Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Ibrutinib

Evitar

Se desconoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tto.

Pincha para ver detalles Embarazo
Ibrutinib

No debe utilizarse durante el embarazo. No hay datos relativos al uso de ibrutinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Las mujeres no se deben quedar embarazadas mientras estén tomando ibrutinib y hasta 3 meses después de finalizar el tto. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy efectivos durante y hasta tres meses después de finalizar el tto.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Ibrutinib

Se ha notificado fatiga, mareo y astenia en algunos pacientes que estaban tomando ibrutinib y esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.

 

ATC: Ibrutinib
PA: Ibrutinib

Envases

  • Env. con 90
  • DHSC: Medicamento de diagnóstico hospitalario sin cupón precinto
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  704172
  • EAN13:  8470007041726
  • Precio de Venta del Laboratorio:  4095.0€ Precio de Venta al Público IVA:  6904.6€
  • Env. con 120
  • DHSC: Medicamento de diagnóstico hospitalario sin cupón precinto
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  704173
  • EAN13:  8470007041733
  • Precio de Venta del Laboratorio:  5460.0€ Precio de Venta al Público IVA:  9186.75€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
99. - Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Atención en farmacovigilancia
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Menu  99. - Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Atención en farmacovigilancia

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 140 mg de ibrutinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Cápsula dura de color blanco opaco, de 22 mm de longitud, marcada con “ibr 140 mg” en tinta negra.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

IMBRUVICA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario.

 

IMBRUVICA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han sido previamente tratados (ver sección 5.1).

 

IMBRUVICA en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

 

IMBRUVICA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con

macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera

apropiada.

Menu  4.2 - Posología y administración de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

En los pacientes tratados con IMBRUVICA está contraindicado el uso de preparados que contengan la Hierba de San Juan o hipérico.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Acontecimientos hemorrágicos

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos en pacientes tratados con IMBRUVICA, con y sin trombocitopenia. Estos incluyen acontecimientos hemorrágicos leves, como contusión, epistaxis y petequias, y acontecimientos hemorrágicos graves, algunos mortales, incluyendo hemorragiadigestiva, hemorragia intracraneal, y hematuria.

 

Se excluyó de la participación en los estudios de fase II y III de IMBRUVICA a los pacientes que necesitaban warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. No se debe administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K conjuntamente con IMBRUVICA. Se debe evitar el uso de suplementos como aceite de pescado y preparados de vitamina E. El uso de IMBRUVICA en pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función de las plaquetas puede aumentar el riesgo de hemorragia y se debe tener especial precaución cuando se utilice un tratamiento anticoagulante.

 

El tratamiento con IMBRUVICA se debe suspender al menos entre 3 y 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

 

El mecanismo de los acontecimientos relacionados con hemorragia no se conoce completamente. No se ha estudiado a pacientes con diatésis hemorrágica congénita.

 

Leucostasis

Se han notificado casos de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400.000/μl) puede aumentar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citorreducción, según esté indicado.

 

Infecciones

En pacientes tratados con IMBRUVICA se han observado infecciones (incluyendo septicemia,

septicemia neutropénica, infecciones bacterianas, víricas o fúngicas). Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. La mayor parte de los pacientes con infecciones mortales tenían también neutropenia. Se debe vigilar en los pacientes la aparición de fiebre, neutropenia e infecciones y se debe instaurar un tratamiento antiinfeccioso adecuado según esté indicado. Se debe considerar profilaxis de acuerdo a los estándares de tratamiento en pacientes que presenten un aumento de riesgo de infecciones oportunistas.

 

Se han notificado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), que incluye un caso mortal, tras el uso de ibrutinib en el contexto de un tratamiento inmunosupresor previo o

concomitante. Los médicos deben considerar la LMP en los diagnósticos diferenciales en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoren. Si se sospecha de LMP se deben llevar a cabo evaluaciones diagnósticas apropiadas y se debe suspender el tratamiento hasta que se descarte la LMP. Si existe alguna duda, se debe considerar la derivación a un neurólogo y las medidas diagnósticas apropiadas para LMP, que incluyan resonancia mágnética nuclear (RMN), preferiblemente, con contraste, test en líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN viral JC y la repetición de evaluaciones neurológicas.

 

Citopenias

En pacientes tratados con IMBRUVICA se han notificado citopenias (neutropenia, trombocitopenia y anemia) de grado 3 ó 4 aparecidas durante el tratamiento. Se debe vigilar el hemograma completo una vez al mes. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

 

Se han notificado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA. Se debe vigilar los síntomas respiratorios indicativos de EPI en los pacientes. Si se desarrollan síntomas, se debe interrumpir IMBRUVICA y manejar la EPI de forma adecuada. Si los síntomas persisten, se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA y se deben seguir las normas de modificación de la dosis.

 

Arritmia cardiaca

Se han notificado fibrilación auricular, aleteo auricular y casos de taquiarritmia ventricular en

pacientes tratados con IMBRUVICA. Se han notificado casos de fibrilación auricular y aleteo

auricular especialmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular. Se vigilará clínicamente y de manera periódica a todos los pacientes por si presentaran arritmia cardiaca. Los pacientes que presenten síntomas de arritmia o aparición reciente de disnea, mareos o desvanecimientos se deben someter a una evaluación clínica y si está indicado realizar un electrocardiograma (ECG).

