GEMCITABINA FRESENIUS 2000 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   






ATC: Gemcitabina
PA: Gemcitabina hidrocloruro
EXC: Etanol
Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 50 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Anulado
  • Código Nacional:  701424
  • EAN13:  8470007014249
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado de solución para perfusión contiene 40 mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina).

 

Cada vial de 5ml contiene 200mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina)

Cada vial de 25ml contiene 1000mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina)

Cada vial de 50ml contiene 2000mg de gemcitabina (como hidrocloruro de gemcitabina)

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

 

De 3,40mg/ml a 3,70mg/ml (de 0,15 mmol/ml a 0,16 mmol/ml) de sodio.

 

421,0 mg/ml (42,1% p/v) de etanol (96%)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección  6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.  

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarillenta, libre de partículas visibles.

 

pH: 7,0 a 9,0.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

  • Gemcitabina está indicada en el tratamiento de cáncer de vejiga localmente avanzado o metastático, en combinación con cisplatino.
  • Gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado o metastático del páncreas.
  • Gemcitabina, en combinación con cisplatino, está indicada como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastático. Se puede considerar monoterapia con gemcitabina en pacientes mayores o en aquéllos con "performance status" de 2.
  • Gemcitabina, en combinación con carboplatino, está indicada en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastático con enfermedad recurrente, después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento de primera línea basado en platino.

Gemcitabina, en combinación con paclitaxel, está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático o localmente avanzado, no resecable, siempre que estos pacientes hayan recurrido tras un tratamiento quimioterapéutico previo adyuvante o neoadyuvante. El tratamiento quimioterapéutico previo deberá haber contenido una antraciclina a no ser que ésta estuviera clínicamente contraindicada.

Menu  4.2 - Posología y administración de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes listados en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.


Toxicidad hematológica

La gemcitabina tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

 

Se debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo gemcitabina, antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento (ver sección 4.2). Sin embargo, la supresión medular tiene corta duración y no precisa comúnmente la reducción de la dosis y raramente su interrupción.

 

El recuento de sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la administración de gemcitabina. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de depresión medular acumulativa cuando se utiliza tratamiento de gemcitabina junto con otra quimioterapia.


Insuficiencia hepática y renal

 

En pacientes con insuficiencia hepática o renal, gemcitabina se deberá utilizar con precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes (ver sección 4.2).

La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial preexistente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

 

Se deben evaluar en el laboratorio periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).

   

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada ≤ 7 días): Se ha notificado la existencia de toxicidad (ver sección 4.5 para detalles y recomendaciones de uso).

 

Vacunas vivas

No se recomienda en pacientes tratados con gemcitabina la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES de sus siglas en inglés) con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos. En la mayoría de los pacientes tratados con gemcitabina que presentaron PRES, se notificaron casos de hipertensión aguda y convulsiones, aunque podrían darse otros síntomas como dolor de cabeza, letargia, confusión y ceguera. La herramienta óptima para la confirmación del síndrome, es la obtención de imágenes por Resonancia Magnética (RM). Tal y como se esperaba, PRES fue reversible con cuidados de soporte adecuados. Si se desarrolla PRES durante el tratamiento con gemcitabina, se debe interrumpir el tratamiento de forma permanente y deberán implementarse medidas de soporte incluyendo control de la presión arterial y el uso de anticonvulsivos.

 

Sistema cardiovascular

Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares con gemcitabina se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia clínica de acontecimientos cardiovasculares.

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos (ver sección 4.8). Normalmente este síndrome es tratable si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender el tratamiento con gemcitabina y adoptar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la bibliografía se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del adulto.


Sistema pulmonar

Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA) en asociación con el tratamiento con gemcitabina. Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con gemcitabina. La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación.


Sistema renal

S í n d r o m e urémico-hemolítico
En raras ocasiones (datos post-comercialización) se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico-hemolítico (SHU) en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.8). SHU es una enfermedad que puede comprometer la vida. Se debe suspender el tratamiento con gemcitabina en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis.


Fertilidad

En los estudios de fertilidad, gemcitabina causó hipospermatogénesis en ratones machos (ver sección 5.3). Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con gemcitabina que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con gemcitabina (ver sección 4.6).


