Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional CIBINQO 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   






ATC: Abrocitinib
PA: Abrocitinib
EXC: Lactosa monohidrato y otros.

Envases

  • Env. con 28
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  732470
  • EAN13:  8470007324706
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cibinqo 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de abrocitinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,37 mg de lactosa monohidrato.

Cibinqo 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de abrocitinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,73 mg de lactosa monohidrato.

 

Cibinqo 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de abrocitinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 5,46 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Cibinqo 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido ovalado de color rosa, de aproximadamente 11 mm de largo y 5 mm de ancho, grabado con “PFE” en una cara y “ABR 50” en la otra.

Cibinqo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo de color rosa, de aproximadamente 9 mm de diámetro, grabado con “PFE” en una cara y “ABR 100” en la otra.

Cibinqo 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimido ovalado de color rosa, de aproximadamente 18 mm de largo y 8 mm de ancho, grabado con “PFE” en una cara y “ABR 200” en la otra.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

 

Cibinqo está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Menu  4.2 - Posología y administración de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

 

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Infecciones sistémicas graves activas, incluida la tuberculosis (TB) (ver sección 4.4).
  • Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
  • Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves en pacientes tratados con abrocitinib. Las infecciones graves más frecuentes en los estudios clínicos fueron herpes simple, herpes zóster y neumonía (ver sección 4.8).

El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con una infección sistémica grave activa (ver sección 4.3).

Se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar la administración de abrocitinib en los pacientes:

  • con infección crónica o recurrente
  • que hayan estado expuestos a la TB
  • con antecedentes de una infección grave u oportunista
  • que hayan residido o viajado a zonas de TB endémica o micosis endémicas, o
  • con afecciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentan signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con abrocitinib. Un paciente que presenta una nueva infección durante el tratamiento se debe someter a pruebas de diagnóstico completas inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano adecuado. Se debe vigilar estrechamente al paciente y se debe interrumpir temporalmente el tratamiento si el paciente no responde al tratamiento habitual.

Tuberculosis

Se observó tuberculosis en los estudios clínicos con abrocitinib. Los pacientes se deben someter a pruebas de cribado de TB antes de comenzar el tratamiento y se debe considerar el cribado anual de pacientes en zonas muy endémicas de TB. No se debe administrar abrocitinib a pacientes con TB activa (ver sección 4.3). Para los pacientes con un nuevo diagnóstico de TB latente o TB latente previa no tratada, se debe iniciar el tratamiento preventivo para la TB latente antes de iniciar el tratamiento.

Reactivación viral

En los estudios clínicos se notificó reactivación viral, incluida la reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple) (ver sección 4.8). La tasa de infecciones por herpes zóster fue mayor en pacientes a los que se les administró 200 mg, de 65 años o más, con antecedentes médicos de herpes zóster, con un RAL < 1 × 103/mm3 confirmado antes del acontecimiento y en pacientes que padecían dermatitis atópica grave al inicio del estudio (ver sección 4.8). Si un paciente presenta una infección por herpes zóster, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento hasta que remita la infección.

 

El cribado de la hepatitis viral se debe realizar según las guías clínicas antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento. Los pacientes con indicios de infección activa por hepatitis B o hepatitis C (PCR positiva para hepatitis C) fueron excluidos de los estudios clínicos (ver sección 5.2). Se analizó el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en los pacientes que dieron negativo para el antígeno de superficie del VHB, positivo para anticuerpos frente al núcleo del VHB y positivo para anticuerpos frente a la superficie del VHB. Se excluyeron los pacientes que tenían ADN del VHB por encima del límite inferior de cuantificación (LIC). Los pacientes negativos para el ADN del VHB o por debajo del LIC pudieron iniciar el tratamiento; a estos pacientes se les vigiló el ADN del VHB. Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar a un hepatólogo.

Vacunación

 

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación en pacientes que reciben abrocitinib. Se debe evitar el uso de vacunas elaboradas con microorganismos vivos atenuados durante el tratamiento o inmediatamente antes de su inicio. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se recomienda que los pacientes estén al día con todas las vacunas, incluidas las vacunas profilácticas contra el herpes zóster, según las directrices de vacunación vigentes.

Acontecimientos trombóticos, incluida la embolia pulmonar

 

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que han recibido abrocitinib (ver sección 4.8). Abrocitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo de TVP/EP. Los factores de riesgo que se deben considerar para determinar el riesgo del paciente de TVP/EP incluyen edad avanzada, obesidad, antecedentes médicos de TVP/EP, trastorno protrombótico, uso de anticonceptivos hormonales combinados o tratamiento hormonal sustitutivo y pacientes sometidos a cirugía mayor o inmovilización prolongada. Si se presentan características clínicas de TVP/EP, se debe suspender el tratamiento y evaluar inmediatamente a los pacientes, y después administrar un tratamiento adecuado.

 

Neoplasias malignas (incluidos los cánceres de piel no melanoma)

En los estudios clínicos con abrocitinib se observaron neoplasias malignas, incluido el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible relación entre la exposición a abrocitinib y la aparición de neoplasias malignas. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con abrocitinib antes de iniciar el tratamiento en pacientes con una neoplasia maligna conocida, que no sea CPNM tratado con éxito o cáncer de cuello uterino in situ o cuando se considere continuar el tratamiento en pacientes que presenten una neoplasia maligna. Se recomienda un examen cutáneo periódico para los pacientes que tienen un mayor riesgo de cáncer de piel.

Anomalías hematológicas

Se observaron RAL < 0,5 × 103/mm3 y recuento de plaquetas < 50 × 103/mm3 confirmados en menos del 0,5% de los pacientes en los ensayos clínicos (ver sección 4.8). No se debe iniciar el tratamiento con abrocitinib en pacientes con un recuento de plaquetas < 150 × 103/mm3, un RAL < 0,5 × 103/mm3, un RAN < 1,2 × 103/mm3 o que tengan un valor de hemoglobina < 10 g/dl (ver sección 4.2). Se debe vigilar el hemograma completo 4 semanas después del inicio del tratamiento y posteriormente según la atención habitual del paciente (ver tabla 1).

Lípidos

Se han notificado aumentos dependientes de la dosis en los parámetros lipídicos en sangre en pacientes tratados con abrocitinib en comparación con placebo (ver sección 4.8). Se deben evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente 4 semanas después del inicio del tratamiento y, posteriormente, según el riesgo de enfermedad cardiovascular del paciente (ver tabla 1). No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de los parámetros lipídicos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se debe vigilar y tratar a los pacientes con parámetros lipídicos anómalos según las guías clínicas, dados los riesgos cardiovasculares conocidos asociados con la hiperlipidemia. En pacientes con una gran carga de factores de riesgo cardiovascular, se deben considerar los riesgos y beneficios de abrocitinib en comparación con otros tratamientos disponibles para la dermatitis atópica. Si se elige abrocitinib, los tratamientos para el manejo de las concentraciones de lípidos se deben llevar a cabo según las guías clínicas.