En pacientes que presenten signos y/o síntomas de taquiarritmia ventricular, IMBRUVICA debe ser interrumpido temporalmente y se debe llevar a cabo una evaluación clínica completa del

beneficio/riesgo antes de que la reinstauración del tratamiento sea posible.

 

En pacientes con fibrilación auricular preexistente que requieren terapia anticoagulante, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas a IMBRUVICA. En pacientes que desarrollan fibrilación auricular durante el tratamiento con IMBRUVICA se debe realizar una evaluación exhaustiva del riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo y donde las alternativas a IMBRUVICA no son adecuadas, se debe considerar un tratamiento con anticoagulantes bajo control exhaustivo Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con una carga tumoral alta antes del inicio del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y adoptar las precauciones adecuadas.

 

Cáncer de piel distinto del melanoma

Se notificaron de forma más frecuente cánceres de piel distinto del melanoma en los pacientes tratados con IMBRUVICA que en los pacientes tratados con comparadores en los estudios de fase III comparativos aleatorizados. Se debe monitorizar a los pacientes por la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.

 

Reactivación viral

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes en tratamiento con IMBRUVICA. El estadío del virus de la Hepatitis B (VHB) se debe establecer antes de iniciar el tratamiento con IMBRUVICA. Para pacientes que den positivo en el test de infección por VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la Hepatitis B. Si los pacientes tienen serología positiva para Hepatitis B, se debe consultar a un especialista en enfermedades hepáticas antes de empezar el tratamiento, y el paciente debe ser monitorizado y tratado siguiendo protocolos médicos locales para prevenir la reactivación de la Hepatitis B.

 

Interacción con otros medicamentos

La administración conjunta de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 con IMBRUVICApuede aumentar la exposición a ibrutinib y en consecuencia, aumentar el riesgo de toxicidad. Por el contrario, la administración conjunta de inductores del CYP3A4 puede reducir la exposición a IMBRUVICA y en consecuencia, producir un riesgo de falta de eficacia. Por tanto, en la medida de lo posible, se debe evitar el uso concomitante de IMBRUVICA con inhibidores potentes del CYP3A4 y con inductores potentes o moderados del CYP3A4 y se debe considerar su administración conjunta únicamente cuando los posibles beneficios sean mayores que los riesgos potenciales. En el caso de que se tenga que utilizar un inhibidor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentaran signos de toxicidad debidos a IMBRUVICA (ver secciones 4.2 y 4.5). En el caso de que se tenga que utilizar un inductor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara signos de falta de eficacia con IMBRUVICA.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy efectivo durante el

tratamiento con IMBRUVICA (ver sección 4.6).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Ibrutinib se metaboliza principalmente por el enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

 

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib Se deben evitar los inhibidores potentes del CYP3A4 ya que el uso concomitante de IMBRUVICA y medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 puede aumentar la exposición de ibrutinib. Inhibidores potentes del CYP3A4 La administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor muy potente del CYP3A4, a 18 voluntarios sanos, en ayunas, aumentó la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib 29 y 24 veces, respectivamente. Las simulaciones realizadas en condiciones de ayuno indicaron que la claritromicina, un inhibidor potente del CYP3A4, puede aumentar por un factor de 14 el AUC de ibrutinib. En pacientes con neoplasias de células B que toman IMBRUVICA con comida, la administración concomitante del inhibidor potente del CYP3A4 voriconazol aumenta la Cmax 6,7 veces y el AUC 5,7 veces. Se deben evitar los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona, cobicistat, voriconazol y posaconazol). Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inhibidor potente del CYP3A4, se debe reducir la dosis de IMBRUVICA a 140 mg (una cápsula) durante el tratamiento con el inhibidor o interrumpir temporalmente IMBRUVICA (durante 7 días o menos). Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Inhibidores moderados del CYP3A4

En pacientes con neoplasias de células B que toman IMBRUVICA con comida la administración concomitante del inhibidor del CYP3A4 eritromicina aumenta la Cmax 3,4 veces y el AUC 3,0 veces. Si se prescribe un inhibidor moderado del CYP3A4 (p. ej., fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona y dronedarona), se debe reducir la dosis de IMBRUVICA a 280 mg (dos cápsulas) durante el tiempo que se use el inhibidor. Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Inhibidores leves del CYP3A4

Las simulaciones realizadas en condiciones de ayuno sugieren que los inhibidores leves del CYP3A4, azitromicina y fluvoxamina, pueden aumentar en < 2 veces el AUC de ibrutinib. No es necesario ajustar la dosis en combinación con inhibidores leves. Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario.

 

La administración conjunta de zumo de pomelo, que contiene inhibidores del CYP3A4, en ocho sujetos sanos, aumentó la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib en aproximadamente 4 y 2 veces, respectivamente. Se debe evitar el pomelo y las naranjas amargas durante el tratamiento con IMBRUVICA, ya que contienen inhibidores moderados del CYP3A4 (ver sección 4.2).

 

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib

La administración de IMBRUVICA con inductores del CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de ibutrinib.

 

La administración conjunta de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, en 18 sujetos sanos en ayunas, redujo la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib en un 92% y un 90%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, rifampicina, fenitoína). Los preparados que contienen Hierba de San Juan o hipérico están contraindicados durante el tratamiento con IMBRUVICA, ya que pueden reducir su eficacia. Se debe considerar el uso de otras alternativas terapéuticas con menor capacidad de inducción del CYP3A4. Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inductor potente o moderado del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente al paciente por si presenta falta de eficacia (ver secciones 4.3 y 4.4). Se pueden usar inductores leves concomitantemente con IMBRUVICA, sin embargo, se deben vigilar a los pacientes ante una potencial falta de eficacia.