Sodio

El vial de 200 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

El vial de 1000 mg contiene 92,5 mg de sodio por vial, equivalente a 4,63% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

El vial de 2000 mg contiene 185 mg de sodio por vial, equivalente a 9,25% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. 

Etanol

Gemcitabina Fresenius 40mg/ml concentrado para solución para perfusión contiene 42,1% de etanol (alcohol) que corresponde a 421mg de etanol en cada ml de concentrado. Esto es:

 

hasta 2,1g de etanol en cada vial de 5ml, equivalente a 42ml de cerveza, 18 ml de vino.

hasta 10,5g de etanol en cada vial de 25ml, equivalente a 210ml de cerveza, 88 ml de vino.

hasta 21,1g de etanol en cada vial de 50ml, equivalente a 421ml de cerveza, 175 ml de vino.

  Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

 

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

 

La cantidad de alcohol de este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

 

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones (ver sección 5.2)


Radioterapia

Administración concurrente (simultánea o con un intervalo = a 7 días) - La toxicidad asociada con esta terapia "multimodal" depende de muchos factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico. Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un ensayo, en el que se administró una dosis de gemcitabina de 1.000 mg/m ² de forma concurrente con radioterapia torácica, durante seis semanas consecutivas, a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y con amenaza potencial para la vida, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en aquellos pacientes que recibieron radioterapia sobre grandes volúmenes (volumen mediano de irradiación: 4.795 cm 3). Estudios realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de forma concurrente radioterapia y dosis más bajas de gemcitabina con una toxicidad aceptable. Así, en un estudio en fase II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administró una dosis de radioterapia torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m2, 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m2, 2 dosis) durante 6 semanas. Aún no se ha determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.

 

Administración secuencial: (No concurrente con un intervalo >  a 7 días)- El análisis de los datos indica que la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de gemcitabina al menos una semana antes o después de la radioterapia, exceptuando la toxicidad cutánea tardía. Los datos sugieren que gemcitabina puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad aguda de la radioterapia o al menos una semana después de la administración de la misma.

 

Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada simultánea o secuencialmente.


Otros

No se recomiendan las vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos.

 

La cantidad de alcohol contenida en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Embarazo

No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). En base a los estudios realizados en animales y a su mecanismo de acción, la gemcitabina no se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con gemcitabina y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre.


Lactancia

Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.


Fertilidad

En estudios de fertilidad con gemcitabina se produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3). Por lo tanto, se advierte a los varones que estén siendo tratados con gemcitabina, que no tengan un hijo durante y 6 meses después de finalizado el tratamiento y que busquen información adicional sobre la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de producirse infertilidad ocasionada por la terapia con gemcitabina.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo se han descrito casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, especialmente si se combina con el consumo de alcohol. La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede incapacitar para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con gemcitabina más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos, elevaciones en las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes, proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes, disnea notificada en el 10-40 % de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón). Se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25 % de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10 % de los pacientes.

 

La dosis, el tiempo de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas (ver sección 4.4). Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2).

 

Datos procedentes de ensayos clínicos

Frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a <1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000).

 

La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

   

Clasificación de órganos

Intervalo de frecuencia

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

  • Infecciones

 

No conocida

  • Sepsis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

  • Leucopenia (Neutropenia grado 3 = 19,3 %; grado 4 = 6 %).

La supresión medular es normalmente leve a

moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2 y 4.4)

  • Trombocitopenia
  • Anemia

Frecuentes

  • Neutropenia febril

Muy raras

  • Trombocitosis
  • Microangiopatía trombótica
  •  

 

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

  • Reacciones anafilactoides

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

  • Anorexia

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

  • Dolor de cabeza
  • Insomnio
  • Somnolencia

  Poco frecuentes

  •           Accidente cerebrovascular
    Muy raras
    • Síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección 4.4)

 

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

  • Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular.
  • Insuficiencia cardiaca

Raras

  • Infarto de miocardio  

Trastornos vasculares

Raras


-Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena
-Hipotensión  


Muy raras
- Síndrome de fuga capilar (ver sección 4.4)

 

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muy frecuentes

  • Disnea- normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento

Frecuentes

  • Tos
  • Rinitis

Poco frecuentes

  • Neumonitis intersticial (ver sección   4.4)
  • Broncoespasmo- normalmente leve y   pasajero pero puede requerir   tratamiento parenteral

