Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml   



Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Daratumumab

Evitar

Se desconoce si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal. La IgG materna se excreta en la leche materna humana, pero no pasa a las circulaciones del neonato y del lactante en cantidades sustanciales debido a que se degrada en el tubo digestivo y no se absorbe. No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Pincha para ver detalles Embarazo
Daratumumab

No se dispone de datos en humanos ni en animales para valorar el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por consiguiente, daratumumab no se debe usar durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer supera los posibles riesgos para el feto. Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

 

ATC: Daratumumab
PA: Daratumumab
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 5 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711286
  • Precio de Venta del Laboratorio:  586.02€ Precio de Venta al Público IVA:  667.61€ Precio Facturación:
  • Conservar en frío: Sí
  • Env. con 1 vial de 20 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711285
  • Precio de Venta del Laboratorio:  2380.73€ Precio de Venta al Público IVA:  2534.11€ Precio Facturación:
  • Conservar en frío: Sí
 

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA  |  FORMA FARMACÉUTICA  |  DATOS CLÍNICOS  |  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  |  DATOS FARMACÉUTICOS  |  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN  |  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO  | 



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Menu  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab por ml). Cada vial de 20 ml contiene 400 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab por ml).

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ contra el antígeno CD38, producido en una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 5 ml y de 20 ml de DARZALEX contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. La solución es entre incolora y amarilla.

Menu  DATOS CLÍNICOS

Menu  Indicaciones Terapéuticas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

DARZALEX está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Menu  Posología y administración de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

 

Menu  Contraindicaciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  Advertencias y Precauciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados con DARZALEX. Se debe vigilar a estos pacientes durante la perfusión y en el período posterior a ésta.

La mayoría de las RRP (95%) se produjeron con la primera perfusión. El 5% de todos los pacientes presentaron una RRP en más de una perfusión. Los síntomas consistieron principalmente (≥ 5%) en congestión nasal, escalofríos, tos, rinitis alérgica, irritación de garganta, disnea, y náuseas, y fueron de intensidad leve a moderada. También se han notificado RRP graves (3%) incluyendo broncoespasmo (1,3%), hipertensión (0,6%), e hipoxia (0,6%) (ver sección 4.8).

Se debe medicar previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides para reducir el riesgo de RRP antes del tratamiento con DARZALEX. La perfusión de DARZALEX se debe interrumpir ante cualquier RRP de cualquier intensidad. Se debe instaurar tratamiento médico/de apoyo para las RRP según proceda. Al reanudar la perfusión se debe reducir la velocidad de perfusión (ver sección 4.2).

Para la prevención de RRP diferidas, se deben administrar corticosteroides orales a todos los pacientes el primer y el segundo días después de todas las perfusiones. Además, se debe considerar usar medicamentos posteriores a la perfusión (p. ej., corticosteroides inhalados, broncodilatadores de acción corta y prolongada) en pacientes con antecedentes de trastorno pulmonar obstructivo para tratar las complicaciones respiratorias que se puedan producir (ver sección 4.2).

El tratamiento con DARZALEX se debe suspender de forma permanente en caso de RRP potencialmente mortales.

Interferencia con la Prueba de Antiglobulinas Indirecta (Prueba de Coombs Indirecta)

Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en niveles bajos en los eritrocitos y puede causar un resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta. El resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta debido a daratumumab puede persistir durante un máximo de 6 meses tras la última perfusión de daratumumab. Se debe señalar que daratumumab unido a eritrocitos puede enmascarar la detección de anticuerpos contra antígenos menores en el suero del paciente. La determinación del tipo de grupo sanguíneo ABO y Rh del paciente no se ve afectada.

Antes de empezar el tratamiento con daratumumab se debe tipificar y cribar a los pacientes. Se puede considerar fenotipar antes de empezar el tratamiento con daratumumab de acuerdo con la práctica local. La genotipación de los eritrocitos no se ve afectada por daratumumab y se puede realizar en cualquier momento.

En el caso de que esté prevista una transfusión, se debe informar a los centros de transfusión de sangre de esta interferencia con la prueba de antiglobulinas indirecta (ver sección 4.5). Si se requiere una transfusión de urgencia, se pueden administrar eritrocitos compatibles ABO/RhD sin realización de pruebas cruzadas, conforme a las prácticas locales del banco de sangre.