Pacientes de edad avanzada

El perfil de seguridad observado en pacientes de edad avanzada fue similar al de la población adulta con las siguientes excepciones: una mayor proporción de pacientes de 65 años o más abandonaron los estudios clínicos y tenían más probabilidades de sufrir reacciones adversas graves en comparación con los pacientes más jóvenes; los pacientes de 65 años o más tenían más probabilidades de presentar valores bajos de plaquetas y RAL; la tasa de incidencia de infección por herpes zóster en pacientes de 65 años o más fue mayor que la de los pacientes más jóvenes (ver sección 4.8). Se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 75 años.

Afecciones por inmunosupresión o medicamentos inmunosupresores

 

Los pacientes con trastornos de inmunodeficiencia o un familiar de primer grado con una inmunodeficiencia hereditaria fueron excluidos de los estudios clínicos y no se dispone de información sobre estos pacientes.

No se ha estudiado la combinación con inmunomoduladores biológicos, inmunosupresores potentes como, por ejemplo, la ciclosporina u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK). No se recomienda su uso concomitante con abrocitinib, ya que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva.

Excipientes

Lactosa monohidrato

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

 

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la farmacocinética de abrocitinib

Abrocitinib se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP2C19 y CYP2C9 y, en menor medida, por las enzimas CYP3A4 y CYP2B6, y sus metabolitos activos se excretan por vía renal y son sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3). Por tanto, las exposiciones de abrocitinib y/o sus metabolitos activos pueden verse afectadas por medicamentos que inhiben o inducen estas enzimas y transportador. Los ajustes de dosis, según corresponda, se describen en la sección 4.2.

 

Administración concomitante con inhibidores del CYP2C19/CYP2C9

Cuando se administraron 100 mg de abrocitinib de forma concomitante con fluvoxamina (un inhibidor potente del CYP2C19 y moderado del CYP3A) o fluconazol (un inhibidor potente del CYP2C19 y moderado del CYP2C9 y CYP3A), el grado de exposición de la fracción activa de abrocitinib (ver sección 5.2) aumentó en un 91% y un 155%, respectivamente, en comparación con la administración en monoterapia (ver sección 4.2).

 

Administración concomitante con inductores del CYP2C19/CYP2C9

La administración de 200 mg de abrocitinib después de dosis múltiples con rifampicina, un potente inductor de las enzimas CYP, dio como resultado una reducción de la exposición de la fracción activa de abrocitinib en aproximadamente un 56% (ver sección 4.2).

 

Administración concomitante con inhibidores del OAT3

Cuando se administró abrocitinib 200 mg de forma concomitante con probenecid, un inhibidor del OAT3, la exposición a la fracción activa de abrocitinib aumentó en aproximadamente un 66%. Esto no es clínicamente significativo y no es necesario un ajuste de la dosis.

 

Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico

Cuando se administró abrocitinib 200 mg de forma concomitante con famotidina 40 mg, un antagonista del receptor H2, la exposición a la fracción activa de abrocitinib disminuyó en aproximadamente un 35%. El efecto de elevar el pH gástrico con antiácidos o inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) sobre la farmacocinética de abrocitinib no ha sido estudiado, aunque puede ser similar a la observada con famotidina. Se debe considerar la dosis diaria más alta de 200 mg para pacientes tratados de forma concomitante con productos que aumentan el pH gástrico, ya que pueden reducir la eficacia de abrocitinib.

Posibilidad de que abrocitinib afecte a la farmacocinética de otros medicamentos

No se observaron efectos clínicamente significativos de abrocitinib en estudios de interacción con anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel).

In vitro, abrocitinib es un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de dabigatrán etexilato (un sustrato de la P-gp) con una dosis única de abrocitinib 200 mg aumentó el AUCinf y la Cmáx de dabigatrán en aproximadamente un 53% y un 40%, respectivamente, en comparación con la administración en monoterapia. Se debe tener precaución con el uso concomitante de abrocitinib con dabigatrán. No se ha evaluado el efecto de abrocitinib sobre la farmacocinética de otros sustratos de la P-gp. Se debe tener precaución con sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho como, por ejemplo, digoxina, ya que pueden aumentar sus niveles.

 

In vitro, abrocitinib es un inhibidor de la enzima CYP2C19. La administración concomitante de 200 mg de abrocitinib una vez al día con una dosis única de 10 mg de omeprazol aumentó el AUCinf y la Cmáx de omeprazol en aproximadamente un 189% y un 134%, respectivamente, lo que indica que abrocitinib es un inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Se debe tener precaución cuando se utiliza abrocitinib de forma concomitante con medicamentos de índice terapéutico estrecho que son metabolizados principalmente por la enzima CYP2C19 (p. ej., S?mefenitoína y clopidogrel). Puede ser necesario ajustar la dosis de otros medicamentos metabolizados principalmente por la enzima CYP2C19 según la información del producto (p. ej., citalopram, clobazam, escitalopram y selumetinib).

 

La administración concomitante de 200 mg de abrocitinib una vez al día con una dosis única de 100 mg de cafeína aumentó el AUCinf de la cafeína en un 40% sin efecto sobre la Cmáx, lo que sugiere que abrocitinib es un inhibidor leve de la enzima CYP1A2. No se puede recomendar un ajuste de dosis general.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 1 mes después de la dosis final de Cibinqo. Se debe recomendar la planificación y la prevención del embarazo en mujeres en edad fértil.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de abrocitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se ha demostrado que abrocitinib produce letalidad embriofetal en ratas y conejas gestantes, variaciones esqueléticas en los fetos de ratas y conejas gestantes, y afecta al parto y al desarrollo peri/posnatal en ratas (ver sección 5.3). Cibinqo está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

No hay datos sobre la presencia de abrocitinib en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Abrocitinib se excretó en la leche de ratas lactantes. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes y Cibinqo está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

Según los hallazgos en ratas, la administración oral de Cibinqo puede dar lugar a una reducción temporal de la fertilidad en mujeres en edad fértil. Los efectos sobre la fertilidad de las ratas hembra fueron reversibles 1 mes después de suspender la administración oral de abrocitinib (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

 

La influencia de Cibinqo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son náuseas (15,1%), cefalea (7,9%), acné (4,8%), herpes simple (4,2%), aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre (3,8%), vómitos (3,5%), mareos (3,4%) y dolor abdominal superior (2,2%). Las reacciones adversas graves más frecuentes son las infecciones (0,3%) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

A un total de 3 582 pacientes se les administró abrocitinib en los estudios clínicos de dermatitis atópica. Entre ellos, a 2 784 pacientes (lo que representa 3 006 pacientes-año de exposición) se les administró una  pauta posológica constante de abrocitinib 100 mg (1 023 pacientes) o 200 mg (1 761 pacientes). Hubo 1 451 pacientes con al menos 48 semanas de exposición. Se integraron cinco estudios controlados con placebo (703 pacientes con 100 mg una vez al día, 684 pacientes con 200 mg una vez al día y 438 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de abrocitinib en comparación con placebo durante un máximo de 16 semanas.

