NEURACEQ 300 MBq/ml solucion inyectable   

Cada ml de solución inyectable contiene 300 MBq de florbetaben (18F) en la fecha y hora de calibración.

La actividad por vial oscila entre 300 MBq y 3000 MBq en la fecha y hora de calibración.

El flúor (18F) se desintegra en oxígeno estable (18O) con un período de semidesintegración aproximado de 110 minutos por emisión de positrones de 634 keV, seguida de una radiación fotónica de aniquilación de 511 keV.

Excipiente(s) con efecto conocido

Este medicamento contiene un máximo de 1,2 g de etanol y hasta 33 mg de sodio en cada dosis (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución límpida e incolora.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

Neuraceq es un radiofármaco indicado para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placa neurítica de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por una posible enfermedad de Alzheimer (EA) y otras causas de deterioro cognitivo. Neuraceq debe usarse en combinación con la evaluación clínica.

Un estudio PET negativo indica ausencia o densidad escasa de placas, lo que resulta incompatible con un diagnóstico de EA. Para las limitaciones en la interpretación de un estudio PET positivo ver las secciones 4.4 y 5.1.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Justificación del riesgo/beneficio individual

La exposición a la radiación ionizante debe estar justificada para cada paciente en función del posible beneficio. La actividad administrada debe ser la mínima posible en cada caso para obtener la información diagnóstica necesaria.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática

Se requiere una consideración cuidadosa de la relación riesgo/beneficio en estos pacientes, ya que en ellos es posible que aumente la exposición a la radiación. El florbetaben (18F) se elimina principalmente por el sistema hepatobiliar y los pacientes con insuficiencia hepática pueden resultar más expuestos a la radiación (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Para consultar la información sobre el uso de este medicamento en la población pediátrica, ver las secciones 4.2 o 5.1.

Interpretación de las imágenes con Neuraceq

Las imágenes obtenidas con Neuraceq solo podrán ser interpretadas por lectores entrenados en la interpretación de imágenes PET con florbetaben (18F). Un estudio PET negativo indica ausencia o densidad escasa de placas corticales de β -amiloide. Un estudio PET positivo indica una densidad de moderada a frecuente. Se han observado errores en la interpretación de las imágenes en la estimación de la densidad de placas neuríticas de β-amiloide, incluyendo falsos positivos y falsos negativos.

Las imágenes de PET se leen con orientación transaxial y con una escala de grises. El lector que interpreta las imágenes debe comparar la intensidad de la señal de la sustancia gris cortical con la intensidad máxima de la señal de la sustancia blanca. Las imágenes deben visualizarse de manera sistemática (figura 1) empezando a la altura del cerebelo y desplazándose hacia los lóbulos temporal lateral y frontal, luego a la zona de la corteza del precuña y corteza del cíngulo posterior y, finalmente, al lóbulo parietal.

La interpretación de las imágenes se hace mediante una inspección visual, comparando la actividad presente en la sustancia gris cortical con la actividad existente en la sustancia blanca cortical adyacente. Cada una de estas regiones cerebrales, la temporal lateral, la frontal, el cíngulo posterior, la precuña y los lóbulos parietales, debe valorarse y clasificarse visualmente y de forma sistemática de acuerdo con la puntuación de la captación cortical regional del trazador o CCRT (Tabla 1).

Tabla 1: Definiciones de la captación cortical regional del trazador (CCRT)

Nota: Para puntuar la captación del trazador en la corteza, el hallazgo debe estar presente en la mayoría de los cortes de la región correspondiente.

Figura 1: Casos de PET con Neuraceq que muestran ejemplos del estudio PET con florbetaben (18F) con resultado negativo (fila superior) y positivo (imágenes de la fila inferior).