Interferencia con la determinación de Respuesta Completa

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG kappa que se puede detectar, en los ensayos de electroforesis (EF) e inmunofijación (IF) de proteinas en suero usados para la monitorización clínica de la proteína monoclonal endógena (ver sección 4.5). Esta interferencia puede tener impacto en la determinación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con mieloma de proteína IgG kappa.

Excipientes

Cada vial de 5 ml y de 20 ml de DARZALEX contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente. Los pacientes que sigan una dieta con control del sodio deben tener esto en cuenta.

Menu  Interacciones con otros medicamentos de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

No se han realizado estudios de interacciones.

Como anticuerpo monoclonal IgG1?, es improbable que la excreción renal y el metabolismo mediado por enzimas hepáticas de daratumumab intacto representen vías de eliminación importantes. Por tanto, no se prevé que las variaciones en las enzimas metabolizadoras de fármacos afecten a la eliminación de daratumumab. Debido a la elevada afinidad a un epítopo único de la proteína CD38, no se prevé que daratumumab altere las enzimas metabolizadoras de fármacos.

Interferencia con la Prueba de Antiglobulinas Indirecta (Prueba de Coombs Indirecta)

Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en los eritrocitos e interfiere en las pruebas de compatibilidad, incluido el cribado de anticuerpos y la prueba cruzada (ver sección 4.4). Entre los métodos que permiten reducir estas interferencias y revertir la unión de daratumumab, se encuentra el tratamiento de los eritrocitos reactivos con ditiotreitol (DTT) u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando eritrocitos tratados con DTT. De forma alternativa, se puede considerar también fenotipar o genotipar (ver sección 4.4).

Interferencia con los Ensayos de Electroforesis e Inmunofijación de Proteínas en Suero

Daratumumab se puede detectar en los ensayos de electroforesis (EF) e inmunofijación (IF) de proteinas en suero usados para monitorizar las inmonoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteina M). Esto puede inducir a un falso positivo en los resultados de los ensayos de EF e IF de proteinas en suero en los pacientes con mieloma de proteína IgG kappa afectando a la evaluación inicial de la respuesta completa de acuerdo a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés). En pacientes con respuesta parcial muy buena persistente, se debe considerar otros métodos para evaluar la profundidad de respuesta.

Menu  Embarazo y Lactancia de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con daratumumab y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos en humanos ni en animales para valorar el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por consiguiente, daratumumab no se debe usar durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer supera los posibles riesgos para el feto. Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal.
La IgG materna se excreta en la leche materna humana, pero no pasa a las circulaciones del neonato y del lactante en cantidades sustanciales debido a que se degrada en el tubo digestivo y no se absorbe.

No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con DARZALEX tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos para determinar los posibles efectos de daratumumab sobre la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección 5.3).

Menu  Efectos sobre la capacidad de conducción de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

La influencia de DARZALEX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se ha notificado cansancio en pacientes que usan daratumumab y esto se debe tener en cuenta cuando se conduzca o se utilicen máquinas.

Menu  Reacciones Adversas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron RRP (48%); ver sección 4.4. Otras reacciones adversas notificadas frecuentemente (≥ 20%) fueron cansancio (39%), fiebre (21%), tos (21%), náuseas (27%), dolor de espalda (23%), infección del tracto respiratorio superior (20%), anemia (27%), neutropenia (22%) y trombocitopenia (20%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas al medicamento ocurridas en pacientes tratados con DARZALEX. Los datos reflejan la exposición a DARZALEX en tres estudios clínicos abiertos agrupados que incluyeron a 156 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario tratados con DARZALEX en dosis de 16 mg/kg. La mediana de la duración del tratamiento con DARZALEX fue de 3,3 meses, y la duración más larga del tratamiento fue de 20 meses.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan, según proceda, en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con DARZALEX

16 mg/kg

Sistema de Clasificación de Órganos

Reacción adversa

Frecuencia (todos los grados)

Incidencia (%)