En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de dermatitis atópica presentadas según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2.   Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

 

Herpes simplea

Herpes zósterb

Neumonía

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Linfopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

 

Hiperlipidemiac

Trastornos del sistema

nervioso

 

Cefalea

Mareo

 

Trastornos vasculares

 

 

Acontecimientos

trombóticos, incluida la

embolia pulmonard

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos

Dolor abdominal

superior

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Acné

 

Exploraciones

complementarias

 

Aumento de la

creatinfosfoquinasa? 5 × LSNe

 

  1. El herpes simple incluye herpes oral, herpes simple oftálmico, herpes genital y dermatitis por herpes.
  2. El herpes zóster incluye el herpes zóster oftálmico.
  3. La hiperlipidemia incluye dislipidemia e hipercolesterolemia.
  4. Los acontecimientos trombóticos incluyen la trombosis venosa profunda.
  5. Incluye cambios detectados durante el seguimiento de parámetros analíticos (ver texto a continuación).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Infecciones

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, se notificaron infecciones en el 27,4% de los pacientes tratados con placebo y en el 34,9% y el 34,8% de los pacientes tratados con abrocitinib 100 mg y 200 mg, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas. El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas relacionadas con infecciones en los grupos de 200 mg y 100 mg en comparación con placebo fue: herpes simple (4,2% y 2,8% frente a 1,4%), herpes zóster (1,2% y 0,6% frente a 0%), neumonía (0,1% y 0,1% frente a 0%). El herpes simple fue más frecuente en pacientes con antecedentes de herpes simple o eccema herpético. La mayoría de los acontecimientos de herpes zóster implicaron a un solo dermatoma y no fueron graves. La mayoría de las infecciones oportunistas fueron casos de herpes zóster (0,61 por 100 pacientes-año en el grupo de 100 mg de abrocitinib y 1,23 por 100 pacientes-año en el grupo de 200 mg de abrocitinib), la mayoría de los cuales fueron infecciones cutáneas multidermatómicas no graves. Entre todos los pacientes tratados en estudios clínicos con pautas posológicas constantes de abrocitinib 100 mg o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de incidencia de herpes zóster en pacientes a los que se les administró abrocitinib 200 mg (4,83 por 100 pacientes?año) fue superior a la de los pacientes a los que se les administró 100 mg (2,39 por 100 pacientes?año). Las tasas de incidencia de herpes zóster también fueron más altas en pacientes de 65 años o más (CR 3,68), pacientes con antecedentes médicos de herpes zóster (CR 3,61), pacientes con dermatitis atópica grave al inicio del estudio (CR 1,28) y un RAL < 1,0 × 103/mm3 confirmado antes del acontecimiento de herpes zóster (CR 1,84) (ver sección 4.4).

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, la tasa de infecciones graves fue de 1,81 por 100 pacientes-año en pacientes tratados con placebo, 3,32 por 100 pacientes-año en pacientes tratados con 100 mg y 1,12 por 100 pacientes-año en pacientes tratados con 200 mg. Entre todos los pacientes tratados en estudios clínicos con pautas posológicas constantes de abrocitinib 100 mg o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de infecciones graves fue de 2,43 por 100 pacientes-año tratados con 100 mg y de 2,46 por 100 pacientes-año tratados con 200 mg. Las infecciones graves notificadas con más frecuencia fueron herpes simple, herpes zóster y neumonía (ver sección 4.4).

 

Acontecimientos trombóticos, incluida la embolia pulmonar

Entre todos los pacientes tratados en estudios clínicos con pautas posológicas constantes de abrocitinib 100 mg o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de EP fue de 0,17 por 100 pacientes-año con 200 mg y de 0,08 por 100 pacientes-año con 100 mg. La tasa de TVP fue de 0,11 por 100 pacientes-año en el grupo de 200 mg y de 0 por 100 pacientes-año en el grupo de 100 mg (ver sección 4.4).

 

Trombocitopenia

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, el tratamiento se asoció con una disminución en el recuento de plaquetas relacionada con la dosis. Los efectos máximos sobre las plaquetas se observaron al cabo de 4 semanas, después de las cuales el recuento de plaquetas recuperó el valor inicial a pesar del tratamiento continuado. Se notificaron recuentos de plaquetas confirmados de < 50 × 103/mm3 en el 0,1% de los pacientes tratados con 200 mg y en 0 pacientes tratados con 100 mg o placebo. Entre todos los pacientes tratados en estudios clínicos con pautas posológicas constantes de abrocitinib 100 mg o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de recuentos de plaquetas confirmados de < 50 × 103/mm3 fue de 0,17 por 100 pacientes?año para 200 mg y de 0 por 100 pacientes?año para 100 mg, la mayoría al cabo de 4 semanas. Los pacientes de 65 años de edad o más tuvieron una tasa más alta de recuentos de plaquetas < 75 × 103/mm3 (ver sección 4.4).

 

Linfopenia

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, se notificaron RAL confirmados de < 0,5 × 103/mm3 en el 0,3% de los pacientes tratados con 200 mg y en el 0% de los pacientes tratados con 100 mg o placebo. Ambos casos ocurrieron en las primeras 4 semanas de exposición. Entre todos los pacientes tratados en estudios clínicos con pautas posológicas constantes de abrocitinib 100 mg o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de RAL confirmados de < 0,5 × 103/mm3 fue de 0,56 por 100 pacientes?año para 200 mg y de 0 por 100 pacientes-año para 100 mg;la tasa más alta se observó en pacientes de 65 años o más (ver sección 4.4).

Aumento de lípidos

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, hubo un aumento relacionado con la dosis en el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), el colesterol total y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) en relación con placebo en la semana 4, que permaneció elevado hasta la visita final en el período de tratamiento. No hubo cambios significativos en la relación LDL/HDL en los pacientes tratados con abrocitinib en comparación con los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos relacionados con la hiperlipidemia se produjeron en el 0,4% de los pacientes tratados con abrocitinib 100 mg, el 0,6% de los pacientes tratados con 200 mg y el 0% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Elevaciones de creatinfosfoquinasa (CPK)

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, se produjeron aumentos significativos en los valores de CPK (> 5 × LSN) en el 1,8% de los pacientes tratados con placebo, el 1,8% de los pacientes tratados con 100 mg y el 3,8% de los pacientes tratados con 200 mg de abrocitinib, respectivamente. La mayoría de las elevaciones fueron transitorias y ninguna dio como resultado la suspensión del tratamiento.