 

Ibrutinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una solubilidad más baja a pH más alto. Se observó una Cmax más baja en individuos sanos en ayunas a los que se les administró una dosis única de 560 mg de ibrutinib después de tomar 40 mg de omeprazol diariamente durante 5 días (ver sección 5.2). No hay evidencia de que la Cmax más baja tenga relevancia clínica y medicamentos que aumentan el pH del estómago (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones) han sido usados sin restricciones en los estudios clínicos pivotales.

 

Sustancias cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ver afectadas por ibrutinib

Ibrutinib es un inhibidor in vitro de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). Como no se dispone de datos clínicos sobre esta interacción, no se puede excluir que ibrutinib inhiba a la P-gp intestinal y a la BCRP después de una dosis terapéutica. Para minimizar la posibilidad de una interacción en el tracto gastrointestinal, los sustratos de la P-gp o de la BCRP con un margen terapéutico oral estrecho, como la digoxina o el metotrexato, se deben tomar al menos 6 horas antes o después de IMBRUVICA. Ibrutinib puede también inhibir a la BCRP en el hígado y aumentar la exposición a medicamentos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.

 

En base a los datos in vitro, ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP3A4 a nivel intestinal y por tanto puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A4 sensibles al metabolismo intestinal del CYP3A. No se dispone de datos clínicos sobre esta interacción. Se debe tener precaución si se administra ibrutinib de forma conjunta con sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral de estrecho margen terapéutico (como la dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, ciclosporina, sirolimus y tacrolimus).

 

En base a los datos in vitro, ibrutinib es un inductor débil del CYP2B6 y puede tener el potencial de afectar a la expresión de otras enzimas y transportadores regulados por la vía del receptor constitutivo de androstano (CAR), p. ej. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 y MRP2. Se desconoce la relevancia clínica, pero la exposición a sustratos del CYP2B6 (como efavirenz y bupropion) y de las enzimas co-reguladas puede reducirse después de la administración conjunta con ibrutinib.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres Teniendo en cuenta los hallazgos en estudios con animales, IMBRUVICA puede tener efectos perjudiciales para el feto cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres no se deben quedar embarazadas mientras estén tomando IMBRUVICA y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy efectivos durante y hasta tres meses después de finalizar el tratamiento con IMBRUVICA. Actualmente se desconoce si ibrutinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, y por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera.

 

Embarazo

No debe utilizarse IMBRUVICA durante el embarazo. No hay datos relativos al uso de IMBRUVICA en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Lactancia

Se desconoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con

IMBRUVICA.

 

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas macho o hembra hasta la máxima dosis utilizada, 100 mg/kg/día (Dosis Humana Equivalente [DHE]16 mg/kg/día (ver sección 5.3). No hay datos disponibles en humanos de los efectos de ibrutinib sobre la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Se ha notificado fatiga, mareo y astenia en algunos pacientes que estaban tomando IMBRUVICA y esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se basa en los datos conjuntos de 981 pacientes tratados con IMBRUVICA en tres estudios clínicos fase II y cuatro estudios aleatorizados fase III y durante la experiencia poscomercialización. Los pacientes tratados para el LCM en los ensayos clínicos recibieron 560 mg de IMBRUVICA una vez al día y los pacientes tratados para la LLC o MW en los ensayos clínicos recibieron 420 mg de IMBRUVICA una vez al día. Todos los pacientes en los ensayos clínicos recibieron IMBRUVICA hasta progresión de la enfermedad o hasta que dejaron de tolerarlo.

 

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, hemorragia (p.ej., hematomas), dolor musculoesquelético, náuseas, exantema, y pirexia. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3/4 (≥ 5%) fueron neutropenia, neumonía, trombocitopenia y neutropenia febril.

 

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas en pacientes con neoplasias malignas de células B tratados con ibrutinib y las reacciones adversas durante la poscomercialización agrupadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o durante el periodo de

vigilancia poscomercialización en los pacientes con neoplasias malignas de célula B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

† Las frecuencias se redondean al entero más cercano.

* Incluye términos múltiples de reacciones adversas al medicamento.

# Incluye acontecimientos con desenlace mortal.

@ Término de nivel inferior (TNI) utilizado para la selección.

a Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia poscomercialización.

b Frecuencia calculada a partir de estudios en monoterapia.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Interrupción y reducción de la dosis debido a reacciones adversas

El 5% de los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA para neoplasias malignas de células B

suspendieron el tratamiento principalmente debido a reacciones adversas. Éstas incluyeron neumonía, fibrilación auricular y hemorragia. En aproximadamente el 6% de los pacientes se produjeron reacciones adversas que obligaron a reducir la dosis.

 

Pacientes de edad avanzada

El 62% de los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA eran de 65 años o mayores. Las reacciones adversas de neumonía Grado 3 o mayor se presentaron con más frecuencia en los pacientes de edad avanzada tratados con IMBRUVICA (el 13% de los pacientes de ≥ 65 años frente al 7% de los pacientes < 65 años de edad).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Se dispone de datos limitados sobre los efectos de la sobredosis con IMBRUVICA. En el estudio de fase I en el que los pacientes recibieron hasta 12,5 mg/kg/día (1.400 mg/día) no se alcanzó la dosis máxima tolerada. En un estudio independiente, una persona sana que recibió una dosis de 1.680 mg experimentó elevación reversible de las enzimas hepáticas de grado 4 [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)]. No existe ningún antídoto específico para IMBRUVICA. Los pacientes que ingieran una dosis superior a la recomendada se deben vigilar estrechamente y recibir tratamiento de soporte adecuado.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa, código ATC: L01XE27.

