inicio del estudio.

Ambos estudios evaluaron como resultado primario la proporción de sujetos que alcanzaron una puntuación SALT (Severity of Alopecia Tool, SALT por sus siglas en inglés) ≤ 20 (80% o más de cobertura del cuero cabelludo con pelo) en la semana 36. Además, ambos estudios evaluaron la valoración clínica de la pérdida de pelo en cejas y pestañas mediante una escala de 4 puntos (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Características basales

La parte fase III del estudio BRAVE-AA1 y el estudio BRAVE-AA2 fase III incluyeron a 1200 pacientes adultos. En todos los grupos de tratamiento, la edad media fue de 37,5 años de edad y el 61% de los pacientes eran mujeres. La duración media de la alopecia areata desde su inicio y la duración media del episodio actual de pérdida de pelo fueron 12,2 y 3,9 años, respectivamente. La mediana de la puntuación SALT en todos los estudios fue de 96 (lo que equivale a un 96% de pérdida de pelo en el cuero cabelludo), y aproximadamente el 44% de los pacientes presentaban alopecia universal. En todos los estudios, el 69% de los pacientes tenía una pérdida de pelo significativa o completa en las cejas al inicio del estudio y el 58% tenía una pérdida de pelo significativa o completa en las pestañas, valorado por una puntuación 2 o 3 en ClinRO Measures para cejas y pestañas.

Aproximadamente el 90% de los pacientes había recibido al menos un tratamiento para la alopecia areata en algún momento antes de entrar en los estudios, y el 50% al menos un inmunosupresor sistémico. El uso de tratamientos concomitantes autorizados para la alopecia areata fue comunicado por solo el 4,3% de los pacientes durante los estudios.

Respuesta clínica

En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes aleatorizados a baricitinib 4 mg una vez al día alcanzó un SALT ≤ 20 en la semana 36 en comparación con placebo, empezando  ya en la semana 8 en el estudio BRAVE-AA1 y en la semana 12 en el estudio BRAVE-AA2. Se observó una eficacia consistente en la mayoría de los variables secundarias (Tabla 9). La figura 2 muestra la proporción de pacientes que alcanzaron un SALT ≤ 20 hasta la semana 36.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (sexo, edad, peso, tasa de filtración glomerular estimada, raza, región geográfica, gravedad de la enfermedad, duración del episodio de alopecia areata actual) fueron consistentes con los resultados en la población general del estudio en la semana 36.

Tabla 9. Eficacia de baricitinib hasta la semana 36 para los estudios agregados (Población  agregada de eficacia en la semana 36a)

ClinRO = clinician-reported outcome (resultado comunicado por el clínico); EE = error estándar

a Datos de eficacia de la población agregada en la semana 36: Todos los pacientes incluidos en la parte Fase III del estudio BRAVE-AA1 y en el estudio BRAVE-AA2.

Los resultados del análisis agregado están en línea con los de los estudios individuales.

** Estadísticamente significativo con ajuste para multiplicidad en el esquema de pruebas gráficas para  cada estudio individual.

b Pacientes con una puntuación ≥ 2 al inicio en la ClinRO Measure for Eyebrow Hair loss:

236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Pacientes con una puntuación ≥ 2 al  inicio en la ClinRO Measure for Eyelash Hair loss: 186 (Placebo), 200 (Baricitinib 2 mg),

307 (Baricitinib 4 mg). Ambas ClinRO Measures utilizan una escala de respuesta de 4 puntos con un  margen que va desde 0, indicando que no hay pérdida de pelo, a 3 que es indicativo de que no se aprecia pelo en pestañas/cejas.

c Los tamaños muestrales para el análisis del Skindex-16 adaptado para alopecia areata en la  semana 36 son n= 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

Figura 2: Proporción de pacientes con SALT ≤ 20 hasta la semana 36

**valor p para baricitinib frente a placebo ≤ 0,01; ***valor p para baricitinib frente a placebo ≤ 0,001.

Eficacia hasta la semana 52

La proporción de pacientes tratados con baricitinib que alcanzaron un SALT ≤ 20 siguió aumentando después de la semana 36, llegando al 39,0% de los pacientes con baricitinib 4 mg en la semana 52. Los resultados en la semana 52 para las subpoblaciones determinadas según gravedad inicial de la enfermedad y duración del episodio actual fueron consistentes con los observados en la semana 36 y con los resultados de la población general del estudio.