 

Náuseas

En estudios controlados con placebo, durante un máximo de 16 semanas, se notificaron náuseas en el 1,8% de los pacientes tratados con placebo y en el 6,3% y el 15,1% de los pacientes tratados con 100 mg y 200 mg de Cibinqo, respectivamente. La suspensión del tratamiento debido a náuseas se produjo en el 0,4% de los pacientes tratados con abrocitinib. Entre los pacientes con náuseas, el 63,5% de los pacientes presentó náuseas en la primera semana de tratamiento. La mediana de duración de las náuseas fue de 15 días. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve a moderada.

 

Población pediátrica

Un total de 635 pacientes adolescentes (de 12 a menos de 18 años de edad) fueron tratados con abrocitinib en los estudios clínicos de dermatitis atópica, lo que representa una exposición de 851,5 pacientes-año. El perfil de seguridad observado en adolescentes en los estudios clínicos de dermatitis atópica fue similar al de la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Cibinqo se administró en estudios clínicos hasta una dosis oral única de 800 mg y 400 mg al día durante 28 días. Las reacciones adversas fueron comparables a las observadas a dosis más bajas y no se identificaron toxicidades específicas. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas (ver sección 4.8). El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. No existe un antídoto específico para la sobredosis con este medicamento.

Los datos de farmacocinética en voluntarios adultos sanos con una dosis oral única de hasta 800 mg incluida, indican que se espera que más del 90% de la dosis administrada se elimine en 48 horas.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, tratamiento de la dermatitis, excluyendo corticoides; código ATC: D11AH08

Mecanismo de acción

Abrocitinib es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK)1. Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales que se generan de las interacciones entre citoquinas o factores de crecimiento y sus receptores en la membrana celular para influir en los procesos celulares de hematopoyesis y la función de las células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) que modulan la actividad intracelular, incluida la expresión génica. La inhibición de JAK1 modula las vías de transducción de señales evitando la fosforilación y activación de STAT.

 

En los ensayos bioquímicos, abrocitinib tiene selectividad por JAK1 sobre las otras 3 isoformas de JAK: JAK2 (28 veces), JAK3 (> 340 veces) y tirosina quinasa 2 (TYK2, 43 veces). En el entorno celular, inhibe preferentemente la fosforilación de STAT producida por citoquinas mediante parejas de señalización que implican a JAK1, y evita la señalización de las parejas JAK2/JAK2 o JAK2/TYK2. Actualmente se desconoce la relevancia de la inhibición enzimática selectiva de las enzimas JAK específicas sobre los efectos clínicos.

Efectos farmacodinámicos

Biomarcadores clínicos

El tratamiento con abrocitinib se relacionó con una reducción dependiente de la dosis de los biomarcadores séricos de inflamación en la dermatitis atópica [interleuquina-31 (IL-31), interleuquina- 22 (IL-22), recuento de eosinófilos y quimioquina activada y regulada del timo (TARC)], vía de transducción de señales de JAK1 [recuento de células NK y proteína 10 inducida por interferón gamma (IP-10)] o ambas [proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus)]. Estos cambios fueron reversibles después de la suspensión del tratamiento.

 

La media del recuento absoluto de linfocitos aumentó 2 semanas después de iniciar el tratamiento con abrocitinib y volvió al valor inicial en el mes 9 de tratamiento. La mayoría de los pacientes mantuvieron un RAL dentro del intervalo de referencia. El tratamiento con abrocitinib se relacionó con un aumento dependiente de la dosis en los recuentos de células B y una disminución dependiente de la dosis en los recuentos de células NK. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios sobre los recuentos de linfocitos B y células NK.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de abrocitinib sobre el intervalo QTc se exploró en pacientes que recibieron una dosis supraterapéutica única de 600 mg de abrocitinib en un estudio exhaustivo del QT controlado con placebo y con control positivo. Se observó un efecto de prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración de abrocitinib; la media (intervalo de confianza del 90%) del aumento del intervalo QTc fue de 6,0 (4,52; 7,49) ms, lo que indica la ausencia de un efecto clínicamente relevante de abrocitinib sobre el intervalo QTc a la dosis evaluada.

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y seguridad de abrocitinib en monoterapia y en combinación con tratamientos tópicos con medicamentos de base durante 12-16 semanas se evaluaron en 1616 pacientes en 3 estudios pivotales en fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2 y COMPARE). Además, se evaluó la eficacia y seguridad de abrocitinib en monoterapia durante 52 semanas (con la opción de tratamiento de rescate en los pacientes que empeoraran) en 1233 pacientes en un estudio de inducción en fase 3, retirada aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo (REGIMEN). Los pacientes de estos 4 estudios tenían 12 años de edad o más y padecían dermatitis atópica de moderada a grave según la puntuación de la evaluación global del investigador (IGA, por sus siglas en inglés) ≥ 3, la puntuación del índice de gravedad y área del eccema (EASI, por sus siglas en inglés) ≥ 16, el área de superficie corporal (ASC) afectada ≥ 10% y la escala de valoración numérica del prurito máximo (PP-NRS, por sus siglas en inglés) ≥ 4 al inicio del estudio antes de la aleatorización. Fueron elegibles para la inclusión aquellos pacientes que previamente no habían respondido adecuadamente, o para quienes los tratamientos tópicos estaban desaconsejados por razones médicas o que habían recibido tratamientos sistémicos. Todos los pacientes que completaron los estudios originales fueron elegibles para participar en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND.

Características al inicio del estudio

En los estudios controlados con placebo (MONO-1, MONO-2 y COMPARE) y en el estudio abierto de inducción y retirada aleatorizada (REGIMEN), en todos los grupos de tratamiento, del 41,4% al 51,1% eran mujeres, del 59,3% al 77,8% eran caucásicos, del 15,0% al 33,0% eran asiáticos y del 4,1% al 8,3% eran negros, y la media de edad era de 32,1 a 37,7 años. En estos estudios se incluyeron un total de 134 pacientes de 65 años o más. En estos estudios, del 32,2% al 40,8% tenían una puntuación de la IGA al inicio del estudio de 4 (dermatitis atópica grave) y del 41,4% al 59,5% de los pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo para la dermatitis atópica. El EASI medio al inicio del estudio fue de 28,5 a 30,9, la PP-NRS al inicio del estudio estuvo entre 7,0 y 7,3 y el índice de calidad de vida dermatológica (ICVD) al inicio del estudio fue de 14,4 a 16,0.

Respuesta clínica

 

Estudios en monoterapia de 12 semanas (MONO-1, MONO-2) y de tratamiento combinado de

16 semanas (COMPARE)

 

Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó las dos variables primarias de IGA 0 o 1 y/o EASI-75 con 100 mg o 200 mg de abrocitinib una vez al día en comparación con placebo en la semana 12 o en la semana 16 (ver tabla 3 y tabla 4).

Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó al menos una mejoría de 4 puntos en la PP-NRS con 100 mg o 200 mg de abrocitinib una vez al día en comparación con placebo. Esta mejoría se observó desde la semana 2 y se mantuvo hasta la semana 12 (figura 1).

