Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml   




Laboratorio: LILLY


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Olaratumab

Evitar

Se desconoce si olaratumab se excreta en la leche materna. Las IgG humanas se excretan en la leche materna, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con olaratumab y durante al menos 3 meses tras la última dosis.

Pincha para ver detalles Embarazo
Olaratumab

No se dispone de datos o estos son limitados del uso de olaratumab en mujeres embarazadas. Un estudio de toxicidad para la reproducción y del desarrollo con un anticuerpo murino anti-PDGFRa en ratones, mostró malformaciones fetales y alteraciones esqueléticas. Según su mecanismo de acción, olaratumab podría causar daño fetal. No se debe administrar ni durante el embarazo ni en mujeres que en edad fértil no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a no ser que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

 

ATC: Olaratumab
PA: Olaratumab
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 50 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  713740
  • EAN13:  8470007137405
  • Precio de Venta del Laboratorio:  1533.6€ Precio de Venta al Público IVA:  1653.09€
  • Conservar en frío: Sí
  • Env. con 1 vial de 19 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  715918
  • EAN13:  8470007159186
  • Precio de Venta del Laboratorio:  582.77€ Precio de Venta al Público IVA:  664.23€
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de olaratumab. Cada vial de 19 ml contiene 190 mg de olaratumab.

Cada vial de 50 ml contiene 500 mg de olaratumab.

Olaratumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal humano producido en células murinas (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de 19 ml contiene aproximadamente 22 mg (1 mmol) de sodio. Cada vial de 50 ml contiene aproximadamente 57 mg (2,5 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución de aspecto transparente a ligeramente opalescente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo sin partículas visibles.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Lartruvo está indicado en combinación con doxorubicina para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia y que no han sido tratados previamente con doxorubicina (ver sección 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Reacciones relacionadas con la perfusión
En los ensayos clínicos con olaratumab se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (IRR), incluyendo reacciones anafilácticas. La mayoría de estas reacciones ocurrieron durante o después de la primera perfusión de olaratumab. Los síntomas de IRR incluyeron rubor, dificultad para respirar, broncoespasmo o fiebre/escalofríos, y en algunos casos se manifestó como hipotensión grave, choque anafiláctico o parada cardiaca mortal. Las IRR graves tales como las reacciones anafilácticas pueden ocurrir a pesar de haber empleado medicación previa. Se debe controlar a los pacientes durante la perfusión para detectar signos y síntomas de IRR en un entorno donde haya disponible un equipo de reanimación. Para el manejo y el ajuste de dosis en pacientes que hayan manifestado IRR de Grado 1 o 2 durante la perfusión, ver sección 4.2. En pacientes que hayan presentado previamente IRR de Grado 1 o 2, se recomienda medicación previa con difenhidramina hidrocloruro (de forma intravenosa), paracetamol y dexametasona. Olaratumab se debe interrumpir de forma inmediata y permanente en pacientes que presenten IRR de Grado 3 o 4 (ver secciones 4.2 y 4.8).

Neutropenia

Los pacientes en tratamiento con olaratumab y doxorubicina tienen riesgo de neutropenia (ver sección 4.8). Se debe revisar el recuento de neutrófilos antes de la administración de la dosis de olaratumab el Día 1 y Día 8 de cada ciclo. Durante el tratamiento con olaratumab y doxorubicina se debe supervisar el recuento de neutrófilos y se deben administrar tratamientos de apoyo tales como antibióticos o G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF por sus siglas en inglés) de acuerdo a las guías locales. Para ajustes de dosis relacionados con neutropenia, ver sección 4.2.

Episodios hemorrágicos

Los pacientes en tratamiento con olaratumab y doxorubicina tienen riesgo de episodios hemorrágicos (ver sección 4.8). Los recuentos de plaquetas se deben revisar antes de la administración de la dosis de olaratumab el Día 1 y Día 8 de cada ciclo. Los parámetros de coagulación se deben controlar en pacientes con predisposición al sangrado, tales como el uso de anticoagulantes. En un estudio de olaratumab en combinación con doxorubicina liposomal, hubo un caso de hemorragia intracraneal mortal en un paciente que experimentó una caída mientras estaba en tratamiento.

Pacientes tratados previamente con antraciclinas

El riesgo de toxicidad cardiaca se eleva con el aumento de dosis acumuladas de antraciclinas, incluyendo doxorubicina. No hay datos sobre la combinación de olaratumab y doxorubicina en pacientes previamente tratados con antraciclina, incluyendo tratamiento previo con doxorubicina (ver sección 4.1).