 

Mecanismo de acción

Ibrutinib es una molécula pequeña que actúa como un potente inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína (Cys-481) situado en el lugar activo de la BTK, lo que produce la inhibición sostenida de la actividad enzimática de la BTK. La BTK, un miembro de la familia de quinasas Tec, es una importante molécula de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B (BCR) y de las vías del receptor de citoquinas. La vía del BCR está implicada en la patogenia de varias neoplasias malignas de los linfocitos B, incluido el LCM, el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma folicular y la LLC. El papel fundamental de la BTK en la transmisión de señales a través de los receptores de superficie de los linfocitos B resulta en la activación de las vías que son necesarias para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B. Los estudios preclínicos han demostrado que ibrutinib es un inhibidor eficaz de la proliferación y la supervivencia de los linfocitos B neoplásicos in vivo, así como de la migración celular y la adhesión a sustratos in vitro.

 

Linfocitosis

Después de iniciar el tratamiento, se ha observado en casi tres cuartos de los pacientes con LLC tratados con IMBRUVICA un aumento reversible del recuento de linfocitos (es decir, aumento ≥ 50% con respecto al valor basal y recuento absoluto > 5.000/μl), a menudo asociado a una disminución de  la linfadenopatía. Este efecto se ha observado también en casi un tercio de los pacientes con LCM en recaída o refractario tratados con IMBRUVICA. Esta linfocitosis es un efecto farmacodinámico y no se debe considerar como progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos. En ambos tipos de enfermedad, la linfocitosis aparece típicamente durante el primer mes del tratamiento con IMBRUVICA y generalmente remite en una mediana de 8,0 semanas en pacientes con LCM y 14 semanas en pacientes con LLC. En algunos pacientes se ha observado un aumento importante del número de linfocitos en circulación (p. ej., > 400.000/μl).

 

No se observó linfocitosis en pacientes con MW tratados con IMBRUVICA.

 

Agregación plaquetaria in vitro

En un estudio in vitro, ibrutinib demostró inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Ibrutinib no mostró inhibición significativa de la agregación plaquetaria utilizando otros agonistas de la agregación plaquetaria.

 

Efecto sobre el intervalo QT/QTc y electrofisiología cardiaca

El efecto de ibrutinib en el intervalo QTc fue evaluado en 20 hombres y mujeres sanos en un estudio QT completo, aleatorizado, doble ciego con placebo y con controles positivos. A la dosis supraterapéutica de 1.680 mg, ibrutinib no prolongó el intervalo QTc de manera clínicamente significativa. El límite superior mayor del IC bilateral del 90% para las diferencias de la media ajustada basal entre ibrutinib y placebo fueron inferiores a 10 ms. En el mismo estudio, se observó una reducción dependiente de la concentración en el intervalo QTc (-5,3 ms [IC del 90%: -9,4, -1,1] a una Cmax de 719 ng/ml seguida de una dosis supraterapéutica de 1680 mg).

 

Eficacia clínica y seguridad

LCM

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LCM en recaída o refractario se evaluó en un único estudio abierto y multicéntrico de fase II (PCYC-1104-CA) realizado en 111 pacientes. La mediana de la edad era de 68 años (intervalo: de 40 a 84 años), el 77% eran varones y el 92% caucásicos. Se excluyó del estudio a los pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) igual o mayor que 3. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 42 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue de 3 (intervalo: de 1 a 5 tratamientos), incluyendo quimioterapia previa a altas dosis en el 35%, bortezomib previo en el 43%, lenalidomida previa en el 24% y trasplante autólogo o alogénico de células madre previo en el 11%. En el momento basal, el 39% de los pacientes presentaban enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 49% tenía una puntuación de alto riesgo según el índice internacional de pronóstico en el LCM simplificado (MIPI) y el 72% presentaba enfermedad avanzada (afectación extraganglionar y/o de la médula ósea) en la selección.

 

IMBRUVICA se administró por vía oral a dosis de 560 mg una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La respuesta tumoral se evaluó de acuerdo a los criterios revisados del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma no Hodgkin (LNH). El criterio de valoración principal en este estudio fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el investigador. Las respuestas a IMBRUVICA se muestran en la Tabla 2.

 

Tabla 2: TRG y DR en pacientes con LCM en recaída o refractario (Estudio PCYC-1104-CA)

 

 

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; DR = duración de la respuesta; TRG = tasa de respuesta global;

RP = respuesta parcial; NA = no alcanzado

 

Los datos de eficacia fueron también evaluados por un Comité de Revisión Independiente (CRI), demostrándose una TRG del 69%, con una tasa de respuesta completa (RC) del 21% y una tasa de respuesta parcial (RP) del 48%. El CRI estimó la mediana de la DR en 19,6 meses.

 

La respuesta global a IMBRUVICA fue independiente del tratamiento previo recibido, incluido bortezomib y lenalidomida, y también fue independiente de los factores de riesgo/pronóstico subyacentes, la presencia de enfermedad voluminosa, el género o la edad.