 

En el estudio COMPARE, se demostró la superioridad de abrocitinib 200 mg en comparación con
dupilumab en la semana 2 para la proporción de pacientes que lograron al menos una mejoría de

4 puntos en la PP-NRS con respuestas de picor significativamente más altas observadas ya en el día 4 después de la primera dosis.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (por ejemplo, peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en MONO-1, MONO-2 y COMPARE concuerdan con los resultados en la población general del estudio.

 

Tabla 3.   Resultados de eficacia de abrocitinib en monoterapia en la semana 12

 

MONO-1d

MONO-2d

Semana 12

Semana 12

Abrocitinib en monoterapia

 

 

PBO

N = 77

Abrocitinib en monoterapia

 

 

PBO

N = 78

200 mg

1 v/d

N = 154

100 mg

1 v/d

N = 156

200 mg

1 v/d

N = 155

100 mg

1 v/d

N = 158

 

% de pacientes que respondieron (IC del 95%)

 

IGA 0 o 1a

43,8e

(35,9; 51,7)

23,7e

(17,0; 30,4)

7,9

(1,8; 14,0)

38,1e

(30,4; 45,7)

28,4e

(21,3; 35,5)

9,1

(2,7; 15,5)

 

EASI-75b

62,7e

(55,1; 70,4)

39,7e

(32,1; 47,4)

11,8

(4,6; 19,1)

61,0e

(53,3; 68,7)

44,5e

(36,7; 52,3)

10,4

(3,6; 17,2)

 

PP-NRS4c

57,2e

(48,8; 65,6)

37,7e

(29,2; 46,3)

15,3

(6,6; 24,0)

55,3e

(47,2; 63,5)

45,2e

(37,1; 53,3)

11,5

(4,1; 19,0)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; EASI = índice de gravedad y área del eccema; IGA = evaluación global del investigador; N = número de pacientes aleatorizados; PBO = placebo; PP-NRS = escala de valoración numérica del picor máximo; 1 v/d = una vez al día.

  1.                                                       Los que respondieron a la IGA fueron pacientes con una puntuación IGA de normal (0) o casi normal (1) (en una escala de 5 puntos) y una reducción de 2 puntos con respecto al valor inicial del estudio.
  2. Los que respondieron al EASI-75 fueron pacientes con una mejoría ≥ 75% en el EASI desde el inicio del estudio.
  3.                                                       Los que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el inicio del estudio.
  4. Abrocitinib utilizado en monoterapia.
  5. Estadísticamente significativo con ajuste por multiplicidad frente a placebo.

 

Tabla 4.   Resultados de eficacia de abrocitinib en combinación con tratamiento tópico en la semana 12 y en la semana 16

 

 

COMPAREd

Semana 12

Semana 16

Abrocitinib

+ tratamiento tópico

PBO +

tratamiento

tópico

N = 131

DUP +

tratamiento

tópico

N = 243

Abrocitinib

+ tratamiento tópico

PBO +

tratamiento

tópico

N = 131

DUP +

tratamiento

tópico

N = 243

200 mg

1 v/d

N = 226

100 mg

1 v/d

N = 238

200 mg

1 v/d

N = 226

100 mg

1 v/d

N = 238

 

% de pacientes que respondieron (IC del 95%)

 

IGA 0 o 1a

48,4e

(41,8; 55,0)

36,6e

(30,4; 42,8)

14,0

(8,0; 19,9)

36,5

(30,4; 42,6)

47,5e

(40,9; 54,1)

34,8e

(28,6; 40,9)

12,9

(7,0; 18,8)

38,8

(32,5; 45,1)

 

EASI-75b

70,3e

(64,3; 76,4)

58,7e

(52,4; 65,0)

27,1

(19,5; 34,8)

58,1

(51,9; 64,3)

71,0e

(65,1; 77,0)

60,3e

(53,9; 66,6)

30,6

(22,5; 38,8)

65,5

(59,4; 71,6)

 

PP-NRS4c

63,1

(56,7; 69,6)

47,5

(40,9; 54,1)

28,9

(20,8; 37,0)

54,5

(47,9; 61,0)

62,8

(55,6; 70,0)

47,0

(39,5; 54,6)

28,7

(19,6; 37,9)

57,1

(50,1; 64,2)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; DUP = dupilumab; EASI = índice de gravedad y área del eccema; IGA = evaluación global del investigador; N = número de pacientes aleatorizados; PBO = placebo; PP-NRS = escala de valoración numérica del picor máximo; 1 v/d = una vez al día.

  1. Los que respondieron a la IGA fueron pacientes con una puntuación IGA de normal (0) o casi normal (1) (en una escala de 5 puntos) y una reducción de 2 puntos con respecto al valor inicial del estudio.
  2. Los que respondieron al EASI-75 fueron pacientes con una mejoría ≥ 75% en el EASI desde el inicio del estudio.
  3.                                               Los que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el inicio del estudio.
  4. Abrocitinib utilizado en combinación con tratamiento tópico.
  5. Estadísticamente significativo con ajuste por multiplicidad frente a placebo.

La proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación PP-NRS4 a lo largo del tiempo en los estudios MONO-1, MONO-2 y COMPARE se muestra en la figura 1.

Figura 1.  Proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación PP-NRS4 a lo largo del tiempo en MONO-1, MONO-2 y COMPARE

 

 

Abreviaturas: PP-NRS = escala de valoración numérica del picor máximo; 1 v/d = una vez al día; c2s = cada 2 semanas.

Los pacientes que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el inicio del estudio.

  1. Abrocitinib utilizado como monoterapia.
  2. Abrocitinib utilizado en combinación con tratamiento tópico farmacológico.

*        Estadísticamente significativo con ajuste por multiplicidad frente a placebo.

**      Estadísticamente significativo con ajuste por multiplicidad frente a dupilumab.

 

Resultados relacionados con la salud

En ambos estudios en monoterapia (MONO-1 y MONO-2) y en el estudio de tratamiento combinado (COMPARE), abrocitinib mejoró significativamente los resultados notificados por los pacientes, incluidos prurito, sueño (EVA de la SCORAD Sleep), síntomas de dermatitis atópica (DA) (medida de eccema orientada al paciente [POEM]), calidad de vida (ICVD) y síntomas de ansiedad y depresión (escala de ansiedad y depresión hospitalaria [HADS]) que no se corrigieron con un ajuste por multiplicidad, a las 12 semanas en comparación con placebo (ver tabla 5).