Subestudio de reducción de dosis

En el estudio BRAVE-AA2, los pacientes que habían recibido baricitinib 4 mg una vez al día desde la aleatorización inicial y que alcanzaron una puntuación SALT ≤ 20 en la semana 52 fueron realeatorizados a doble ciego para continuar con 4 mg una vez al día o a una reducción de dosis a 2 mg  una vez al día. Los resultados muestran que el 96% de los pacientes que permanecieron con baricitinib 4 mg y el 74% de los pacientes que fueron realeatorizados a baricitinib 2 mg mantuvieron su respuesta  en la semana 76.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con baricitinib en uno o más grupos de la población pediátrica en  artritis idiopática crónica, dermatitis atópica y alopecia areata (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La eficacia de baricitinib hasta 12 mg/día ha sido evaluada en 71 pacientes con CANDLE (dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y elevación de la temperatura, n=10), condiciones relacionadas con CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (vasculopatía con inicio en la infancia asociada al estimulator del gen del interferón, n=8), dermatomiositis juvenil (DMJ, n=5) y síndrome de Aicardi-Goutières (SAG, n=39). El total de pacientes-años de exposición (PAE) fue de 251. Debido  a insuficiencias metodológicas, no se pudo extraer una conclusión definitiva sobre la eficacia de baricitinib en estos pacientes. Aunque los patrones de seguridad mostraron similitudes con las indicaciones en adultos, las frecuencias de acontecimientos adversos fueron generalmente más altas.

Se observaron tres muertes, en la población SAG; no está claro si estas muertes estaban relacionadas  con el tratamiento con baricitinib.

Tras la administración oral de baricitinib se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica dentro del margen terapéutico. La farmacocinética de baricitinib es lineal con  respecto al tiempo.

Absorción

Tras la administración oral, baricitinib se absorbe rápidamente con un tmax medio de aproximadamente  1 hora (intervalo 0,5 - 3,0 h) y una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 79% (CV = 3,94%). La ingesta de alimento condujo a una disminución de la exposición de hasta un 14%,  una disminución de la Cmax de hasta un 18% y un retraso del tmax de 0,5 horas. La administración con las comidas no se asoció con un efecto clínicamente relevante sobre la exposición.

Distribución

El volumen medio de distribución tras la administración mediante perfusión intravenosa fue de 76 l, lo  que indica la distribución de baricitinib en los tejidos. Baricitinib se une en aproximadamente un 50% a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

El metabolismo de baricitinib está mediado por el CYP3A4, con menos del 10% de la dosis sometida a biotransformación. No hubo metabolitos cuantificables en plasma. En un estudio de farmacología clínica, baricitinib se excretó de forma predominante en orina (69%) y heces (15%) como principio activo inalterado y solo se identificaron 4 metabolitos oxidativos menores (3 en orina; 1 en heces), lo que constituye aproximadamente un 5% y un 1% de la dosis, respectivamente. In vitro, baricitinib es un sustrato de CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K, y puede ser un inhibidor clínicamente relevante del transportador OCT1 (ver sección 4.5). A concentraciones clínicamente relevantes, baricitinib no es un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 y MATE2-K.

Eliminación

La eliminación renal es el principal mecanismo de aclaramiento de baricitinib a través de la filtración  glomerular y la secreción activa por OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K. En un estudio de farmacología clínica aproximadamente un 75% de la dosis administrada se eliminó por la orina, mientras que alrededor de un 20% de la dosis se eliminó en las heces.

El aclaramiento aparente medio (Cl/F) y la semivida en pacientes con artritis reumatoide fue 9,42 l/h (CV = 34,3%) y 12,5 h (CV = 27,4%), respectivamente. La Cmax y el AUC en el estado estacionario fueron 1,4 y 2,0 veces mayores, respectivamente, en pacientes con artritis reumatoide en comparación con voluntarios sanos.

El aclaramiento aparente medio (Cl/F) y la semivida en pacientes con dermatitis atópica fue 11,2 l/h (CV = 33,0%) y 12,9 h (CV = 36,0%), respectivamente. La Cmax y el AUC en el estado estacionario en pacientes con dermatitis atópica fueron 0,8 veces las observadas en artritis reumatoide.