Raras

  • Edema pulmonar
  • Síndrome de distres respiratorio del adulto (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales

 

 

Muy frecuentes

  • Vómitos
  • Náuseas

Frecuentes

  • Diarrea
  • Estomatitis y llagas en la boca
  • Estreñimiento

Muy raras

  • Colitis isquémica

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

 

  • Elevación de las transaminasas  hepáticas (AST y ALT) y fosfatasa alcalina

Frecuentes

  • Aumento de la bilirrubina

Poco frecuentes

  • Hepatotoxicidad severa, incluyendo insuficiencia hepática y muerte

Raras

  • Aumento de gamma glutamil              transferasa (GGT)

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Muy frecuentes

  • Erupción cutánea alérgica frecuente   asociada con prurito
  • Alopecia

Frecuentes

  • Prurito
  • Sudoración

Raras

  • Reacciones de la piel graves,   incluyendo descamación y ampollas  en la piel.
  • Ulceración
  • Formación de vesículas y ampollas
  • Descamación

Muy raras

  • Necrólisis tóxica epidérmica
  • Síndrome de Stevens-Johnson

 

No conocida

  • Pseudocelulitis

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido

conjuntivo

 

 

Frecuentes

  • Dolor de espalda
  • Mialgia

 

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

  • Hematuria
  • Proteinuria leve

Poco frecuentes

  • Insuficiencia renal (ver sección 4.4) Síndrome urémico hemolítico (ver sección 4.4)

 

Trastornos generales y alteraciones en el

lugar de administración

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muy frecuentes

  • Síndrome pseudogripal, los síntomas   más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y   anorexia. También se ha notificado t os, rinitis, malestar, sudoración, dificultades del sueño.
  • Edema/edema periférico, incluyendo   edema facial. Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser rever sible

Frecuentes

  • Fiebre
  • Astenia
  • Escalofríos

Raras

  • Reacciones en el lugar de la inyección, mayoritariamente de naturaleza leve

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y

complicaciones de procedimientos

terapéuticos.

 

Raras

  • Toxicidad asociada a la radioterapia (ver sección 4.5)
  • Reacción de hipersensibilización a la radiación
  •  

 

 

 

Administración en combinación en cáncer de mama

La frecuencia de toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia se resuelve normalmente después del primer ciclo.

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4

Paclitaxel versus gemcitabina más paclitaxel

 

 

 

 

Laboratorio

 

Laboratorio

 

Número (%) de pacientes

 

Paclitaxel

(N=259)

 

Gemcitabina más

paclitaxel (N=262)

 

Grado 3

 

Grado 4

Grado 3

Grado 4

       Anemia

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

 

      Trombocitopenia

 

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

      Neutropenia

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

 

No Laboratorio

 

 

 

 

 

      Neutropenia febril

 

3 (1,2)

 

0

 

12 (4,6)

 

1(0,4)

 

      Fatiga

 

3 (1,2)

 

1 (0,4)

 

15 (5,7)

 

2 (0,8)

 

      Diarrea

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

 

      Neuropatía motora

 

2 (0,8)

 

0

 

6 (2,3)

 

1 (0,4)

 

      Neuropatía sensorial

9 (3,5)

0

14(5,3)

1 (0,4)

 

*Una neutropenia de grado 4 que duró más de 7 días ocurrió en el 12,6 % de los pacientes tratados con la combinación y en el 5,0 % de los pacientes tratados con paclitaxel.


Administración en combinación en cáncer de vejiga

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4

MVAC versus gemcitabina más cisplatino

 

 

 

 

 

 

 

Número (%) de pacientes

 

MVAC (metotrexato,

vinblastina,

doxorrubicina y

cisplatino) (N=196)

 

Gemcitabina más

cisplatino

(N=200)

 

Grado 3

 

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Laboratorio

 

 

 

 

 

      Anemia

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

 

      Trombocitopenia

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

 

No Laboratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

      Nauseas y vómitos

 

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

      Diarrea

 

15 (8)

 

1 (1)

 

6 (3)

 

0 (0)

 

      Infección

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

      Estomatitis

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

 


Administración en combinación en cáncer de ovario

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4

Carboplatino versus Gemcitabina más carboplatino

 

 

 

 

 

 

Número (%) de pacientes

 

Carboplatino

(N=174)

 

Gemcitabina más o

Carboplatino (N=175)