 

La eficacia y seguridad de IMBRUVICA se demostró en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase III, que incluía 280 pacientes con LCM que habían recibido al menos un

tratamiento previo (Estudio MCL3001). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 560 mg diarios vía oral durante 21 días de IMBRUVICA o 175 mg vía intravenosa de temsirolimus los Días 1, 8, 15 del primer ciclo seguido de 75 mg los Días 1, 8, 15 de cada ciclo de 21 días posterior. El tratamiento en ambos brazos continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad era de 68 años (intervalo, de 34 a 88 años), el 74% eran varones y el 87% caucásicos. La mediana del tiempo desde el diagnóstico era 43 meses, y la mediana del número de tratamientos previos era 2 (intervalo: de 1 a 9 tratamientos), incluyendo quimioterapia previa a altas dosis en el 51%, bortezomib previo en el 18%, lenalidomida previa en el 5% y trasplante de células madre previo en el 24%. En el momento basal, el 53% de los pacientes presentaban enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 21% tenía una puntuación de alto riesgo según el MIPI simplificado, el 60% presentaba enfermedad extraganglionar y el 54% presentaba afectación de la médula ósea en la selección (screening).

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por el CRI aplicando los criterios revisados del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma no hodgkin (LNH). Los resultados de eficacia del Estudio MCL3001 se muestran en la Tabla 3 y la curva de Kaplan-Meier para la SLP en la Figura 1.

 

Tabla 3: Resultados de eficacia en pacientes con LCM en recaída o refractario (Estudio

MCL3001)

 

NE = no estimable; HR = hazard ratio; IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global; SLP = supervivencia libre de progresión

a Evaluado por CRI

 

Una proporción menor de pacientes tratados con ibrutinib experimentaron un empeoramiento

clínicamente significativo de los síntomas del linfoma frente a temsirolimus (27% frente a 52%) y el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas ocurrió de forma más lenta con ibrutinib frente a temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001)

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio MCL3001

 

 

LLC

Pacientes sin tratamiento previo de LLC

Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto fase III (PCYC-1115-CA) de IMBRUVICA frente a clorambucilo en pacientes con LLC no tratados previamente de 65 años o mayores. Se requería que los pacientes entre 65 y 70 años tuvieran al menos una comorbilidad que excluyera el uso en primera línea de inmuno-quimioterapia con fludarabina, ciclofosmamida, y rituximab.

 

Los pacientes (n = 269) fueron aleatorizados 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA cada uno hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o clorambucilo a la dosis inicial de 0,5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 12 ciclos, con la posibilidad de incrementos de dosis intrapaciente de hasta 0,8 mg/kg en función de la tolerabilidad. Después de la confirmación de progresión de la enfermedad, a los pacientes con clorambucilo se les permitió cambiar a ibrutinib.

 

La mediana de edad era de 73 años (intervalo de 65 a 90 años), el 63% eran varones, y el 91% caucásicos. El 91% de los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1 y el 9% presentaban un estado funcional basal del ECOG de 2. El estudio incluyó a 269 pacientes con LLC. En el momento basal, el 45% presentaban un estadio clínico avanzado (Estadio III o IV de Rai), el 35% de los pacientes presentaban al menos un tumor ≥ 5 cm, el 39% con anemia en el momento basal, el 23% con trombocitopenia en el momento basal, el 65% presentaba elevación de la microglobulina β2 > 3500 mcg/L, el 47% presentaba ClCr < 60 ml/min y el 20% de los pacientes presentaba del11q

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el CRI aplicando los criterios del Grupo de trabajo internacional para el LLC (IWCLL) indicó un 84% de reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte o progresión en el brazo de IMBRUVICA. En la Tabla 4 se muestran los resultados de eficacia obtenidos en el Estudio PCYC-1115-CA y en las Figuras 2 y 3 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y SG, respectivamente.

 

Hubo una mejora sostenida de plaquetas o hemoglobina estadísticamente significativa en la población por intención de tratar (ITT) a favor de ibrutinib frente a clorambucilo. En los pacientes con citopenias en el momento basal, la mejora hematológica sostenida fue: plaquetas 77,1% frente a 42,9%;hemoblogina 84,3% frente al 45,5% para ibrutinib y clorambucilo respectivamente.

 

Tabla 4: Resultados de eficacia en el Estudio PCYC-1115-CA

IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio; RC = respuesta completa; TRG = tasa de respuesta global;

SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión; RP = respuesta parcial

a Evaluado por CRI, mediana de seguimiento de 18,4 meses.

b Mediana de SG no alcanzada en ninguno de los brazos. p < 0,005 para SG

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio PCYC-1115-CA

 

 

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para la SG (población ITT) en el Estudio PCYC-1115-CA

 

Pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC se demostró en un estudio no

controlado y en un estudio aleatorizado y controlado. El estudio multicéntrico abierto (PCYC-1102- CA) se realizó en 51 pacientes con LLC en recaída o refractario, que recibieron 420 mg una vez al día. IMBRUVICA se administró hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 68 años (intervalo: de 37 a 82 años), la mediana del tiempo transcurrido desde eldiagnóstico fue de 80 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (intervalo: de 1 a 12 tratamientos), incluyendo un análogo de nucleósidos previo en el 92,2%, rituximab previo en el 98,0%, un alquilante previo en el 86,3%, bendamustina previa en el 39,2% y ofatumumab previo en el 19,6%. En el momento basal, el 39,2% de los pacientes se encontraban en el estadio IV de Rai, el 45,1% presentaba enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 35,3% presentaba deleción del 17p y el 31,4% deleción del 11q.