Todos los grados

Grado

3-4

Infecciones e infestaciones

Neumonía**

Muy frecuentes

11

6*

Infección del tracto

respiratorio superior

20

1*

Nasofaringitis

15

0

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Muy frecuentes

27

17*

Neutropenia

22

12

Trombocitopenia

20

14

Linfopenia

Frecuentes

6

6

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Muy frecuentes

15

1*

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

12

1*

Trastornos vasculares

Hipertensión

Muy frecuentes

10

4*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Muy frecuentes

21

0

Congestión nasal

17

0

Disnea

15

1*

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Muy frecuentes

27

0

Diarrea

16

1*

Estreñimiento

15

0

Vómitos

13

0

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda

Muy frecuentes

23

2*

Artralgia

17

0

Dolor en las

extremidades

15

1*

Dolor torácico

musculoesquelético

12

1*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cansancio

Muy frecuentes

39

2*

Fiebre

21

1*

Escalofríos

10

0

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacción relacionada con la perfusión a

Muy frecuentes

48

3*

* No de Grado 4

** La neumonía también incluye los términos neumonía estreptocócica y neumonía lobular

a Reacción relacionada con la perfusión incluye términos definidos por los investigadores como asociados a la perfusión, ver más adelante.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyeron pero no está limitado a los siguientes múltiples términos de reacciones adversas: congestión nasal, tos, escalofríos, rinitis alérgica, irritación de la garganta, disnea, náuseas (≥ 5% en todos ellos), broncoespasmo (2,6%), hipertensión (1,3%) e hipoxia (1,3%).
La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de 1,5 horas (intervalo: de 0,02 a 9,3 horas). La mediana de la duración de la perfusión para la primera, la segunda y subsiguientes perfusiones fue de 7,0; 4,6 y 3,4 horas respectivamente.

Hemólisis

Hay un riesgo teórico de hemólisis. Se deberá realizar una monitorización contínua de esta señal de seguridad en los estudios clínicos y en los datos de seguridad postcomercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Menu  Sobredosificación de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Síntomas y signos

No se han registrado casos de sobredosis en estudios clínicos. En un estudio clínico se han administrado dosis de hasta 24 mg/kg por vía intravenosa.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de daratumumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en los pacientes y debe instaurarse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

Menu  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  Propiedades farmacodinámicas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC24

Mecanismo de acción

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1κ que se une a la proteína CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales como adhesión mediada por receptores, transducción de señales y actividad enzimática.

Daratumumab ha demostrado que inhibe potencialmente el crecimiento in vivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38. Existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+T regs ) y células B reguladoras (CD38+B regs ) que son susceptibles de sufrir lisis celular mediada por daratumumab.

Daratumumab induce la apoptosis in vitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc.
Además, daratumumab modula la actividad enzimática de la proteína CD38, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de la enzima hidrolasa. No se conoce bien el significado de estos efectos in vitro en el marco clínico ni las implicaciones sobre el crecimiento del tumor.

Efectos farmacodinámicos

Recuento de células NK (linfocitos citolíticos naturales) y de linfocitos T

Se sabe que las células NK expresan niveles altos de CD38 y que son susceptibles a la citolisis mediada por daratumumab. Con el tratamiento con daratumumab se observó una disminución de los recuentos absolutos y porcentuales de células NK totales (CD16+CD56+) y activadas (CD16+CD56 dim ) en sangre periférica y en la médula ósea. Sin embargo, los niveles basales de células NK y la cinética de la disminución de las células NK no mostraron una asociación con la respuesta clínica.

También se conoce que los linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 en función de la fase de desarrollo y del nivel de activación. Se observaron aumentos significativos en los recuentos absolutos de linfocitos T CD4+ y CD8+ así como de los porcentajes de linfocitos en sangre periférica y en la médula ósea con el tratamiento con daratumumab. Además, la secuenciación de ADN de los receptores de los linfocitos T verificó que la clonalidad de los linfocitos T aumentó con el tratamiento con daratumumab, lo que indica que efectos inmunomoduladores podrían contribuir a la respuesta clínica.