(N=175)

 

Grado 3

 

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Laboratorio

 

 

 

 

     Anemia

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

      Neutropenia

 

19 (10,9)

 

2 (1,1)

 

73 (41,7)

 

50 (28,6)

 

      Trombocitopenia

 

18 (10,3)

 

2 (1,1)

 

53 (30,3)

 

8 (4,6)

 

      Leucopenia

   11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

 

No Laboratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

      Hemorragia

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

 

       Neutropenia Febril

 

0 (0,0)

 

0 (0,0)

 

2 (1,1)

 

(0,0)

 

      Infección sin neutropenia

 

0 (0,0)

0 (0,0)

(0,0)

 

1(0,6)

También fue más frecuente la neuropatía sensorial en los pacientes tratados en el brazo de terapia combinada que en los pacientes tratados con carboplatino en monoterapia.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

No hay antídoto frente a la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis únicas tan elevadas como 5.700 mg/m² por perfusión intravenosa durante más de 30 minutos cada dos semanas con toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, se le debe efectuar recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: análogos de pirimidina, código ATC: L01BC05.


Actividad citotóxica en cultivos celulares

Gemcitabina muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos celulares de origen murino y células tumorales humanas. Su acción es fase específica ya que la gemcitabina destruye principalmente las células que estén sintetizando ADN (fase-S) y, bajo ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1 y S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende tanto de la concentración como del tiempo.

 

Actividad antitumoral en modelos preclínicos

En modelos de tumores en animales la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del régimen posológico. Cuando la gemcitabina se administra diariamente, se observa alta mortalidad entre los animales pero actividad antitumoral mínima. Sin embargo, si se administra gemcitabina cada tres o cuatro días, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral sustancial frente a un gran espectro de tumores en ratones.


Mecanismo de acción

Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, es metabolizada intracelularmente por una nucleósido quinasa a nucleósido difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP), ambos con actividad. La actividad citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante dos mecanismos de acción. En primer lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótida reductasa, que es la única responsable de la catalización de las reacciones que producen desoxinucleosidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP. En segundo lugar, el dFdCTP compite con dCTP para la incorporación en ADN (autopotenciación).

 

Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina también puede incorporarse al ARN. Por lo tanto, la concentración intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN. La ADN epsilon polimerasa carece de la capacidad de eliminar gemcitabina y reparar las cadenas crecientes de ADN. Tras la incorporación de la gemcitabina al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas crecientes de ADN. Tras esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa en una síntesis de ADN posterior (terminación de cadena enmascarada). Tras la incorporación al ADN la gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.

 

Datos clínicos

Cáncer de vejiga

Un estudio aleatorizado de fase III de 405 pacientes con carcinoma urotelial transicional avanzado o metastático no mostró diferencias entre los dos brazos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en términos de mediana de supervivencia (12,8 y 14,8 meses respectivamente, p=0,547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses respectivamente, p=0,842) y la tasa de respuesta (49,4 % y 45,7 % respectivamente, p=0,512). Sin embargo, la combinación de gemcitabina y cisplatino tuvo un perfil de toxicidad mejor que MVAC.


Cáncer de páncreas

En un estudio aleatorizado de fase III de 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastático, gemcitabina mostró una tasa de respuesta con mayor beneficio clínico estadísticamente significativo que 5-fluorouracilo (23,8 % y 4,8 % respectivamente, p=0,0022). También una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de 0,9 a 2,3 meses (log-rank p<0,0002) y se observó una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (log-rank p<0,0024) en pacientes tratados con gemcitabina comparados con pacientes tratados con 5-fluorouracilo.


Cáncer de pulmón no microcítico

En un estudio aleatorizado de fase III de 522 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastático, inoperable, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativa más alta que el cisplatino sólo (31,0 % y 12,0 % respectivamente, p<0,0001). Se observaron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 3,7 a 5,6 meses (log-rank p<0,0012) y de la mediana de supervivencia de 7,6 meses a 9,1 meses (log-rank p<0,004) en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con cisplatino.

En otro estudio aleatorizado de fase III de 135 pacientes con CPNM en estadío IIIB o IV, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta más alta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6% y 21,2% respectivamente, p=0,025). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014), en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con etopósido/cisplatino. Ambos estudios mostraron que la tolerabilidad era similar en los dos brazos del tratamiento.


