Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrado para solucion para perfusion EFG   






NIOSH Medicamento Peligroso (Lista 3 NIOSH 2016)
ATC: Zoledrónico ácido
PA: Zoledrónico ácido monohidrato

Envases

  • Env. con 1 vial de 5 ml
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  693608
  • EAN13:  8470006936085
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 5 ml de concentrado contiene 4 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato). Un ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). Concentrado para solución para perfusión transparente e incoloro.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

Menu  4.2 - Posología y administración de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

• Hipersensibilidad al principio activo, a otros bifosfonatos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Lactancia (ver sección 4.6)

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

General

Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Ácido zoledrónico Actavis para asegurar que están adecuadamente hidratados.
Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapia con Ácido zoledrónico Actavis. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentan generalmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse la monitorización cuidadosa de la función renal.
Hay disponibles otros medicamentos que contienen ácido zoledrónico como principio activo para indicaciones de osteoporosis y para el tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso. Los pacientes que están siendo tratados con Ácido zoledrónico Actavis no deberán recibir tratamiento con estos medicamentos ni con ningún otro bifosfonato de forma concomitante, puesto que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.

Insuficiencia renal

Deberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal, teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Ácido zoledrónico Actavis supera el posible riesgo.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
El ácido zoledrónico, utilizado según se indica en las secciones 4.1 y 4.2, se ha asociado con informes de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de ácido zoledrónico y otros
bifosfonatos, así como el uso de otros medicamentos nefrotóxicos. A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico administrada durante 15 minutos, puede presentarse todavía deterioro de la función renal. Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal y diálisis después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico. En algunos pacientes con administración crónica de ácido zoledrónico a las dosis recomendadas para prevención de eventos relacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica, aunque con menor frecuencia.
Antes de cada dosis de Ácido zoledrónico Actavis deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes. Al inicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de
leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal durante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de Ácido zoledrónico Actavis. Solamente deberá reanudarse el tratamiento con Ácido zoledrónico Actavis
cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10% del valor basal. El tratamiento con
Ácido zoledrónico Actavis se debe reanudar a la misma dosis administrada antes de la interrupción del tratamiento.
En vista del impacto potencial del ácido zoledrónico sobre la función renal, la ausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos clínicos como creatinina sérica ≥ 400 micromoles/l o ≥ 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y ≥ 265 micromoles/l o

≥ 3,0 mg/dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivel basal y los limitados datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Ácido zoledrónico Actavis en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no pueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.

Osteonecrosis

Osteonecrosis de mandíbula

Se ha observado osteonecrosis de mandíbula (ONM) de forma poco frecuente en los ensayos clínicos en pacientes tratados con ácido zoledrónico. La experiencia poscomercialización y las publicaciones
sugieren una mayor frecuencia de notificaciones de ONM basada en el tipo de tumor (cáncer de mama avanzado, mieloma múltiple). Un estudio demostró que la ONM fue mayor en pacientes con mieloma
comparado con otros cánceres (ver sección 5.1).
Se debe retrasar el inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento en pacientes con lesiones abiertas en los tejidos blandos sin cicatrizar en la boca, excepto en situaciones que supongan una urgencia médica. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una valoración riesgo-beneficio individual antes del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
Se deben considerar los siguientes factores de riesgo al evaluar el riesgo individual de desarrollar
ONM:
- Potencia del bifosfonato (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada de bifosfonato.
- Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.
- Tratamientos concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección 4.5), radioterapia en cabeza y cuello, corticosteroides.
- Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal,
procedimientos dentales invasivos (p.ej. extracciones dentales) y dentaduras postizas mal ajustadas
Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, que se sometan a chequeos dentales rutinarios y que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma bucal, tales como,
movilidad dental, dolor o hinchazón, o dificultad en la curación de las úlceras o secreción durante el tratamiento con Ácido zoledrónico Actavis. Durante el tratamiento, se deben realizar los procedimientos dentales invasivos sólo después de una valoración cuidadosa y se debe evitar realizarlos próximo a la administración de ácido zoledrónico.
La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del
tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen
procesos dentales.
Se debe establecer el plan de gestión para pacientes que desarrollan ONM en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Siempre que sea posible, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que esta situación se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen.