Dieta restrictiva en sodio

Este medicamento contiene 22 mg de sodio por cada vial de 19 ml y 57 mg de sodio por cada vial de 50 ml, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Toxicidad cardiaca

Doxorubicina puede causar cardiotoxicidad. El riesgo de toxicidad aumenta con el incremento de dosis acumuladas y es mayor en individuos con antecedentes de miocardiopatía, irradiación mediastínica o enfermedad cardiaca preexistente. En todos los pacientes se debe considerar y planear el empleo de medidas cardioprotectoras adecuadas (medida de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, LVEF, tales como ecocardiograma ECHO o escáner MUGA, control con electrocardiograma, ECG y/o uso de agentes cardioprotectores) para reducir la cardiotoxicidad relacionada con doxorubicina antes del comienzo y durante todo el tratamiento.

Para recomendaciones sobre control de la función cardiaca por favor consulte la ficha técnica de doxorubicina.

En el estudio fase 2, los pacientes de ambos grupos de tratamiento que recibieron 5 o más ciclos de doxorubicina recibieron dexrazoxano antes de cada dosis de doxorubicina desde el ciclo 5 y en adelante para reducir el riesgo de cardiotoxicidad relacionada con doxorubicina (ver secciones 4.8 y 5.1).

Insuficiencia hepática

Debido a que doxorubicina se metaboliza rápidamente y se elimina de forma predominante por vía biliar, la toxicidad de doxorubicina es mayor en pacientes con insuficiencia hepática. Consultar la ficha técnica de doxorubicina para un seguimiento adecuado de la función hepática y ajustes de dosis de doxorubicina en pacientes con la función hepática alterada.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Olaratumab es un anticuerpo monoclonal humano. En un estudio dedicado a interacciones fármaco- fármaco (drug-drug interactions, DDI por sus siglas en inglés), no se observaron interacciones farmacocinéticas en los pacientes entre olaratumab y doxorubicina.

No se han realizado otros estudios específicos DDI con olaratumab y medicamentos usados frecuentemente en pacientes con cáncer, incluyendo aquellos con sarcoma de tejidos blandos (soft tissue sarcoma, STS por sus siglas en inglés) (p.ej. antieméticos, analgésicos, medicamentos antidiarreicos, anticonceptivos orales, etc.).

Debido a que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan a través de las enzimas del citocromo P450 (CYP) o de otras enzimas metabolizadoras de fármacos, no se espera que la inhibición o inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecten a la farmacocinética de olaratumab. A la inversa, no se espera que olaratumab afecte a la farmacocinética de medicamentos administrados de forma conjunta.

En pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluyendo doxorubicina, la administración de vacunas vivas o vivas atenuadas puede producir infecciones graves o mortales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en pacientes que reciben olaratumab en combinación con doxorubicina.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras están en tratamiento con olaratumab y se les debe informar del riesgo potencial para el embarazo y el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de la última dosis de olaratumab.

Embarazo

No se dispone de datos o estos son limitados del uso de olaratumab en mujeres embarazadas. Un estudio de toxicidad para la reproducción y del desarrollo con un anticuerpo murino anti-PDGFRα en ratones, mostró malformaciones fetales y alteraciones esqueléticas (ver sección 5.3). Según su mecanismo de acción (ver sección 5.1), olaratumab podría causar daño fetal. Olaratumab no se debe administrar ni durante el embarazo ni en mujeres que en edad fértil no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a no ser que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si olaratumab se excreta en la leche materna. Las IgG humanas se excretan en la leche materna, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con olaratumab y durante al menos 3 meses tras la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de olaratumab en la fertilidad humana.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Olaratumab puede tener una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la aparición frecuente de fatiga, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución cuando conduzcan o manejen maquinaria.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Resumen del perfil de seguridad

Pacientes tratados con olaratumab en el ensayo Fase 2
En el brazo de olaratumab más doxorubicina, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más graves (Grado ≥3) observadas fueron neutropenia (54,7 %) y dolor musculoesquelético (7,8 %).

Las RAM que aparecieron más frecuentemente fueron náuseas, dolor musculoesquelético, neutropenia y mucositis.

Las RAM más frecuentes asociadas con la interrupción permanente del tratamiento se produjeron en 3 (4,7%) pacientes de las cuales, las más frecuentes fueron las reacciones relacionadas con la perfusión (3,1%) y mucositis (1,6%).