 

La TRG fue evaluada por los investigadores y por el CRI aplicando los criterios del 2008 del IWCLL.Con una mediana de duración del tratamiento de 16,4 meses, la TRG evaluada por el CRI para los 51 pacientes en recaída o refractarios fue del 64,7% (IC del 95%: 50,1%; 77,6%), todas RP. La TRG, incluida la RP con linfocitosis fue del 70,6%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,9 meses. La DR varió entre 3,9 y 24,2+ meses. No se alcanzó la mediana de la DR.

 

Se realizó un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado y abierto en el que se comparó

IMBRUVICA con ofatumumab (PCYC-1112-CA) en pacientes con LLC en recaída o refractario. Los pacientes (n = 391) fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o hasta 12 dosis de ofatumumab (300/2.000 mg). 57 pacientes aleatorizados a ofatumumab cambiaron de grupo de tratamiento para recibir IMBRUVICA tras presentar progresión de la enfermedad. La mediana de la edad era de 67 años (intervalo: de 30 a 88 años), el 68% eran varones y el 90% caucásicos. Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana del tiempo desde el diagnóstico era de 91 meses y la mediana del número de tratamientos previos era 2 (intervalo: de 1 a 13 tratamientos). En el momento basal, el 58% de los pacientes presentaban al menos un tumor ≥ 5 cm. El 32% de los pacientes tenían una deleción del 17p y el 31% una deleción del 11q.

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un CRI conforme a los criterios del IWCLL indicó una reducción estadísticamente significativa del 78% en el riesgo de mortalidad o progresión para los pacientes del grupo de IMBRUVICA. El análisis de la SG demostró una reducción estadísticamente significativa del 57% en el riesgo de mortalidad para los pacientes del grupo de IMBRUVICA. En la Tabla 5 se muestran los resultados de eficacia obtenidos en el Estudio PCYC-1112-CA.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes con LLC (Estudio PCYC-1112-CA)

HR = hazard ratio; IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global; SG = supervivencia global;

SLP = supervivencia libre de progresión; RP = respuesta parcial

a Mediana de la SG no alcanzada en ninguno de los grupos. p < 0,005 para SG.

b Los pacientes aleatorizados a ofatumumab fueron censurados al iniciar el tratamiento con IMBRUVICA.

c Análisis de sensibilidad en el que los pacientes que cambiaron del grupo de ofatumumab no fueron censurados en la

fecha de la primera dosis de IMBRUVICA.

d Conforme al CRI. Fue necesario repetir las TC para confirmar la respuesta.

e Todas las respuestas alcanzadas fueron RP; p < 0,0001 para la TRG.

 

La eficacia fue similar en todos los subgrupos examinados, incluso en pacientes con y sin deleción de, un factor de estratificación predefinido (Tabla 6).

 

Tabla 6: Análisis de subgrupos de la SLP (Estudio PCYC-1112-CA)

Razón de riesgo basado en el análisis no estratificado

 

En la figura 4 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP.

 

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población por intención de tratar) en el estudio PCYC-1112-CA

 

 

Tratamiento en combinación

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC previamente tratados fueron evaluados adicionalmente en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego de fase III de IMBRUVICA en combinación con BR frente a placebo junto con BR (Estudio CLL3001). Los pacientes (n = 578) fueron aleatorizados 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA o placebo en combinación con BR hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR por un máximo de seis ciclos de 28 días. La dosis de Bendamustina era de 70 mg/m2 vía infusión IVdurante 30 minutos los Días 2 y 3 del Ciclo 1, y los Días 1 y 2 de los Ciclos 2-6 hasta un máximo de 6 ciclos. Rituximab se administró a dosis de 375 mg/m2 el Día 1 del primer ciclo, y a dosis de 500 mg/m2 el Día 1 de los Ciclos 2 al 6. Noventa pacientes aleatorizados a placebo + BR cambiaron de grupo de tratamiento para recibir IMBRUVICA después de la progresión confirmada por el CRI. La mediana de edad era 64 años (intervalo, 31 a 86 años), el 66% eran varones y el 91% caucásicos.

Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempodesde el diagnóstico fue de 6 años, y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (intervalo: de 1 a 11 tratamientos). En el momento basal, el 56% de los pacientes presentaba al menos un tumor ≥ 5 cm, el 26% tenían del11q.

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por el CRI conforme a los criterios del

IWCLL. Los resultados de eficacia en el Estudio CLL3001 se muestran en la Tabla 7.

 

Tabla 7: Resultados de Eficacia en pacientes con LLC (Estudio CLL3001)

IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio; TRG = tasa de respuesta global; SG = supervivencia global;

SLP = supervivencia libre de progresión

a Evaluado por CRI.

b Evaluado por CRI, TRG (respuesta completa, respuesta completa con recuperación medular incompleta, respuesta

nodular parcial, respuesta parcial).

c Mediana de SG no alcanzada en ninguno de los brazos.

 

MW

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en MW (linfoma linfoplasmacítico excretor de IgM) se evaluó en un ensayo abierto, multicéntrico, de un único brazo con 63 pacientes previamente tratados La mediana de edad fue de 63 años (intervalo: de 44 a 86 años), el 76% fueron varones, y el 95% caucásicos. Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (intervalo: de 1 a 11 tratamientos). En el momento basal, la mediana del valor IgM sérico fue de 3,5 g/dl, y el 60% de los pacientes presentaron anemia (hemoglobina ≤ 11 g/dl o 6,8 mmol/l).