Tabla 5.  Resultados notificados por el paciente de abrocitinib en monoterapia y en combinación con tratamiento tópico en la semana 12

 

 

Monoterapia

Tratamiento combinado

 

MONO-1

MONO-2

COMPARE

 

200 mg

1 v/d

100 mg

1 v/d

PBO

200 mg

1 v/d

100 mg

1 v/d

PBO

200 mg

1 v/d +

tratamiento

tópico

100 mg

1 v/d +

tratamiento

tópico

PBO +

tratamiento

tópico

N

154

156

77

155

158

78

226

238

131

EVA de la

SCORAD

Sueño, cambio

desde el valor

inicial del

estudio

(IC del 95%)

–3,7*

(–4,2; –3,3)

–2,9*

(–3,4; –2,5)

–1,6

(–2,2; –1,0)

–3,8*

(–4,2; –3,4)

–3,0*

(–3,4; –2,6)

–2,1

(–2,7; –

1,5)

–4,6*

(–4,9; –4,3)

–3,7*

(–4,0; –3,4)

–2,4

(–2,8; –2,0)

Mejoría del

ICVD

≥4 puntos, % de

pacientes que

respondieron

72,6%*

67,2%*

43,6%

78,1%*

73,3%*

32,3%

86,4%*

74,7%*

56,5%

POEM, cambio

desde el valor

inicial del

estudio

(IC del 95%)

–10,6*

(–11,8; –

9,4)

–6,8*

(–8,0; –5,6)

–3,7

(–5,5; –1,9)

–11,0*

(–12,1; –

9,8)

–8,7*

(–9,9; –7,5)

–3,6

(–5,3; –

1,9)

–12,6*

(–13,6; –11,7)

–9,6*

(–10,5; –8,6)

–5,1

(–6,3; –3,9)

HADS,

ansiedad,

cambio desde el

valor inicial del

estudio

(IC del 95%)

–2,1*

(–2,5; –1,6)

–1,6

(–2,0; –1,1)

–1,0

(–1,7; –0,4)

–1,7*

(–2,2; –1,2)

–1,6*

(–2,1; –1,1)

-0,6

(–1,3;

0,2)

–1,6*

(–2,0; –1,2)

–1,2*

(–1,5; –0,8)

-0,4

(–0,9; 0,1)

HADS,

depresión,

cambio desde el

valor inicial del

estudio

(IC del 95%)

–1,8*

(–2,2; –1,4)

–1,4*

(–1,8; –0,9)

-0,2

(–0,8; 0,4)

–1,4*

(–1,8; –1,0)

–1,0*

(–1,5; –0,6)

0,3

(–0,3;

0,9)

–1,6*

(–1,9; –1,2)

–1,3*

(–1,6; –0,9)

–0,3

(–0,7; 0,2)

IC = intervalo de confianza; ICVD = índice de calidad de vida dermatológica; HADS = escala de ansiedad y depresión hospitalaria; N = número de pacientes aleatorizados; PBO = placebo; POEM = medida de eccema orientada al paciente;1 v/d = una vez al día; SCORAD = puntuación de la dermatitis atópica; EVA = escala visual analógica.

*Estadísticamente significativo sin ajuste por multiplicidad

Estudio de inducción abierto y retirada aleatorizada (REGIMEN)

Un total de 1233 pacientes recibieron 200 mg de abrocitinib sin enmascaramiento una vez al día en la fase de preinclusión de 12 semanas. Entre estos pacientes, 798 pacientes (64,7%) cumplieron los criterios de respuesta (definidos como alcanzar una respuesta IGA [0 o 1] y un EASI-75) y fueron aleatorizados a placebo (267 pacientes), abrocitinib 100 mg una vez al día (265 pacientes) o abrocitinib 200 mg una vez al día (266 pacientes).

 

El tratamiento continuo (200 mg continuos) y el tratamiento de inducción-mantenimiento (200 mg durante 12 semanas seguidos de 100 mg) evitaron los brotes con un 81,1% y un 57,4% de probabilidad, respectivamente, frente al 19,1% entre los pacientes que se retiraron del tratamiento (aleatorizados a placebo) tras 12 semanas de inducción. Trescientos cincuenta y un (351) pacientes, incluidos el 16,2% de los pacientes que recibían 200 mg, el 39,2% de los que recibían 100 mg y el 76,4% de los que recibían placebo, recibieron medicación de rescate de 200 mg de abrocitinib en combinación con tratamiento tópico.

 

Figura 2.  Tiempo hasta el brote definido por el protocolo

 

Abrocitinib utilizado en monoterapia.

Brote definido por el protocolo = una pérdida de al menos el 50% de la respuesta EASI en la semana 12 y una puntuación de la IGA de 2 o más.

Valor p controlado por multiplicidad < 0,0001, 200 mg frente a placebo; 100 mg frente a placebo; 200 mg frente a 100 mg.

Eficacia a largo plazo

Los pacientes elegibles que completaron la totalidad del período de tratamiento de un estudio original que reunía los requisitos exigidos (por ejemplo, MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) fueron considerados para su participación en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND. En EXTEND, los pacientes recibieron abrocitinib con o sin tratamiento tópico farmacológico de base. Los pacientes que previamente habían sido aleatorizados a 100 mg o 200 mg del medicamento una vez al día en los estudios originales continuaron con la misma dosis en EXTEND que en el estudio original. En EXTEND, los pacientes recibieron tratamiento con doble enmascaramiento hasta que se completó el estudio original, tras lo cual los pacientes recibieron tratamiento con enmascaramiento único (la asignación del tratamiento se reveló a los investigadores pero no a los pacientes).

Entre los pacientes que alcanzaron una respuesta después de 12 semanas de tratamiento y participaron en EXTEND, la mayoría de ellos mantuvieron su respuesta en la semana 48 de tratamiento acumulativo para ambas dosis de abrocitinib [60% y 70% para una respuesta IGA (0 o 1), 79% y 87% para EASI-75, y 62% y 83% para PP-NRS4 con 100 mg una vez al día y 200 mg una vez al día, respectivamente].

Entre los pacientes que no alcanzaron una respuesta después de 12 semanas de tratamiento y participaron en EXTEND, una proporción de pacientes alcanzó una respuesta de inicio tardío en la semana 24 (desde el inicio del estudio) de tratamiento continuo con abrocitinib [25% y 29% para una respuesta IGA (0 o 1), y 50% y 59% para EASI-75 con 100 mg una vez al día y 200 mg una vez al día, respectivamente]. Los pacientes que alcanzaron una respuesta parcial en la semana 12 tuvieron más probabilidades de alcanzar el beneficio del tratamiento en la semana 24 que aquellos que no respondieron en la semana 12.

Los pacientes que recibieron dupilumab en el estudio COMPARE y posteriormente participaron en EXTEND fueron aleatorizados a 100 mg o 200 mg de abrocitinib una vez al día al entrar en EXTEND. Entre los que no respondieron a dupilumab, una proporción considerable de pacientes alcanzó una respuesta 12 semanas después de cambiar a abrocitinib [34% y 47% para una respuesta IGA (0 o 1), y 68% y 80% para EASI-75 con 100 mg una vez al día o 200 mg una vez al día, respectivamente].