Toxicidades conocidas notificadas para doxorubicina, observadas en la combinación de olaratumab y doxorubicina incluyen fatiga, anemia, trombocitopenia y alopecia. Por favor, consultar la ficha técnica de doxorubicina para descripciones completas de todos los acontecimientos adversos asociados con el tratamiento con doxorubicina.

Tabla de reacciones adversas

Las RAM que se notificaron en pacientes con sarcoma de tejidos blandos tratados con olaratumab en combinación con doxorubicina en el ensayo Fase 2 se incluyen a continuación en la Tabla 2 según el sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA según su frecuencia y grado de gravedad. La siguiente convención es la utilizada para clasificar su frecuencia:
Muy frecuentes (1/10) Frecuentes (1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100) Raras (1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)

Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAM se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes que recibieron olaratumab más doxorubicina para el sarcoma de tejidos blandos durante la Fase 2 de un estudio Fase 1b/2

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa a

Frecuencia global

Frecuencia Grado 3/4

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia

Muy frecuente

Muy frecuente

Linfopenia

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuente

Ninguno notificado

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuente

Frecuente

Mucositis

Muy frecuente

Frecuente

Náuseas

Muy frecuente

Frecuente

Vómitos

Muy frecuente

Ninguno notificado

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor musculoesquelético b

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones relacionadas con la perfusión c

Muy frecuente

Frecuente


a Según los Criterios NCI CTCAE (Versión 4.03) para cada Grado de toxicidad
b El dolor musculoesquelético incluye artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor en flanco, dolor inguinal, dolor musculoesquelético pectoral, dolor musculoesquelético, mialgia, espasmos musculares, dolor en el cuello y dolor en las extremidades.
c Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyen reacciones anafilácticas/shock anafiláctico.

Descripción de determinadas RAM

Reacciones relacionadas con la perfusión (IRR)
Las IRR se notificaron en el 12,5% de los pacientes y se manifestaron principalmente como escalofríos, fiebre o disnea. Se notificaron IRR graves, también incluyendo un caso mortal (ver sección 4.4) en el 3,1% de los pacientes y se presentaron principalmente como dificultad para respirar, pérdida del conocimiento e hipotensión. Todas las IRR graves se produjeron durante la primera administración de olaratumab o inmediatamente después.

Neutropenia
En el ensayo fase 2, la incidencia de neutropenia fue 59,4% (todos los Grados) y 54,7% (Grado 3) en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 38,5% (todos los Grados) y 33,8% (Grado 3) en el brazo de doxorubicina. La frecuencia de neutropenia febril fue 12,5% en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 13,8% en el brazo de doxorubicina. Para ajustes de dosis ver sección 4.2.

Dolor musculoesquelético
En el ensayo fase 2 la incidencia de dolor musculoesquelético fue 64,1% (todos los Grados) y 7,8% (Grado 3) en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 24,6% (todos los Grados) y 1,5% (Grado 3) en el brazo de doxorubicina. En la mayoría de pacientes el dolor estaba relacionado con el cáncer o metástasis subyacentes de los pacientes o enfermedades preexistentes o concomitantes. La mayoría de estos episodios se produjo en los primeros 4 ciclos. El dolor puede durar desde unos pocos días hasta 200 días. En algunos pacientes hubo una recidiva del dolor. El dolor no empeoró con el tiempo o durante la recidiva.

Toxicidad cardiaca
No se observaron diferencias clínicamente significativas en cuanto a la cardiotoxicidad relacionada a doxorubicina entre los dos brazos de tratamiento del estudio. La frecuencia de arritmias cardiacas fue similar en ambos brazos (15,6% en el brazo de investigación y 15,4% en el brazo control). La frecuencia de disfunción cardiaca aparecida durante el tratamiento fue comparable entre los dos brazos de tratamiento (7,8% en el Brazo de Investigación y 6,2% en el Brazo Control).

Episodios hemorrágicos

En el ensayo fase 2, la frecuencia considerada de episodios hemorrágicos relacionada con cualquier fármaco en estudio fue de 3,1% en cualquier brazo de tratamiento. Todos estos episodios fueron Grado 1/2 y hubo múltiples factores de confusión. Se han notificado tres episodios Grado ≥3, incluyendo uno mortal, a lo largo del programa de desarrollo clínico de olaratumab (ver sección 4.4).