Osteonecrosis de otras localizaciones anatómicas

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bifosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.
Además, se han notificado informes esporádicos de osteonecrosis en otras localizaciones, incluyendo la cadera y el fémur, notificadas de forma principalmente en pacientes adultos con cáncer tratados con ácido zoledrónico.

Dolor musculoesquelético

En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que a los se les administró ácido zoledrónico según se indica en las secciones 4.1 y 4.2. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo
hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia
de los síntomas al administrar otra vez ácido zoledrónico u otro bifosfonato.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bifosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.
Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Hipocalcemia

Se ha descrito hipocalcemia en pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se han notificado arritmias cardíacas y reacciones adversas neurológicas (incluidas convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarias a casos de hipocalcemia graves. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que han
requerido hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede resultar potencialmente mortal
(ver sección 4.8).
Se recomienda precaución cuando se administre ácido zoledrónico con medicamentos que causan hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico y provocar una hipocalcemia grave (ver
sección 4.5). Antes de iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico se deberá controlar el nivel de
calcio sérico y corregir la hipocalcemia. Los pacientes deberán recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.

Excipiente(s)

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

En ensayos clínicos, el ácido zoledrónico, utilizado según se indica en las secciones 4.1 y 4.2, se ha administrado simultáneamente con agentes anticancerosos, diuréticos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente sin que ocurrieran interacciones clínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no muestra una unión importante a proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano (ver sección 5.2), aunque no se han realizado estudios clínicos formales de interacciones.
Se recomienda precaución cuando se administran bifosfonatos con aminoglucósidos, calcitonina o diuréticos de asa, dado que estos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dando como resultado una menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de los necesarios (ver sección 4.4).
Se recomienda precaución cuando se utilice Ácido zoledrónico Actavis junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrolle hipomagnesemia durante el tratamiento.
En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando se administre Ácido zoledrónico Actavis en combinación con talidomida.
Se recomienda precaución al administrar Ácido zoledrónico Actavis con medicamentos antiangiogénicos ya que se ha observado un aumento de la incidencia de ONM en pacientes tratados de forma concomitante con estos medicamentos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Ácido zoledrónico Actavis no debe utilizarse durante el embarazo. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Ácido zoledrónico Actavis está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad de la generación parental y la F1. Esto provocó unos efectos farmacológicos exagerados que
se consideraron relacionados con la inhibición del metabolismo cálcico óseo debida al producto, que
dio lugar a hipocalcemia después del parto, un efecto de clase de los bifosfonatos, distocia y finalización temprana del estudio. Por lo tanto, estos resultados impiden determinar un efecto claro del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Las reacciones adversas como mareo y somnolencia pueden tener influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas, por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de Ácido zoledrónico Actavis en la conducción y utilización de máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

En los tres días posteriores a la administración de ácido zoledrónico, utilizado según se indica en las secciones 4.1 y 4.2, se ha notificado de forma frecuente una reacción de fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con la consiguiente hinchazón de las articulaciones; estos síntomas habitualmente se resuelven en pocos días (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas).
Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con ácido zoledrónico en las indicaciones autorizadas:
Alteración de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxis, enfermedad pulmonar intersticial. En la Tabla 1 se muestran las
frecuencias para cada uno de estos riesgos identificados.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla 1, se han recopilado de los ensayos clínicos y de las notificaciones post-comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con
4 mg de ácido zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente regla: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a


<1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: Anemia
Poco frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia
Raras: Pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: Reacción de hipersensibilidad
Raras: Edema angioneurótico

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Ansiedad, alteraciones de sueño
Raras: Confusión

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea
Poco frecuentes: Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblores, somnolencia
Muy raras: Convulsiones, hipoestesia, tetania (secundarias a
hipocalcemia)

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis
Poco frecuentes: Visión borrosa, escleritis e inflamación orbital
Raras: Uveítis
Muy raras: Episcleritis