Carcinoma de ovario

En un estudio aleatorizado de fase III, 356 pacientes con carcinoma de ovario epitelial avanzado recurrente después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento basado en platino fueron aleatoriamente asignados para recibir tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb), o carboplatino (Cb). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de la enfermedad, de 5,8 a 8,6 meses (log rank p=0,0038) en los pacientes tratados con GCb comparados con los pacientes tratados con Cb. Diferencias en la tasa de respuesta del 47,2 % en el brazo GCb versus 30,9 % en el brazo Cb (p=0,0016) y una mediana de supervivencia 18 meses (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) favorecieron el brazo GCb.

 

Cáncer de mama

En un estudio aleatorizado de fase III de 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastático con recidiva después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo a la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (log-rank p=0,0002) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel. Tras producirse 377 muertes, la supervivencia total fue de 18,6 meses versus 15,8 meses (log rank p=0,0489, HR 0,82) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel, y la tasa de respuesta total fue 41,4 % y 26,2 % respectivamente (p=0,0002).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Se ha examinado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en siete estudios. Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los 29 a 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45 % tenían cáncer de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de 500 a 2.592 mg/m² administradas por perfusión, desde las 0,4 a las 1,2 horas.

 

Las concentraciones pico en plasma (obtenidas en los 5 minutos siguientes al final de la perfusión): fueron de 3,2 a 45,5 µg/ml. Las concentraciones plasmáticas del compuesto primario (gemcitabina) después de una dosis de 1.000 mg/m²/30 minutos superan los 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión y son superiores a 0,4 µg/ml durante una hora adicional.

 

Distribución

El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12,4 l/m² para mujeres y 17,5 l/m² para hombres (variabilidad inter-individual fue 91,9 %). El volumen de distribución del compartimiento periférico fue de 47,4 l/m². El volumen del compartimento periférico no fue sensible al género. La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable.

 

Semivida: Ésta osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el género. Para el régimen de dosificación recomendado, la eliminación de gemcitabina debe quedar virtualmente terminada entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la perfusión. Gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.

 

Metabolismo

Gemcitabina se metaboliza rápidamente por acción de la citidina deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de la gemcitabina produce los mono, di y trisfosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran activos dFdCDP y dFdCTP. No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma u orina. El metabolito primario, 2-deoxi-2, 2-difluorouridina (dFdU) no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina.


Excreción

El aclaramiento sistémico osciló entre 29,2l/h/m² a 92,2 /h/m² dependiendo del género y la edad (variabilidad interindividual del 52,2%). Las mujeres presentan aclaramientos aproximadamente un 25 % más bajos que los hombres. El aclaramiento tanto para mujeres como para hombres también parece disminuir con la edad, aunque sigue siendo rápido. Para la dosis recomendada de gemcitabina de 1.000 mg/m² administrada como perfusión de 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento para mujeres y hombres no necesitarían una disminución de la dosis de gemcitabina.

Excreción urinaria: Menos del 10 % se excreta como fármaco inalterado.

El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m².

 

Durante la semana posterior a la administración se recupera de un 92 a un 98 % de la dosis de gemcitabina administrada, un 99 % en la orina, principalmente en la forma de dFdU, y un 1 % de la dosis se excreta por las heces.

 

Cinética de dFdCTP

Este metabolito se puede encontrar en las células mononucleares sanguíneas periféricas y la información que se presenta a continuación se refiere a estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a la dosis de gemcitabina de 35-350 mg/ m²/30 minutos, dando concentraciones en el estado de equilibrio de 0,4-5 µg/ml. En concentraciones plasmáticas de gemcitabina por encima de 5 µg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, sugiriendo que la formación es saturable en estas células.

Semivida de eliminación terminal: 0,7-12 horas.

 

Cinética de dFdU

Concentraciones plasmáticas pico (3-15 minutos después de la perfusión de 30 minutos, 1.000 mg/m²): 28-52 µg/ml.

 

Concentración valle tras dosis semanal única: 0,07-1,12 µg/ml, sin acumulación aparente.

 

Curva de la concentración plasmática trifásica versus tiempo, media de la semivida de la fase terminal - 65 horas (rango 33-84 h).

 

Formación de dFdU a partir del compuesto primario: 91%-98%.

 

Volumen medio de distribución del compartimiento central: 18 l/m² (rango 11-22 l/m²).