Toxicidad en pacientes de edad avanzada
Hubo una incidencia mayor de reacciones adversas Grado ≥3, reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento y una mayor tasa de toxicidad hematológica en pacientes de edad avanzada comparado con la población general del estudio (ver sección 4.2). Las tasas de interrupción fueron comparables entre ambos brazos de tratamiento en todos los grupos de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

No hay experiencia de sobredosis con Lartruvo en ensayos clínicos con humanos. En un estudio Fase I Lartruvo se administró hasta 20 mg/kg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días sin alcanzar una dosis máxima tolerada. En caso de sobredosis, usar tratamiento de soporte. No se conoce antídoto para la sobredosis con Lartruvo.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC27

Mecanismo de acción

Olaratumab es un antagonista del receptor-α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR- α), que se expresa en células tumorales y del estroma. Olaratumab es un anticuerpo monoclonal inmunoglobulina G subclase 1 (IgG1), dirigido, recombinante, completamente humano que se une específicamente al PDGFR-α, bloqueando la unión de los ligandos PDGF AA, -BB y -CC al receptor y su consecuente activación. Como resultado, olaratumab inhibe in vitro la cascada de señalización del PDGFR-α en las células tumorales y del estroma. Además, in vivo olaratumab produce interrupción de la cascada del PDGFR-α en células tumorales e inhibe el crecimiento del tumor.

Inmunogenicidad

Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad.

En general, en las muestras de los ensayos clínicos hubo una incidencia de aparición baja tanto de anticuerpos antifármacos como de anticuerpos neutralizantes.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de olaratumab se evaluó en un estudio Fase 1b/2, multicéntrico en pacientes que no habían recibido antraciclinas previamente, con sarcoma de tejidos blandos avanzado confirmado histológica y citológicamente, no susceptibles de recibir cirugía o radioterapia con intención curativa. No se incluyeron pacientes con tumor de estroma gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumours, GIST, por sus siglas en inglés) ni con sarcoma de Kaposi. La fase 2 del estudio fue aleatorizada, abierta, de olaratumab más doxorubicina frente a doxorubicina sola. Un total de 133 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 129 recibieron al menos una dosis del tratamiento en estudio (64 en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 65 en el brazo de doxorubicina). Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica del sarcoma de tejidos blandos avanzado y un estado funcional ECOG (performance status ECOG) de 0-2. La aleatorización se estratificó por expresión de PDGFR-α (positivo frente a negativo), número de líneas de tratamiento previas (0 frente a 1 o más líneas), tipo de histología tumoral (leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros) y el ECOG performance status (0 o 1 frente a 2).

Los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1 a olaratumab (15 mg/kg) el Día 1 y Día 8 más doxorubicina (75 mg/ m²) el Día 1 de cada ciclo de 21 días hasta un máximo de 8 ciclos o doxorubicina sola (75 mg/m2) el Día 1 de cada ciclo de 21 días también hasta un máximo de 8 ciclos. Olaratumab y doxorubicina se administraron por perfusión intravenosa. Para reducir la cardiotoxicidad potencial de doxorubicina se administró dexrazoxano a criterio del investigador el Día 1 de cada ciclo durante los ciclos 5 a 8 en ambos brazos (dosificado en un ratio 10:1 a la dosis administrada de doxorubicina). Todos los pacientes que recibieron más de 4 ciclos de doxorubicina, recibieron dexrazoxano. Los pacientes en el brazo de olaratumab más doxorubicina podían continuar con olaratumab en monoterapia hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o cualquier otra razón por la que el tratamiento tuviese que finalizar.

Las características demográficas y basales fueron bastante similares entre ambos brazos de tratamiento en la fase 2 del ensayo clínico. La mediana de edad fue 58 años habiendo 42 pacientes con una edad ≥ 65 años. 86,4 % de los pacientes eran Caucásicos. En este ensayo estaban representados más de 25 subtipos de diferentes sarcomas de tejidos blandos, siendo los más frecuentes leiomiosarcoma (38,4 %), sarcoma pleomórfico no diferenciado (18,1 %) y liposarcoma (17,3 %). Otros subtipos tuvieron escasa representación. Los pacientes habían recibido de 0-4 líneas de tratamiento previas para el estadio avanzado de la enfermedad, pero no habían recibido tratamiento previo con antraciclinas. El número de pacientes que recibió tratamiento sistémico tras el estudio fue similar en ambos brazos.
Diez pacientes en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 5 pacientes en el brazo de doxorubicina recibieron solo radioterapia tras el estudio. 3 pacientes en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 1 paciente en el brazo de doxorubicina solo fueron intervenidos quirúrgicamente tras el estudio. 2 pacientes en el brazo de olaratumab más doxorubicina y ninguno en el brazo de doxorubicina recibieron ambos radioterapia y fueron intervenidos quirúrgicamente tras el estudio.