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, hipotensión que provoca síncope o colapso circulatorio
Raras: Bradicardia, arritmias cardiacas (secundarias a hipocalcemia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Disnea, tos, broncoconstricción
Raras: Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Náuseas, vómitos, disminución del apetito
Poco frecuentes: Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Prurito, erupción (incluyendo erupción eritematosa y macular), aumento de la sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado
Poco frecuentes: Espasmos musculares, osteonecrosis de la mandíbula
Muy raras: Osteonecrosis de la conducto auditivo externo
(efecto de clase del grupo de los bifosfonatos) y otras localizaciones anatómicas incluyendo fémur y cadera

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: Insuficiencia renal
Poco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria
Raras: Síndrome adquirido de Fanconi

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Fiebre, síndrome similar a la gripe (incluyendo
fatiga, escalofríos, malestar y sofocos)
Poco frecuentes: Astenia, edema periférico, reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación,
tumefacción, induración), dolor torácico, aumento de peso, reacción anafiláctica/shock, urticaria
Raras: Artritis e hinchazón de las articulaciones como síntoma de reacción de fase aguda

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: Hipofosfatemia
Frecuentes: Aumento de la creatinina y urea sanguíneas, hipocalcemia
Poco frecuentes: Hipomagnesemia, hipopotasemia
Raras: Hiperpotasemia, hipernatremia

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Alteración de la función renal

El ácido zoledrónico, utilizado según se indica en las secciones 4.1 y 4.2, se ha asociado con notificaciones de alteración renal. En un análisis agrupado de los datos de seguridad de los ensayos de
registro de ácido zoledrónico para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes
con procesos malignos avanzados que afectan al hueso, la frecuencia de acontecimientos adversos de insuficiencia renal que se sospechó que estaban relacionados con ácido zoledrónico (reacciones
adversas) fue el siguiente: mieloma múltiple (3,2%), cáncer de próstata (3,1%), cáncer de mama
(4,3%), pulmón y otros tumores sólidos (3,2%). El potencial deterioro de la función renal puede aumentar por factores que incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, así como un uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o un tiempo de perfusión más corto del actualmente recomendado. Se han notificado casos de deterioro
renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o de una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver sección 4.4).

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula predominantemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como el ácido zoledrónico (ver sección 4.4).
Muchos de estos pacientes también recibían tratamiento con quimioterapia y corticosteroides y
presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales.

Fibrilación auricular

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó la eficacia y la seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en
el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (OPM), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un
1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y de 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha observado en
otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con 4 mg de ácido zoledrónico, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo causante del
aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico en particular.

Reacción de fase aguda

Esta reacción adversa al fármaco consiste en un grupo de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con la consiguiente hinchazón de las articulaciones. El tiempo de inicio es ≤ 3 días tras la perfusión de ácido zoledrónico (utilizado según se indica en las secciones 4.1 y 4.2), y la reacción también se describe con los términos de síntomas “similares a la gripe” o “post-administración”.

Fracturas atípicas del fémur

Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas
(frecuencia rara):
Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bifosfonatos).

Reacciones adversas asociadas con hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo importante identificado en las indicaciones aprobadas del ácido zoledrónico. En base a la revisión de los casos procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia
post-comercialización, existe evidencia suficiente para establecer una asociación entre el tratamiento
con ácido zoledrónico, la hipocalcemia reportada como acontecimiento y el desarrollo secundario de arritmias cardiacas. Existe evidencia también de la asociación de acontecimientos neurológicos
secundarios a hipocalcemia que incluyen: convulsiones, hipoestesia y tetania (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

La experiencia clínica sobre la sobredosis con ácido zoledrónico es limitada. Se ha notificado la administración de dosis de hasta 48 mg de ácido zoledrónico por error. Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas (ver sección 4.2) deben someterse a una monitorización estrecha, dado que se han observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bifosfonatos, código
ATC: M05BA08.
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
La acción ósea selectiva de los bifosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.
Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee varias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la metástasis ósea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:

- In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médula ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.

- In vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro- apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos

anticancerígenos, actividad antiadhesiva/invasiva.

Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea

El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó 4 mg de ácido
zoledrónico con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata. La administración de 4 mg de ácido zoledrónico disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente – tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico registraron un menor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando diferencias significativas en los meses 3, 9, 21 y 24. Un menor número de pacientes tratados con 4 mg de ácido zoledrónico sufrió fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2.
En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata, 4 mg de ácido zoledrónico redujeron significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)

Algún ERE (+HIT)

Fracturas*

Radioterapia en hueso

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Proporción de pacientes con ERE (%)
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NP No Procede

Tabla 3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)

Algún ERE (+HIT)

Fracturas*

Radioterapia en hueso

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

Ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Proporción de

pacientes con ERE (%)

39

48

16

22

29

34

Valor p

0,039

0,064

0,173

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

236

155

NA

NA

424

307

Valor p

0,009

0,020

0,079

Tasa de morbilidad

esquelética

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valor p

0,012

0,066

0,099

Reducción del riesgo

de sufrir eventos múltiples** (%)

30,7

-

NP

NP

NP

NP

Valor p

0,003

NP

NP

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NP No Procede
En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se comparó 4 mg de ácido zoledrónico con
90 mg de pamidronato cada 3 ó 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados demostraron que 4 mg de ácido zoledrónico mostraban una eficacia comparable a 90 mg de pamidronato en la prevención de ERE. El análisis de eventos múltiples reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)

Algún ERE (+HIT)

Fracturas*

Radioterapia en

hueso

Ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

Ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

Ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proporción de

pacientes con ERE (%)

48

52

37

39

19

24

Valor p

0,198

0,653

0,037

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

376

356

NA

714

NA

NA

Valor p

0,151

0,672

0,026

Tasa de morbilidad

esquelética

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valor p

0,084

0,614

0,015

Reducción del riesgo

de sufrir eventos múltiples** (%)

16

-

NP

NP

NP

NP

Valor p

0,030

NP

NP

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NP No Procede
Se estudiaron también 4 mg de ácido zoledrónico en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas a partir de cáncer de mama, para evaluar el efecto de 4 mg de ácido zoledrónico sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), calculada como el número total de eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para fractura previa), dividido por el periodo total de riesgo. Los pacientes recibieron 4 mg de ácido zoledrónico o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron a partes iguales entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y con placebo.
La tasa de ERE (eventos/persona año) fue 0,628 para ácido zoledrónico y 1,096 para placebo. La proporción de pacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo tratado con ácido zoledrónico frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003). La mediana de tiempo hasta el inicio del primer ERE no se alcanzó en el brazo de tratamiento con ácido zoledrónico al final del ensayo y fue significativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007). En un análisis de evento múltiple, 4 mg de ácido zoledrónico redujeron el riesgo de EREs en un 41% (RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.
En el grupo tratado con ácido zoledrónico, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de medida del dolor (utilizando el “Brief Pain Inventory”, BPI) a las 4 semanas y en cada punto de tiempo posterior durante el estudio, en comparación a placebo (Figura 1). La puntuación en la escala de dolor obtenida con ácido zoledrónico fue consistentemente inferior a la basal y la reducción de dolor se acompañó de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la escala de uso de analgésicos.

Figura 1: Cambios medios en la puntuación de BPI respecto al valor basal. Las diferencias estadísticamente significativas están marcadas (*p<0,05) para las comparaciones entre tratamientos (4 mg de ácido zoledrónico frente a placebo)

Placebo

Ácido zoledrónico

Tiempo en estudio (semanas)


Estudio CZOL446EUS122/SWOG
El objetivo principal de este ensayo observacional fue estimar la incidencia acumulada de osteonecrosis de mandíbula (ONM) a los 3 años en pacientes con cáncer con metástasis ósea tratados con ácido zoledrónico. Se llevó a cabo el tratamiento de inhibición de osteoclastos, otros tratamientos del cáncer y de cuidado dental según estaba clínicamente indicado para representar lo mejor posible el manejo teórico y el basado en la comunidad. Se recomendó un examen dental al inicio pero no fue obligatorio.
Entre los 3491 pacientes evaluables, se confirmó un diagnóstico de ONM en 87 casos. La incidencia acumulada estimada global de ONM confirmada a los 3 años fue 2,8% (IC 95%:2,3-3,5%). Las tasas fueron 0,8% en el año 1 y 2,0% en el año 2. Las tasas de ONM confirmada a los 3 años fueron superiores en pacientes con mieloma (4,3%) y más bajas en pacientes con cáncer de mama (2,4%). Los casos de ONM confirmados en pacientes con mieloma múltiple fueron más elevados, de forma estadísticamente significativa (p=0,03), que en otros cánceres combinados.