El aclaramiento aparente medio (Cl/F) y la semivida en pacientes con alopecia areata fue de 11,0 l/h (CV = 36,0%) y 15,8 horas (CV = 35,0%), respectivamente. La Cmáx y el AUC en estado estacionario en pacientes con alopecia areata fueron 0,9 veces a las observadas en artritis reumatoide.

Insuficiencia renal

Se observó que la función renal afecta significativamente a la exposición de baricitinib. Las razones medias de AUC en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y pacientes con función renal normal son 1,41 (IC del 90%: 1,15-1,74) y 2,22 (IC del 90%: 1,81-2,73), respectivamente. Las razones medias de Cmax en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y pacientes con función renal normal son 1,16 (IC del 90%: 0,92-1,45) y 1,46 (IC del 90%: 1,17-1,83), respectivamente. Ver sección 4.2 para recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática

No hubo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Edad avanzada

La edad ≥65 años o ≥ 75 años no tiene efecto sobre la exposición de baricitinib (Cmax y AUC).

Población pediátrica

No se ha establecido aún la seguridad, eficacia y farmacocinética de baricitinib en la población  pediátrica (ver sección 4.2).

Otros factores intrínsecos

El peso corporal, el sexo, la raza y la etnia no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de baricitinib. Los efectos medios de factores intrínsecos sobre parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) generalmente estuvieron dentro de la variabilidad farmacocinética interindividual de baricitinib. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de acuerdo a estos factores de los pacientes.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los  estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En ratones, ratas y perros se observaron descensos en linfocitos, eosinófilos y basófilos, así como una  depleción linfoide en órganos/tejidos del sistema inmune. Se observaron infecciones oportunistas relacionadas con demodicosis (sarna) en perros a niveles de exposición de aproximadamente 7 veces la exposición humana. Se observaron descensos en los parámetros eritrocitarios en ratones, ratas y perros a niveles de exposición aproximadamente de 6 a 36 veces la exposición humana. Se observó degeneración de la placa epifisaria del esternón en algunos perros, con incidencia baja y también en animales control, pero que tuvo una relación dosis-efecto en cuanto a gravedad. En el momento actual  se desconoce si esto es clínicamente relevante.

En estudios de toxicidad para la reproducción en rata y conejo, se ha demostrado que baricitinib reduce el crecimiento/peso fetal y que produce malformaciones esqueléticas (a exposiciones aproximadamente entre 10 y 39 veces la exposición humana, respectivamente). No se observaron  reacciones adversas fetales a niveles de exposición 2 veces superior a la exposición humana de acuerdo al AUC.

En un estudio de fertilidad combinado en ratas macho/hembra, baricitinib redujo el rendimiento global  de apareamiento (índices más bajos de fertilidad y fecundación). En ratas hembra hubo una disminución en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, aumento de la pérdida preimplantación y/o reacciones adversas sobre la supervivencia intrauterina de los embriones. Dado que no hubo efectos sobre la espermatogénesis (evaluado por histopatología) o sobre los parámetros semen/espermatozoide en ratas macho, la disminución del rendimiento global de apareamiento fue probablemente el resultado de estos efectos sobre las hembras.

Se detectó baricitinib en la leche de ratas lactantes. En un estudio de desarrollo pre y posnatal se observó una disminución del peso de las crías de rata y disminución de la supervivencia posnatal a  niveles de exposición de 4 y 21 veces, respectivamente la exposición humana.

Núcleo del comprimido

celulosa microcristalina

croscarmelosa sódica

estearato de magnesio

manitol

Cubierta pelicular

óxido de hierro rojo (E172)

lecitina (de soja) (E322)

macrogol

alcohol polivinílico

talco

dióxido de titanio (E171)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de polivinilcloruro/polietileno/policlorotrifluoroetileno - aluminio en envases de 14, 28, 35, 56, 84 o 98 comprimidos recubiertos con película.

Blísteres precortados unidosis de polivinilcloruro/aluminio/poliamida orientada - aluminio en envases de 28 x 1 o 84 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Países Bajos.

Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/16/1170/001

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Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película

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Fecha de la primera autorización: 13/febrero/2017

Fecha de la última renovación: 12/noviembre/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.