La mediana de dosis acumulada de doxorubicina fue 487,6 mg/ m2 en el brazo de olaratumab más doxorubicina y 299,6 mg/m2 en el brazo de doxorubicina solo. El objetivo primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (progression free survival, PFS, por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador. Como objetivos secundarios de eficacia claves, se midió la supervivencia global (Overall Survival, OS, por sus siglas en inglés) y la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR, por sus siglas en inglés) (ver Tabla 3). El estudio alcanzó su objetivo primario (PFS). El PFS de acuerdo a una evaluación independiente, ciega, post hoc fue de 8,2 meses vs 4,4 meses; HR = 0,670;
p = 0,1208. Se vio un aumento estadísticamente significativo en OS en el brazo de olaratumab más doxorubicina en comparación con doxorubicina en la población global. El análisis principal se llevó a
cabo en los dos subgrupos siguientes: leiomiosarcoma (LMS) y no LMS (otros). El análisis de OS en
los subgrupos se muestra en la figura 2. La diferencia en la tasa de respuesta objetiva (respuesta completa (complete response, CR) + respuesta parcial (partial response, PR)) de acuerdo a la evaluación del investigador no fue estadísticamente significativa (18,2% vs 11,9% en pacientes aleatorizados a recibir olaratumab más doxorubicina comparado con pacientes aleatorizados a recibir doxorubicina respectivamente.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3 y en las Figuras 1 y 2.

Tabla 3. Resumen de los datos de supervivencia - población ITT

Lartruvo más doxorubicina

(n = 66)

Doxorubicina sola

(n = 67)

Supervivencia libre de progresión, meses*

Mediana (IC 95 %)

6,6 (4,1, 8,3)

4,1 (2,8, 5,4)

Hazard ratio (IC 95 %)

0,672 (0,442, 1,021)

valor de p

0,0615**

Supervivencia global, meses

Mediana (IC 95 %)

26,5 (20,9, 31,7)

14,7 (9,2, 17,1)

Hazard ratio (IC 95 %)

0,463 (0,301, 0,710)

valor de p

0,0003

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza
* Según evaluación del investigador
**Alcanza el nivel de significancia de 0,19 definido en el protocolo para la fase 2

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global de Lartruvo más doxorubicina frente a doxorubicina sola.

Figura 2. Forest plot para el análisis de subgrupos de supervivencia global (población ITT)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con olaratumab en uno o más grupos de la población pediátrica en sarcoma de tejido blando (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Absorción

Olaratumab se administra únicamente en perfusión intravenosa.

Distribución

Basado en un modelo farmacocinético poblacional (PopPK), el volumen de distribución medio de olaratumab (CV%) en el estado estacionario (volume of distribution at steady state, Vss) fue 7,7 l
(16%).

Eliminación

Basado en un modelo PopPK, el aclaramiento medio de olaratumab (CV%) fue 0,56 l/día (33%). Esto se corresponde con una media de vida media terminal de aproximadamente 11 días.

Poblaciones especiales

Basado en un análisis PopPK, ni la edad, el sexo ni la raza tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la PK de olaratumab. El aclaramiento y el volumen de distribución tuvieron una correlación
positiva con el peso corporal.

Insuficiencia renal
No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la PK de olaratumab. Según un análisis PopPK, no se observaron diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento de olaratumab en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina calculado [CLcr] 60-89 ml/min, n = 43), o moderada (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) comparado con pacientes con una función renal normal (CLcr ≥90 ml/min, n = 85). No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 15-29 ml/min).

Insuficiencia hepática
No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia hepática sobre la PK de olaratumab. Según un análisis PopPK, no se observaron diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento de olaratumab en pacientes con insuficiencia hepática leve (niveles de bilirrubina total por debajo del límite alto de normalidad [ULN] y AST>ULN, o niveles de bilirrubina total > 1,0 a 1,5 veces el valor ULN y cualquier nivel de AST, n=16) o moderada (niveles de bilirrubina total > 1,5-3,0 veces el valor ULN, n=1) comparado con pacientes con una función hepática normal (niveles de bilirrubina total y AST ≤ a ULN, n=126). No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática grave (niveles de bilirrubina total > 3,0 veces el valor ULN y cualquier nivel de AST).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

En estudios no clínicos de toxicidad a dosis repetidas en monos, no se vio un especial riesgo para humanos.