Inmunogenicidad

Se evaluaron en los pacientes (n = 199) las respuestas de anticuerpos antiterapéuticos a daratumumab en diversos puntos temporales durante el tratamiento y hasta 8 semanas después del final del tratamiento. Después del comienzo del tratamiento con daratumumab, ninguno de los pacientes tuvo un resultado positivo en el análisis de anticuerpos anti-daratumumab.
Sin embargo, el ensayo empleado para la detección de anticuerpos anti-daratumumab tiene limitaciones en presencia de altas concentraciones de daratumumab. Por lo tanto, la incidencia del desarrollo de anticuerpos no se pudo determinar de manera fiable.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad de DARZALEX para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento se demostraron en dos estudios abiertos.

En el estudio MMY2002, 106 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 63,5 años (rango, de 31 a 84 años), 11% de los pacientes eran ≥75 años, el 49% eran hombres y el 79% eran caucásicos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas. El 80% de los pacientes había recibido previamente un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el estado basal, el 97% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 95% eran doble refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y a un fármaco inmunomodulador (IMID), el 77% eran refractarios a agentes alquilantes, el 63% eran refractarios a pomalidomida y el 48% eran refractarios a carfilzomib.
En la Tabla 4 a continuación se presentan los resultados de eficacia del análisis intermedio previsto basado en la evaluación realizada por el Comité de Revisión Independiente (CRI).

Tabla 4: Resultados de eficacia evaluados por el CRI para el estudio MMY2002

Criterios de valoración de la eficacia

DARZALEX 16 mg/kg N = 106

Tasa de respuesta global1 (TRG: RCe+RC+RPMB+RP) [n (%)] IC del 95% (%)

31 (29,2) (20,8; 38,9)

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)]

3 (2,8)

Respuesta completa (RC) [n]

0

Respuesta parcial muy buena (RPMB) [n (%)]

10 (9,4)

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

18 (17,0)

Tasa de Beneficio Clínico (TRG + RM) [n (%)]

36 (34,0)

Mediana de la Duración de la Respuesta [meses (IC del 95%)]

7,4 (5,5; NE)

Mediana del Tiempo hasta la Respuesta [meses (intervalo)]

1 (0,9; 5,6)

1 Criterio de valoración principal de la eficacia (criterios del Grupo de trabajo internacional sobre el mieloma) IC = intervalo de confianza; NE = no estimable; RM = respuesta mínima

La tasa de respuesta global (TRG) en MMY2002 fue similar independientemente del tipo de tratamiento previo contra el mieloma.
En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 14,7 meses, la mediana de la Supervivencia Global (SG) fue de 17,5 meses (IC del 95%: 13,7; no estimable).

En el estudio GEN501, 42 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 64 años (rango, de 44 a 76 años), el 64% eran hombres y el 76% eran caucásicos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. El 74% de los pacientes había recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el momento basal, el 76% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 64% eran refractarios a un IP y a un IMID, el 60% eran refractarios a agentes alquilantes, el 36% eran refractarios a pomalidomida y el 17% eran refractarios a carfilzomib.

El análisis intermedio previsto mostró que el tratamiento con daratumumab en dosis de 16 mg/kg dio lugar a una TRG del 36%, con una RC del 5% y una RPMB del 5%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (intervalo: de 0,5 a 3,2). No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (IC del 95%: 5,6 meses; no estimable).

En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 15,2 meses no se alcanzó la mediana de la SG (IC del 95%: 19,9 meses; no estimable), el 74% de los sujetos seguían vivos.

Electrofisiología cardiaca

Daratumumab al tratarse de una proteina de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacción directa sobre el canal iónico. El efecto de daratumumab sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto (Estudio GEN201) de 83 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario después de perfusiones de daratumumab (4 a 24 mg/kg). Los análisis de farmacocinética- farmacodinamia lineal mixta no reflejaron un alargamiento significativo en la media del intervalo QTcF (es decir, mayor de 20ms) a la C max de daratumumab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con DARZALEX en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Menu  Propiedades farmacocinéticas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

La farmacocinética (FC) de daratumumab tras la administración intravenosa se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento en dosis de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de daratumumab para describir las características farmacocinéticas de daratumumab y para evaluar la influencia de covariables en la disposición de daratumumab en pacientes con mieloma múltiple. El análisis farmacocinético poblacional incluyó a 223 pacientes tratados con DARZALEX en dos ensayos clínicos (150 sujetos recibieron 16 mg/kg).