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HIT

Los ensayos clínicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que el ácido zoledrónico se caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En los estudios de Fase I
de búsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada,
las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2–2,5 mg.
Para valorar los efectos de 4 mg de ácido zoledrónico frente a 90 mg de pamidronato, se combinaron los resultados de dos ensayos multicéntricos principales en pacientes con HIT en un análisis previamente planificado. Hubo una normalización más rápida de las concentraciones corregidas de calcio sérico en el día 4 para 8 mg de ácido zoledrónico, y en el día 7 para 4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico. Se observaron las proporciones de respuesta siguientes:

Tabla 5: Proporción de individuos con respuesta completa por día en estudios combinados de HIT

Día 4

Día 7

Día 10

Ácido zoledrónico 4 mg

(N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Ácido zoledrónico 8 mg

(N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*valores de p comparados con pamidronato.

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana de tiempo hasta la recaída
(re-elevación de los valores de calcio sérico corregidos respecto a la albúmina ≥ 2,9 mmol/l) fue de
30 a 40 días para los pacientes tratados con ácido zoledrónico frente a 17 días para los tratados con
90 mg de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de ácido zoledrónico). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ácido zoledrónico.
En los ensayos clínicos, a 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (4 mg,
8 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato) se les repitió el tratamiento con 8 mg de ácido zoledrónico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%. Dado que a estos pacientes se les repitió el tratamiento solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que permitan la comparación con la dosis de 4 mg de ácido zoledrónico.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.

Población pediátrica

Resultados del ensayo clínico en el tratamiento de osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad

Se compararon los efectos del ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos
(de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV) con los efectos de pamidronato intravenoso, en un ensayo abierto, internacional, multicéntrico, aleatorizado con 74 y 76 pacientes en
cada grupo de tratamiento, respectivamente. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12 meses
precedidos por un periodo de screening de 4 a 9 semanas durante el cual se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. En el programa clínico los pacientes de
1 a < 3 años recibieron 0,025 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0,35 mg)
cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0,05 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0,83 mg) cada 3 meses. Se llevó a cabo un ensayo de extensión para examinar la seguridad general y renal a largo plazo de la administración de ácido zoledrónico una vez al año o dos veces al año durante el periodo de tratamiento de la extensión de 12 meses en niños que habían completado un año de tratamiento con ácido zoledrónico o pamidronato en el estudio principal.
La variable principal del estudio fue el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar desde el inicio hasta después de 12 meses de tratamiento. Los efectos del tratamiento sobre la DMO estimados fueron similares, pero el diseño del ensayo no fue suficientemente robusto para establecer la no inferioridad de eficacia para el ácido zoledrónico. En particular, no se observó una evidencia clara de eficacia sobre la incidencia de fracturas o de dolor. Se notificaron efectos adversos de fracturas de los huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente un 24% (fémur) y 14% (tibia) de los pacientes con osteogénesis imperfecta grave tratados con ácido
zoledrónico frente a un 12% y 5% de pacientes tratados con pamidronato, independientemente del tipo de enfermedad y de la causalidad pero la incidencia global de fracturas fue comparable para los pacientes tratados con ácido zoledrónico y con pamidronato: 43%(32/74) frente a 41% (31/76). La interpretación del riesgo de fractura se confunde con el hecho que las fracturas son acontecimientos frecuentes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave, como parte del proceso de la enfermedad.
El tipo de reacciones adversas observadas en esta población fue similar a las observadas anteriormente en adultos con procesos malignos avanzados que afectan al hueso (ver sección 4.8). Las reacciones adversas, agrupadas por frecuencia, se presentan en la Tabla 6. Se utiliza la siguiente clasificación convencional: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a
<1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave1

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea

Trastornos cardiacos

Frecuentes: Taquicardia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Nasofaringitis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos, náuseas
Frecuentes: Dolor abdominal

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Dolor en las extremidades, artralgia, dolor
musculoesquelético

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Pirexia, fatiga
Frecuentes: Reacción de fase aguda, dolor

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: Hipocalcemia
Frecuentes: Hipofosfatemia

1 Las reacciones adversas que aparecen con frecuencias <5% se evaluaron médicamente y se demostró que estos casos eran coherentes con el perfil de seguridad bien establecido de ácido zoledrónico según se indica en las secciones 4.1 y 4.2 (ver sección 4.8).