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con abrocitinib en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la dermatitis atópica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La eficacia y seguridad de abrocitinib en monoterapia se evaluó en 2 estudios fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2) que incluyeron 124 pacientes de 12 a menos de 18 años. La eficacia y la seguridad también se evaluaron en un estudio de inducción abierto y retirada aleatorizada (REGIMEN), que incluyó a 246 pacientes de 12 a menos de 18 años. En estos estudios, los resultados en el subgrupo de adolescentes concordaron con los resultados en la población general del estudio.

La eficacia y la seguridad de abrocitinib en combinación con el tratamiento tópico farmacológico de base se evaluó en el ensayo fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo TEEN. El estudio incluyó a 287 pacientes que tenían entre 12 y menos de 18 años con dermatitis atópica de moderada a grave según la puntuación de la IGA ≥ 3, la puntuación EASI ≥ 16, el ASC afectada ≥ 10% y la PP-NRS 4 en la visita inicial previa a la aleatorización. Los pacientes que previamente no habían respondido adecuadamente o que habían recibido tratamiento sistémico fueron elegibles para la inclusión.

Características al inicio del estudio

En TEEN, en todos los grupos de tratamiento, el 49,1% eran mujeres, el 56,1% eran caucásicos, el 33,0% eran asiáticos y el 6,0% eran negros. La mediana de edad fue de 15 años y la proporción de pacientes con dermatitis atópica grave (IGA de 4) fue del 38,6%.

Tabla 6.   Resultados de eficacia en adolescentes en TEEN

 

 

TEENd

Abrocitinib

PBO

N = 96

200 mg 1 v/d

N = 96

100 mg 1 v/d

N = 95

IGA 0 o 1a

% de pacientes que respondieron

(IC del 95%)

46,2e

(36,1; 56,4)

41,6e

(31,3; 51,8)

24,5

(15,8; 33,2)

EASI-75b

% de pacientes que respondieron

(IC del 95%)

72,0e

(62,9; 81,2)

68,5e

(58,9; 78,2)

41,5

(31,5; 51,4)

PP-NRS4c

% de pacientes que respondieron

(IC del 95%)

55,4e

(44,1; 66,7)

52,6e

(41,4; 63,9)

29,8

(20,0; 39,5)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; EASI = índice de gravedad y área del eccema; IGA = evaluación global del

investigador; N = número de pacientes aleatorizados; PBO = placebo; PP-NRS = escala de valoración numérica del picor máximo; 1 v/d = una vez al día.

  1. Los que respondieron a la IGA fueron pacientes con una puntuación de la IGA de normal (0) o casi normal (1) (en una escala de 5 puntos) y una reducción de ≥ 2 puntos con respecto al valor inicial del estudio.
  2. Los que respondieron al EASI-75 fueron pacientes con una mejoría ≥ 75% en el EASI desde el inicio del estudio.
  3. Los que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el inicio del estudio.
  4. Abrocitinib utilizado en combinación con tratamiento tópico farmacológico.
  5. Estadísticamente significativo con ajuste por multiplicidad frente a placebo.

 

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Absorción

 

Abrocitinib se absorbe bien con un grado de absorción oral superior al 91% y una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 60%. La absorción oral de abrocitinib es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1 hora. Las concentraciones plasmáticas de abrocitinib en el estado estacionario se alcanzan en las 48 horas posteriores a la administración una vez al día. Tanto la Cmáx como el AUC de abrocitinib aumentaron de forma proporcional a la dosis hasta 200 mg. La administración concomitante de abrocitinib con alimentos ricos en grasas no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a abrocitinib (el AUC y la Cmáx aumentaron aproximadamente un 26% y un 29%, respectivamente, y el Tmáx se prolongó 2 horas). En los estudios clínicos, abrocitinib se administró independientemente de los alimentos (ver sección 4.2).

Distribución

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de abrocitinib es de aproximadamente 100 l. Aproximadamente el 64%, 37% y 29% de abrocitinib circulante y sus metabolitos activos M1 y M2, respectivamente, se unen a proteínas plasmáticas. Abrocitinib y sus metabolitos activos se distribuyen por igual entre los glóbulos rojos y el plasma.

 

Biotransformación

El metabolismo in vitro de abrocitinib está mediado por varias enzimas CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) y CYP2B6 (~6%). En un estudio radiomarcado en humanos, abrocitinib fue la sustancia circulante más frecuente, con 3 metabolitos monohidroxilados polares principales identificados como M1 (3-hidroxipropilo), M2 (2-hidroxipropilo) y M4 (pirrolidinona pirimidina). En el estado estacionario, M2 y M4 son los metabolitos principales y M1 es un metabolito menor. De los 3 metabolitos en circulación, M1 y M2 tienen características inhibidoras de JAK similares a las de abrocitinib, mientras que M4 es farmacológicamente inactivo. La actividad farmacológica de abrocitinib se atribuye a las exposiciones libres de la molécula original (~60%), así como de M1 (~10%) y M2 (~30%) en la circulación sistémica. La suma de las exposiciones libres de abrocitinib, M1 y M2, cada una expresada en unidades molares y ajustada por las potencias relativas, se conoce como la fracción activa de abrocitinib.

 

No se observaron efectos clínicamente significativos de abrocitinib en estudios de interacción con sustratos de BCRP y OAT3 (p. ej., rosuvastatina), MATE1/2K (p. ej., metformina), CYP3A4 (p. ej., midazolam) y CYP2B6 (p. ej., efavirenz).

 

Eliminación

La vida media de eliminación de abrocitinib es de aproximadamente 5 horas. Abrocitinib se elimina principalmente por mecanismos de aclaramiento metabólico, y menos del 1% de la dosis se excreta en la orina como principio activo inalterado. Los metabolitos de abrocitinib, M1, M2 y M4, se excretan predominantemente en la orina y son sustratos del transportador OAT3.

Poblaciones especiales

Peso corporal, sexo, genotipo, raza y edad

El peso corporal, el sexo, el genotipo CYP2C19/2C9, la raza y la edad no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a abrocitinib (ver sección 4.2).

Adolescentes (≥ 12 a < 18 años)

Según el análisis farmacocinético poblacional, no hubo diferencias clínicamente relevantes en las exposiciones medias de abrocitinib en el estado estacionario en pacientes adolescentes en comparación con adultos con un peso corporal normal.

Niños (< 12 años)

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. No se ha establecido todavía la farmacocinética de abrocitinib en niños menores de 12 años (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

En un estudio de insuficiencia renal, los pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min) y moderada (TFGe de 30 a < 60 ml/min) tuvieron un aumento de aproximadamente un 191% y un 110% en el AUCinf del principio activo, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min) (ver sección 4.2). No se ha determinado la farmacocinética de abrocitinib en pacientes con insuficiencia renal leve; sin embargo, según los resultados observados en otros grupos, se espera un aumento de hasta un 70% en la exposición al principio activo en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a < 90 ml/min). El aumento de hasta el 70% no es clínicamente significativo, ya que la eficacia y seguridad de abrocitinib en pacientes con dermatitis atópica con insuficiencia renal leve (n = 756) fue comparable a la de la población general en los ensayos clínicos en fase 2 y 3. La TFGe en pacientes individuales se estimó mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD, por sus siglas en inglés).