En las cohortes de 1 a 24 mg/kg, las concentraciones séricas máximas (C max ) tras la primera dosis aumentaron en proporción aproximada a la dosis y el volumen de distribución fue consistente con la distribución inicial en el compartimento plasmático. Después de la última perfusión semanal, la C max aumentó en una proporción superior a la dosis, que es consistente con la disposición del fármaco mediada por la diana. El AUC aumentó en una proporción superior a la dosis y el aclaramiento (CL) disminuyó al aumentar la dosis. Estas observaciones sugieren que CD38 se puede saturar a dosis más altas, después de lo cual el impacto del aclaramiento de la unión a la diana se reduce al mínimo y el aclaramiento de daratumumab se aproxima al aclaramiento lineal de la IgG1 endógena. El aclaramiento también disminuyó con dosis múltiples, lo cual puede estar relacionado con la disminución de la carga tumoral.

La semivida terminal aumenta al aumentar la dosis y con la administración repetida. La semivida terminal estimada media (desviación estándar [DE]) de daratumumab después de la primera dosis de 16 mg/kg fue de 9 (4,3) días. La semivida terminal estimada de daratumumab después de la última dosis de 16 mg/kg aumentó, pero no hay datos suficientes para una estimación fiable. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, la semivida media (DE) asociada a la eliminación lineal inespecífica fue de aproximadamente 18 (9) días; esta es la semivida terminal que se puede preveer con la saturación completa del aclaramiento mediado por la diana y con la administración repetida de daratumumab.

Al final de la administración semanal para la pauta de administración recomendada y dosis de 16 mg/kg, la media (DE) de la C max sérica fue de 915 (410,3) microgramos/ml, un valor aproximadamente 2,9 veces mayor que el observado después de la primera perfusión. La media (DE) de la concentración sérica previa a la dosis (mínima) al final de la administración semanal fue de 573 (331,5) microgramos/ml.

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, el estado estacionario de daratumumab se alcanza aproximadamente a los 5 meses del período de administración cada 4 semanas (para la 21ª perfusión), y la media (DE) del cociente de la C max en estado estacionario y la C max después de la primera dosis fue de 1,6 (0,5). La media (DE) del volumen de distribución central es de 56,98 (18,07) ml/kg.

En función del análisis farmacocinético poblacional, se determinó que el peso corporal era una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento de daratumumab. Por consiguiente, la posología basada en el peso corporal es una estrategia posológica adecuada para los pacientes con mieloma múltiple.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, la edad (rango: 31-84 años) no tuvo un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de daratumumab, y la exposición a daratumumab fue similar entre los pacientes más jóvenes (edad < 65 años, n = 127) y los pacientes más mayores (edad ≥ 65 años, n = 96; edad ≥ 75 años, n = 18; edad ≥ 85 años, n = 0).

El sexo (mujeres [n = 91], hombres [n = 132]) no afectó a la exposición a daratumumab de manera clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional basado en datos preexistentes de la función renal en pacientes tratados con daratumumab, que incluía 71 pacientes con una función renal normal (aclaramiento de creatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 78 con insuficiencia renal leve (CRCL < 90 y ≥ 60 ml/min), 68 con insuficiencia renal moderada (CRCL < 60 y ≥ 30 ml/min) y 6 con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (CRCL < 30 ml/min). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia renal y los que presentaban una función renal normal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de daratumumab ya que las moléculas de IgG1 como daratumumab no se metabolizan a través de vías hepáticas.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática, definida conforme a los criterios de disfunción hepática del National Cancer Institute (NCI), sobre el aclaramiento de daratumumab utilizando datos preexistentes de la función hepática en 223 pacientes. No se observaron diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (BT entre 1,0 x LSN y 1,5 x LSN o AST > LSN; n = 34) y los que presentaban una función hepática normal (BT y AST ≤ LSN; n = 189). No se ha estudiado daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática moderada (BT entre > 1,5 x LSN y 3 x LSN y cualquier valor de AST) o grave (BT > 3 x LSN y cualquier valor de AST).

Raza

De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional la exposición a daratumumab fue similar en sujetos caucásicos (n = 197) y en sujetos de otras razas (n = 26).