En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, el ácido zoledrónico parece que está asociado con riesgos más pronunciados de reacción de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia no explicada, comparado con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó tras las perfusiones posteriores.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor y la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en
64 pacientes con metástasis ósea dieron como resultado los siguientes datos farmacocinéticos, observándose que son independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico antes de la segunda perfusión de ácido zoledrónico el día 28.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas. Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras
24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo.
Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo.
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue elevada, tal como se ha visto con otros bifosfonatos.
No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano in vitro, no muestra biotransformación, y en estudios con animales, < 3% de la dosis administrada se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.
El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados. El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o 50 ml/min (insuficiencia moderada), el correspondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, del de un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Sólo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min).
En un estudio in vitro el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad por los componentes celulares de la sangre humana, con una media de cociente de concentración en sangre y en plasma de 0,59 en un intervalo de concentración de 30 ng/ml a 5.000 ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con una fracción no unida que oscila desde el 60% a 2 ng/ml hasta el 77% a 2.000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

Datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética de ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos a niveles de
dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el género y el aclaramiento de creatinina no tienen ningún efecto sobre la exposición sistémica a ácido zoledrónico.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Toxicidad aguda

La dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas.

Toxicidad crónica y subcrónica

El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administración de
0,001 mg/kg/día por vía subcutánea a ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2-3 días a perros durante 52 semanas inclusive también fue bien tolerada.
El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.
Los márgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales a largo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin efectos adversos (NOAELs)
acumulados en estudios de dosis única (1,6 mg/kg) y dosis múltiples durante un mes
(0,06-0,6 mg/kg/día) no indicaron efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis terapéutica mayor recomendada en humanos. La administración a más largo plazo de dosis repetidas próximas a la mayor dosis terapéutica recomendada en humanos de ácido zoledrónico produjo efectos toxicológicos en otros órganos incluyendo el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y pulmones y en los lugares de inyección intravenosa.

Toxicidad en la reproducción

El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ≥ 0,2 mg/kg. No se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Se observó distocia con la dosis mínima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).

Mutagenicidad y potencial carcinogénico

El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Manitol
Citrato de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Para evitar incompatibilidades potenciales, la solución reconstituida de Ácido zoledrónico Actavis
4 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión se diluye con una solución de cloruro sódico al
0,9% p/V o una solución de glucosa al 5% p/V.
Este medicamento no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

Menu  6.3 - Período de validez de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

3 años.

Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 2 - 8ºC y a

25ºC tras la dilución en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o en 100 ml de glucosa al
5% p/V. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión diluida se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante
su uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar en condiciones normales las 24 horas a
2°C - 8°C.
Si se conserva en nevera, la solución debe alcanzar la temperatura ambiente antes de administrarse.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación de Ácido zoledrónico Actavis tras la dilución, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

5 ml de concentrado en un vial de plástico de copolímero olefínico transparente, incoloro, cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de aluminio con una lengüeta de plástico.
Tamaños de envase: 1, 4 o 10 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ACIDO ZOLEDRONICO ACTAVIS 4 mg/5 ml Concent. para sol. para perfus.

Antes de la administración, se deberán diluir 5 ml de concentrado de un vial o el volumen de concentrado requerido con 100 ml de una solución para perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5% p/V).
En la sección 4.2 se adjunta información adicional sobre la manipulación de Ácido zoledrónico
Actavis, incluyendo instrucciones para la preparación de dosis reducidas.
Durante la preparación de la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas. Para un solo uso. Sólo se deben utilizar soluciones transparentes libres de partículas y de coloración.
Se advierte a los profesionales sanitarios que no eliminen la porción no utilizada de Ácido zoledrónico
Actavis mediante sistema de desagüe doméstico.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islandia

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/759/001
EU/1/12/759/002
EU/1/12/759/003

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20/abril/2012
Fecha de la última renovación: 09/diciembre/2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

31/01/2022