No se han llevado a cabo estudios en animales para probar el potencial de carcinogenicidad, genotoxicidad o trastorno en la fertilidad provocados por olaratumab. La administración de un anticuerpo subrogado frente a PDGFR- α murino en ratones gestantes en periodos de organogénesis a 50 y 150 mg/kg resultó en un incremento de malformaciones (desarrollo anormal del párpado) y alteraciones esqueléticas (sitios adicionales de osificación frontal/parietal). Los efectos sobre el feto en ratones a los que se les administró el anticuerpo subrogado ocurrieron a exposiciones menores que la exposición AUC de la dosis máxima recomendada en humanos de 15 mg/kg de olaratumab.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Manitol (E421)
Glicina (E640)
Cloruro de sodio
Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato
L-Histidina
Polisorbato 20 (E432)
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Este medicamento no debe administrarse ni mezclarse con soluciones que contengan dextrosa.

Menu  6.3 - Período de validez de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Vial sin abrir

2 años.

Tras dilución

Este medicamento no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico la solución preparada con la dosis debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, la solución con la dosis debe almacenarse bajo condiciones refrigeradas hasta 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC y hasta
8 horas más a temperatura ambiente (hasta 25 °C) asumiendo que la dilución ha tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. El tiempo de almacenamiento incluye la duración de la
perfusión.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento tras la dilución, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

19 ml de solución en un vial (vidrio Tipo I) con tapa de goma de clorobutilo, un sello de aluminio y un tapón de polipropileno.
50 ml de solución en un vial (vidrio Tipo I) con tapa de goma de clorobutilo, un sello de aluminio y un
tapón de polipropileno.

Envase de 1 vial de 19 ml.
Envase de 2 viales de 19 ml. Envase de 1 vial de 50 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de LARTRUVO Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

La solución para perfusión se debe preparar usando técnicas asépticas para garantizar la esterilidad de la disolución preparada.

Cada vial es para un solo uso. No agitar el vial. Antes de la administración se debe inspeccionar el contenido de los viales para detectar la posible existencia de partículas y cambios de color (el concentrado para solución para perfusión debe ser de transparente a ligeramente opalescente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo sin partículas visibles). Si se identifican partículas o alteraciones del color, el vial se debe descartar. Se debe calcular la dosis y el volumen de olaratumab necesarios para preparar la solución para perfusión. Los viales contienen 190 mg o 500 mg como una solución de olaratumab de 10 mg/ml. Utilizar únicamente como diluyente cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

En caso de uso de un envase precargado para perfusión intravenosa

Según el volumen de olaratumab calculado, el volumen correspondiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) se debe retirar del envase precargado de 250 ml para perfusión intravenosa. El volumen de olaratumab calculado se debe pasar de forma aséptica al envase para perfusión intravenosa. El volumen total final del envase debe ser 250 ml. El envase se debe invertir cuidadosamente para garantizar una mezcla adecuada. NO CONGELAR NI AGITAR la solución para perfusión.

En caso de uso de un envase vacío para perfusión intravenosa

El volumen de olaratumab calculado se debe pasar de forma aséptica a un envase para perfusión intravenosa vacío. Se debe añadir una cantidad suficiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) al envase para alcanzar un volumen total de 250 ml. El envase se debe invertir cuidadosamente para garantizar un mezcla adecuada. NO CONGELAR NI AGITAR la solución para perfusión. Administrar a través de una bomba de perfusión. Se debe utilizar una vía de perfusión separada y la vía se debe lavar con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) al finalizar la perfusión. Se debe desechar cualquier porción de olaratumab no utilizada remanente en un vial dado que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos. La eliminación del medicamento o material no utilizado se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Países Bajos

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1143/001-003

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 9/noviembre/2016
Fecha de la última revalidación: 21/septiembre/2017

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/enero/2018


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Presentaciones y condiciones de prescripción y financiación

Lartruvo 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 19 ml (C.N: 715918.6): P.V.P.: 638,68 €; P.V.P. IVA: 664,23 €.

Lartruvo 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 50 ml (C.N: 713740.5): P.V.P.: 1.589,51 €; P.V.P. IVA: 1.653,09 €.

Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso Hospitalario.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 22/02/2018
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.