 

IMBRUVICA se administró por vía oral a dosis de 420 mg una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El criterio de valoración principal en este estudio fue la TRG evaluada por el investigador. La TRG y DR fueron evaluadas aplicando los criterios adoptados por el Tercer Grupo de Trabajo Internacional de MW (Third International Workshop of MW). Las respuestas a IMBRUVICA se muestran en la Tabla 6.

 

Tabla 8: TRG y DR en pacientes con MW

IC = intervalo de confianza; DR = duración de la respuesta; NA = no alcanzada; RM = respuesta mínima; RP = respuesta parcial; RPMB = respuesta parcial muy buena; TRG = RM+RP+RPMB

 

La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (intervalo: 0,7-13,4 meses).

Los resultados de eficacia fueron también evaluados por un CRI demostrando una TRG de 83%, conuna tasa de RPMB del 11% y una tasa de RP del 51%.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con IMBRUVICA en los diferentes grupos de población pediátrica en LCM, LLC y linfoma linfoplasmocítico (LLP) (para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica ver sección 4.2).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Absorción

Ibrutinib se absorbe rápidamente tras su administración oral, con una mediana del Tmax de entre 1 y 2 horas.  a biodisponibilidad absoluta en condiciones de ayuno (n = 8) fue del 2,9% (IC 90%: 2,1-3,9) y se duplicó al combinarlo con una comida. La farmacocinética de ibrutinib no difiere significativamente en pacientes con distintas neoplasias malignas de los linfocitos B. La exposición a ibrutinib aumenta con dosis de hasta 840 mg. El AUC en el estado estacionario que se observó en pacientes tratados con 560 mg es de (media ± desviación estándar) 953 ± 705 ng h/ml. La administración de ibrutinib en condiciones de ayuno tuvo como resultado una exposición de aproximadamente el 60% (AUClast) en comparación tanto con 30 minutos antes, como 30 minutos después (condiciones con alimento) o 2 horas después de un desayuno rico en grasas. Ibrutinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una solubilidad más baja a pH más alto. En individuos sanos en ayunas a los que se les administró una dosis única de 560 mg de ibrutinib después de tomar 40 mg de omeprazol diariamente durante 5 días, comparado con ibrutinib solo, los ratios de media geométrica (IC 90%) fueron 83% (68-102%), 92% (78-110%) y 38% (26-53%) para AUC0-24, AUClast y Cmax, respectivamente.

 

Distribución

La unión reversible de ibrutinib a proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 97,3% no dependiente de la concentración en el intervalo de 50 a 1.000 ng/ml. El volumen de distribución aparente en el estado estacionario (Vdd,ss/F) fue de aproximadamente 10.000 l.

 

Metabolismo

Ibrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4 para dar un metabolito dihidrodiólico con una actividad inhibidora de la BTK aproximadamente 15 veces menor que la de ibrutinib. La implicación del CYP2D6 en el metabolismo de ibrutinib parece ser mínima.

 

Por consiguiente, no es necesaria ninguna precaución en pacientes con diferentes genotipos de la CYP2D6.

 

Eliminación

El aclaramiento aparente (CL/F) es de aproximadamente 1.000 l/h. La semivida de ibrutinib es de 4 a 13 horas. Después de la administración de una dosis única oral de ibrutinib radiomarcado con [14C] a personas sanas, aproximadamente el 90% de la radiactividad se eliminó en el plazo de 168 horas, excretándose la mayor parte (80%) en las heces y < 10% en la orina. El ibrutinib intacto representó aproximadamente el 1% del medicamento radiomarcado excretado en las heces y nada fue excretado en la orina.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética poblacional indicó que la edad no influye significativamente en el aclaramiento de ibrutinib de la circulación.

 

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos con IMBRUVICA en pacientes menores de 18 años.

 

Sexo

Los datos de la farmacocinética poblacional indicaron que el género no influye significativamente en el aclaramiento de ibrutinib de la circulación.

 

Raza

Los datos disponibles son insuficientes para evaluar el posible efecto de la raza en la farmacocinética de ibrutinib.

 

Peso corporal

Los datos de farmacocinética poblacional indicaron que el peso corporal (intervalo: de 41 a 146 kg; media [DE]: 83 [19 kg]) tuvo un efecto insignificante en el aclaramiento de ibrutinib.

 

Insuficiencia renal

La eliminación renal de ibrutinib es mínima; la eliminación urinaria de metabolitos es < 10% de la dosis. No se han realizado estudios específicos hasta la fecha en sujetos con deterioro de la función renal. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

Ibrutinib se metaboliza en el hígado. Se realizó un ensayo en sujetos con insuficiencia hepática sin cáncer a los que se administró una dosis única de 140 mg del medicamento en condiciones de ayuno. El efecto que tuvo la insuficiencia hepática varió considerablemente entre los individuos, pero por término medio se observó un incremento de 2,7; 8,2; y 9,8 veces en la exposición a ibrutinib (AUClast) de los sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 6, Clase A de Child-Pugh), moderada (n = 10, Clase B de Child-Pugh) y grave (n = 8, Clase C de Child-Pugh), respectivamente. La fracción libre de ibrutinib aumentó también con el grado de deterioro, con un 3,0%, un 3,8% y un 4,8% en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el 3,3% en el plasma de los controles sanos emparejados en este estudio. Se estima que el correspondiente aumento de la exposición a la fracción libre de ibrutinib (AUClibre, last) es de 4,1; 9,8 y 13 veces en los sujetoscon insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente (ver sección 4.2).