 

No se ha estudiado abrocitinib en pacientes con ERET en tratamiento renal sustitutivo (ver sección 4.2). En los estudios clínicos en fase 3, abrocitinib no se evaluó en pacientes con dermatitis atópica con valores iniciales de aclaramiento de creatinina inferiores a 40 ml/min.

Insuficiencia hepática

 

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y moderada (clase B de Child-Pugh) tuvieron una disminución de aproximadamente un 4% y un aumento del 15% en el AUCinf de la fracción activa, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función hepática normal. Estos cambios no son clínicamente significativos y no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2). En los ensayos clínicos, abrocitinib no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.3), ni en pacientes con cribado positivo para hepatitis B o hepatitis C activa (ver sección 4.4).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Toxicidad general

En los estudios preclínicos se observaron una disminución del recuento de linfocitos y una disminución del tamaño y/o celularidad linfoide de los órganos/tejidos de los sistemas inmunitario y hematopoyético y se atribuyeron a las propiedades farmacológicas (inhibición de JAK) de abrocitinib.

En estudios de toxicidad de hasta 1 mes de administración de abrocitinib en ratas a una edad comparable a la edad humana adolescente de ≥ 12 años, se observó un hallazgo de distrofia ósea microscópica, considerada transitoria y reversible, y los márgenes de exposición en los que no se observó ningún hallazgo óseo fueron de 5,7 a 6,1 veces el AUC en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg. No se observaron hallazgos óseos en ratas a ninguna dosis en el estudio de toxicidad de 6 meses (hasta 25 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg) ni en ninguno de los estudios de toxicidad en monos cynomolgus (comparable a la edad humana de ≥ 8 años; hasta 30 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg).

Genotoxicidad

Abrocitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames). No fue aneugénico ni clastogénico según los resultados del ensayo de micronúcleos en médula ósea de rata in vivo.

 

Carcinogenicidad

No se observaron indicios de tumorigenicidad en ratones Tg.rasH2 a los que se les administró abrocitinib durante 6 meses en dosis orales de hasta 75 mg/kg/día y 60 mg/kg/día en ratones hembra y macho, respectivamente. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, se observó una mayor incidencia de timoma benigno en ratas hembra a la dosis más baja estudiada. Por tanto, se establece una concentración mínima con efecto adverso observado (LOAEL, por sus siglas en inglés) en hembras a exposiciones iguales a 0,6 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg. En los machos, la concentración sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) se estableció en exposiciones iguales a 13 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg. Se desconoce la relevancia humana del timoma benigno.

 

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Abrocitinib no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina o la espermatogénesis. Abrocitinib tuvo efectos sobre la fertilidad femenina (índice de fertilidad, cuerpos lúteos y sitios de implantación reducidos y pérdida posterior a la implantación), pero no se observaron efectos sobre la fertilidad a exposiciones iguales a 1,9 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg. Los efectos se revirtieron 1 mes después de la suspensión del tratamiento.

 

No se observaron anomalías fetales en estudios de desarrollo embriofetal en ratas o conejos. En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas gestantes, se observaron efectos sobre la supervivencia embriofetal a la dosis más baja probada con exposiciones iguales a 0,14 veces el AUC libre en humanos a la DMRH de 200 mg. Se observaron en la camada mayores incidencias de falanges y huesos del tarso de las extremidades posteriores y falanges de las extremidades anteriores sin osificar y los efectos en las falanges de las extremidades anteriores se observaron a exposiciones iguales a 0,14 veces el AUC humano libre a la DMRH de 200 mg.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas gestantes, aunque se observó un aumento de la letalidad embriofetal, no se observó a exposiciones iguales a 10 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg. En los fetos se observó una mayor incidencia de variaciones esqueléticas de las 13as costillas cortas, prolongaciones anteriores reducidas, costillas engrosadas y metatarsianos sin osificar, pero estos efectos no se observaron a exposiciones iguales a 2,3 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas gestantes, las hembras presentaron distocia con parto prolongado, las crías tuvieron un peso corporal más bajo y una supervivencia postnatal más baja. No se observó toxicidad para la madre o el desarrollo ni en las hembras ni en la descendencia a exposiciones iguales a 2,3 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg.

 

La administración de abrocitinib a ratas jóvenes (comparables a un ser humano de 3 meses) dio lugar a hallazgos óseos macroscópicos y microscópicos. Cuando se inició la administración en el día 10 posnatal (a exposiciones ≥ 0,8 veces el AUC en humanos a la DMRH de 200 mg), se observaron hallazgos óseos macroscópicos (malrotación y/o uso deficiente de las extremidades o patas anteriores o posteriores, fracturas y/o anomalías de la cabeza del fémur). Solo el hallazgo de distrofia ósea microscópica (similar a la observada en estudios de toxicidad general en ratas de hasta 1 mes) fue completamente reversible después de la suspensión del tratamiento.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460i)

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341ii) Almidón glicolato sódico

Estearato de magnesio (E470b)

 

Recubrimiento

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato

Macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Óxido de hierro rojo (E172)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

50 mg comprimidos recubiertos con película

 

2 años.

100 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película

30 meses.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

Cibinqo 50 mg comprimidos recubiertos con película

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) y cierre de polipropileno con 14 o 30 comprimidos recubiertos con película.

 

Blíster de cloruro de polivinilideno (PVDC) con lámina de aluminio con 7 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 14, 28 o 91 comprimidos recubiertos con película.

 

Cibinqo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Frasco de HDPE y cierre de polipropileno con 14 o 30 comprimidos recubiertos con película.

Blíster de PVDC con lámina de aluminio con 7 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 14, 28 o 91 comprimidos recubiertos con película.

Cibinqo 200 mg comprimidos recubiertos con película

Frasco de HDPE y cierre de polipropileno con 14 o 30 comprimidos recubiertos con película.

 

Blíster de PVDC con lámina de aluminio con 7 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 14, 28 o 91 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de CIBINQO 100 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Bélgica

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Cibinqo 50 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/21/1593/001

EU/1/21/1593/002

EU/1/21/1593/003

EU/1/21/1593/004

EU/1/21/1593/005

 

Cibinqo 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/21/1593/006

EU/1/21/1593/007

EU/1/21/1593/008

EU/1/21/1593/009

EU/1/21/1593/010

 

Cibinqo 200 mg comprimidos recubiertos con película

 

EU/1/21/1593/011

EU/1/21/1593/012

EU/1/21/1593/013

EU/1/21/1593/014

EU/1/21/1593/015

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 09/diciembre/2021

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

15/10/2022