 

Volumen medio de distribución en el estado de equilibrio (Vss): 150 l/ m² (rango 96-228 l/m²).

 

Distribución del tejido: Extensa.

 

Aclaramiento medio aparente: 2,5 l/h/m² (rango 1-4 l/h/m²).

 

Excreción urinaria: Toda

 

Tratamiento en combinación de gemcitabina y paclitaxel

El tratamiento en combinación no alteró la farmacocinética de gemcitabina o paclitaxel.

 

Tratamiento en combinación de gemcitabina y carboplatino

En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de gemcitabina

 

Alteración renal

Insuficiencia renal leve a moderada (GFR desde 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

En estudios realizados en ratones y perros con dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética, dependiente de la dosis y de la pauta de administración, la cual fue reversible.

 

Gemcitabina es mutagénica en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in-vivo.

 

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.

 

En estudios de fertilidad, la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones macho. No se han observado efectos sobre la fertilidad en hembras.

 

La evaluación de los estudios experimentales en animales ha demostrado toxicidad reproductiva, por ej. defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, en el curso de la gestación o en el desarrollo peri y post natal.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

etanol (96%)

Hidróxido de sodio (E524)  (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (E507)  (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Sin abrir :

2 años

 

Tras la primera apertura:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 3 días a 25 ° C, tras la primera apertura.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2-8 ° C, a menos que la apertura haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 

Tras dilución (solución para perfusión)

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso después de la dilución con una solución de cloruro de sodio 0,9% p/v durante 3 días a 2-8 ° C o 30ºC .


Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían estar más de 24 horas a 2-8 ° C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de almacenamiento.

Respecto a las condiciones de almacenamiento del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Vial de vidrio tubular incoloro tipo I con tapón flurotec de 20 mm de caucho y sellado con una cápsula flip-off de aluminio (verde (para 200mg/5ml), azul (para 1000mg/25ml) y amarilla (para 2000mg/50ml) con una tira de polipropileno.

Tamaños de envase:

 

200mg/5ml: 1vial

1000mg/25ml: 1vial

2000mg/50ml: 1vial

 

Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de GEMCITABINA FRESENIUS 2000 mg/50 ml Concent. Para sol. Para perfus.

Gemcitabina Fresenius 40mg/ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su uso (ver sección 4.2 y 4.4). Se recomienda utilizar venas principales para la perfusión para evitar daño vascular y extravasación.

Manipulación:

Deberán tenerse en cuenta las precauciones estándar para preparar y desechar la solución para perfusión. Las mujeres del personal que estén esté embarazadas no deben manipular el producto. La manipulación de la solución debe realizarse en una zona de seguridad y el personal debe llevar guantes y batas protectoras. Si no hay una zona de seguridad disponible, el equipo debe suplementarse con una mascarilla y gafas protectoras.

Si el producto entra en contacto con los ojos, puede producirse una irritación severa. En ese caso, deberán lavarse los ojos inmediatamente a fondo con agua. Consulte a un médico si la irritación persiste. Si la solución entrara en contacto con la piel, lave bien la zona afectada con abundante agua.

 

Instrucciones para la dilución:

El único diluyente para diluir Gemcitabina Fresenius 40mg/ml concentrado para solución para perfusión es una solución de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) inyectable (sin conservantes).  

 

Se debe seguir estrictamente las siguientes instrucciones para la dilución para evitar reacciones adversas:

  1. Utilizar técnicas asépticas durante la reconstitución y posterior dilución de la gemcitabina para administración mediante perfusión intravenosa.
  1. La cantidad total de gemcitabina 40mg/ml concentrado para solución para perfusión requerida por un paciente individual debe diluirse en al menos 500ml de una solución de cloruro de sodio estéril 9mg/ml (0,9%) inyectable (sin conservantes) y perfundirlo durante 30 minutos.

Se puede realizar una dilución posterior con el mismo diluyente. La solución diluida es límpida, incolora o con un ligero tono amarillo paja.

  1. Los medicamentos de administración parenteral se deben inspeccionar visualmente antes de la administración para comprobar si hay partículas o decoloración. Si se observasen partículas, la solución no se debe administrar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para medicamentos citotóxicos.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi España SAU

Marina 16-18

08005 Barcelona

España

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2014/ Agosto 2017

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2019

02/04/2022