Menu  Datos preclínicos sobre seguridad de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Los datos de toxicología proceden de estudios con daratumumab en chimpancés y con un anticuerpo anti-CD38 sustitutivo en macacos de Java. No se han realizado pruebas de toxicidad crónica.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han llevado a cabo estudios en animales para establecer el potencial carcinogénico de daratumumab.

Toxicología para la reproducción

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos potenciales de daratumumab sobre la reproducción o el desarrollo.

Fertilidad

No se han realizado estudios en animales para determinar los efectos potenciales sobre la fertilidad en machos o hembras.

Menu  DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  Lista de excipientes de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Ácido acético glacial
Manitol (E421) Polisorbato 20
Acetato de sodio trihidratado
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Menu  Incompatibilidades de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  Período de validez de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Viales sin abrir

18 meses

Tras la dilución

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 24 horas en condiciones de refrigeración ( entre 2°C y 8°C) protegido de la luz, seguidas de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C) y con luz ambiente.

Menu  Precauciones especiales de conservación de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  Naturaleza y contenido del recipiente de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

5 ml de concentrado en un vial de vidrio Tipo 1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 100 mg de daratumumab. Tamaño de envase de 1 vial. 20 ml de concentrado en un vial de vidrio de Tipo 1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 400 mg de daratumumab. Tamaño de envase de 1 vial.

Presentaciones y precios

DARZALEX 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial de 5 ml:
Precio industrial notificado: PVL: 586,02 €; PVP: 641,93 €; PVP IVA: 667,61 €.
DARZALEX 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial de 20 ml: Precio industrial notificado: PVL: 2.380,73 €; PVP: 2.436,64 €; PVP IVA: 2.534,11 €.

Condiciones de prescripción y dispensación

Con receta médica. Uso hospitalario.

Menu  Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Este medicamento es únicamente para un solo uso.
Preparar la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica tal y como se indica a continuación:

  • Calcular la dosis (mg) y el volumen total (ml) de solución de DARZALEX que se precisan y el número de viales necesarios de DARZALEX en función del peso del paciente.
  • Comprobar que la solución de DARZALEX sea entre incolora y amarilla. No usar si presenta partículas opacas, cambios de color o partículas extrañas de otro tipo.
  • Utilizando una técnica aséptica, extraer un volumen de cloruro de sodio al 0,9% de la bolsa/envase de perfusión equivalente al volumen necesario de la solución de DARZALEX.
  • Extraer la cantidad necesaria de la solución de DARZALEX y diluirla hasta el volumen apropiado añadiéndola a una bolsa/envase de perfusión que contenga cloruro de sodio al 0,9% (ver sección 4.2). Las bolsas/envases de perfusión deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o mezcla de poliolefinas (PP + PE). Diluir en condiciones asépticas apropiadas. Desechar la parte sobrante sin usar que quede en el vial.

  • Invertir suavemente la bolsa/envase para mezclar la solución. No agitar.
  • Antes de la administración, hacer una inspección visual de los medicamentos parenterales para descartar la presencia de partículas sólidas y cambios de color. La solución diluida puede presentar partículas proteináceas muy pequeñas, entre translúcidas y blancas, ya que daratumumab es una proteína. No usar si se observan partículas opacas visibles, cambios de color o partículas extrañas.
  • Como DARZALEX no contiene ningún conservante, la solución diluida se debe administrar en un plazo de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15°C y 25°C) y con luz ambiente.

  • Si no se usa inmediatamente, la solución diluida puede conservarse antes de su administración durante un máximo de 24 horas en condiciones de refrigeración (entre 2°C y 8°C) y protegida de la luz. No congelar.
  • Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando para ello un equipo de perfusión con regulador de flujo y filtro incorporado estéril y apirógeno de polietersulfona (PES) con escasa fijación proteínica (tamaño de poro, 0,22 o 0,2 µm). Se deben usar equipos de administración de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
  • DARZALEX no se debe administrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
  • No se debe conservar y reutilizar ninguna parte sobrante de la solución para perfusión sin usar.

    La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002

Menu  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Mayo de 2016

Menu  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

05/2016
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu , y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ( http://www.aemps.gob.es/)



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 05/12/2016
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.