 

Administración conjunta con sustratos del CYP

Estudios in vitro indicaron que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y del CYP3A4 intestinal (pero no del hepático) y no muestra una inhibición clínicamente relevante dependiente del tiempo del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. El metabolito dihidrodiólico de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, y CYP2D6. El metabolito dihidrodiólico es, como mucho, un inductor débil de los isoenzimas CYP450 in vitro. Aunque ibrutinib es un sustrato sensible al CYP3A4, no tiene un efectoclínicamente relevante sobre su propia exposición.

 

Administración conjunta con sustratos/inhibidores de transportadores

Estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros trasportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiólico y otros metabolitos son sustrato de la Pgp. Ibrutinib es un inhibidor de la P-gp y de la BCRP in vitro (ver sección 4.5).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Los siguientes efectos adversos se observaron en estudios de 13 semanas de duración realizados en ratas y perros. Se observó que ibrutinib inducía efectos gastrointestinales (heces blandas/diarrea y/o inflamación) y depleción linfoide en ratas y perros con un Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) de 30 mg/kg/día en ambas especies. Teniendo en cuenta la exposición media (AUC) a la dosis clínica de 560 mg/día, los cocientes de AUC fueron de 2,6 y 21 al NOAEL en ratas macho y hembra, y de 0,4 y 1,8 al NOAEL en perros macho y hembra, respectivamente. Los márgenes para el Nivel Más Bajo con Efectos Observados (LOEL) (60 mg/kg/día) en el perro son de 3,6 veces (machos) y de 2,3 veces (hembras). En ratas, se observó atrofia moderada de las células acinares pancreáticas (considerado un efecto adverso) con dosis ≥ 100 mg/kg en ratas macho (margen de exposición de AUC de 2,6 veces), pero no se observó en hembras con dosis de hasta 300 mg/kg/día (21,3 veces el margen de exposición AUC). Se observó una ligera disminución del hueso trabecular y cortical en ratas hembra a las que se administró ≥ 100 mg/kg/día (20,3 veces el margen de exposición AUC). Todos los efectos gastrointestinales, linfoides y óseos remitieron después de unos períodos de recuperación de 6 a 13 semanas. Los efectos pancreáticos remitieron parcialmente durante períodos similares de recuperación.

 

No se han realizado estudios de toxicidad juvenil.

 

Carcinogenicidad/genotoxicidad

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con ibrutinib. Ibrutinib no mostró carcinogenicidad en un estudio de 6 meses en ratón transgénico (Tg.rasH2) a dosis orales de hasta 2.000 mg/kg/día, con un margen de exposición de aproximadamente 23 (machos) a 37 (hembras) veces superior al AUC de ibrutinib en seres humanos, con una dosis de 560 mg al día. Ibrutinib no tiene propiedades genotóxicas cuando se ha probado en bacterias, células de mamíferos o en ratones.

 

Toxicidad para la reproducción

En ratas gestantes, ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día se asoció a un aumento de las pérdidas posteriores a la implantación y a un aumento de las malformaciones viscerales (corazón y grandes vasos) y a variaciones esqueléticas con un margen de exposición de 14 veces el AUC obtenido en pacientes tratados con una dosis diaria de 560 mg. En una dosis ≥ 40 mg/kg/día, ibrutinib se asoció a una disminución de los pesos fetales (cociente de AUC ≥ 5,6 en comparación con la dosis diaria de 560 mg en pacientes). En consecuencia, el NOAEL fetal fue de 10 mg/kg/día (aproximadamente 1,3 veces el AUC de ibrutinib a una dosis diaria de 560 mg) (ver sección 4.6).

 

En conejos gestantes, ibrutinib a dosis de 15 mg/kg/día o mayor se asoció a malformacionesesqueléticas (esternón fusionado) e ibrutinib a dosis de 45 mg/kg/día se asoció a un aumento de las pérdidas posteriores a la implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a dosis de15 mg/kg/día (aproximadamente 2,0 veces la exposición (AUC) en pacientes con LCM administrado 560 mg diarios de ibrutinib y 2,8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW que recibieron dosis de 420 mg al día). Consecuentemente, el NOAEL fetal fue de 5 mg/kg/día (aproximadamente 0,7 veces el AUC de ibrutinib a la dosis de 560 mg diarios) (ver sección 4.6).

 

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas macho o hembra hasta la máxima dosis ensayada, 100 mg/kg/día (DHE16 mg/kg/día).

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Contenido de la cápsula

croscarmelosa sódica

estearato de magnesio

celulosa microcristalina

lauril sulfato de sodio (E487)

 

Cubierta de la cápsula

gelatina

dióxido de titanio (E171)

 

Tinta de impresión

goma laca

óxido de hierro negro (E172)

propilenglicol (E1520)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

3 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

Frascos de HDPE con un cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno.

Cada caja contiene un frasco de 90 ó 120 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de IMBRUVICA Cáps. dura 140 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/945/001 (90 cápsulas duras)

EU/1/14/945/002 (120 cápsulas duras)

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 21 Octubre 2014

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 15/06/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.