La decisión global de la valoración visual del estudio PET se tomará caso por caso y se basará en un resultado binario del tipo «positivo» o «negativo». Un sujeto se clasificará como «resultado positivo» o «resultado negativo» conforme a la puntuación de la cantidad de placa de amiloide en el cerebro o CPAE (tabla 2), derivada de las puntuaciones de CCRT en las cuatro regiones cerebrales (tabla 1).

Tabla 2: Definiciones de la cantidad de placa de amiloide en el cerebro (BAPL, por sus siglas en inglés)

Limitaciones de uso

Un estudio PET positivo no determina por sí mismo un diagnóstico de EA o de otro trastorno cognitivo, ya que la formación de depósitos de placa neurítica en la sustancia gris puede darse en personas de edad avanzada asintomáticas y en algunos tipos de demencias neurodegenerativas (EA, demencia con cuerpos de Lewy, demencia de la enfermedad de Parkinson).

Para consultar las restricciones de uso en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), ver sección 5.1.

No se ha establecido la eficacia del florbetaben (18F) para predecir la aparición de la EA o para hacer un seguimiento de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1).

Algunos estudios PET pueden ser difíciles de interpretar debido al ruido de la imagen, a la atrofia por adelgazamiento de la lámina cortical o por una imagen borrosa, factores que pueden conllevar errores en la interpretación. En los casos en que no exista certeza en cuanto a la ubicación de la sustancia gris y del límite entre la sustancia gris y la sustancia blanca en el estudio PET y se disponga del corregistro reciente de imágenes de TC o RM, el lector que interprete las imágenes debe examinar la imagen fusionada de PET-TC o PET-RM para clarificar la relación entre la radioactividad del estudio PET y la anatomía de la sustancia gris.

En algunos casos se ha detectado un aumento de la captación en estructuras extracerebrales como la cara, el cuero cabelludo y los huesos. Algunas veces se puede observar una actividad residual en el seno sagital medio (ver sección 5.2).

Después del procedimiento

Debe restringirse al paciente el contacto cercano con niños y mujeres embarazadas durante las primeras 24 h posteriores a la inyección.

Advertencias específicas

Este medicamento contiene 33 mg de sodio por dosis. Esto equivale a 1,6 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 15 % de etanol en volumen (alcohol); esto es, hasta 1,2 g por dosis, equivalente a 30 ml de cerveza, 12,5 ml de vino por dosis.

Perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Para consultar precauciones relativas al riesgo medioambiental, ver sección 6.6.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo.

En los ensayos de unión a radioligandos con una amplia diversidad de receptores humanos y animales, no se observó ninguna unión significativa a los canales iónicos ni a los transportadores.

En los estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos no se detectó ningún potencial para inhibir el sistema de enzimas del citocromo P-450.

Mujeres en edad fértil

Cuando sea necesario administrar radiofármacos a mujeres en edad fértil, es importante determinar si está embarazada o no antes de la administración del radiofármaco. Toda mujer que presente un retraso en la menstruación se debe considerar embarazada mientras que no se demuestre lo contrario. En caso de duda sobre un posible embarazo (si la mujer ha sufrido un retraso en la menstruación, si el período es muy irregular, etc.), se deben ofrecer técnicas alternativas que no impliquen el uso de radiaciones ionizantes (si existiesen).

Embarazo

Los procedimientos con radionucleidos llevados a cabo en mujeres embarazadas también implican la exposición del feto a dosis de radiación. Durante el embarazo solo se deben llevar a cabo las exploraciones esenciales cuando el beneficio esperado supere los riesgos para la madre y el feto. No se han efectuado estudios en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios con animales para investigar los efectos perjudiciales para la reproducción del florbetaben (18F) (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si el florbetaben (18F) se excreta en la leche materna. Antes de administrar ningún radiofármaco a una mujer en período de lactancia, se debe considerar seriamente la posibilidad de retrasar la administración del radionucleido hasta la finalización del período de lactancia y plantearse si se ha seleccionado el radiofármaco más adecuado, teniendo en cuenta la excrección de radioactividad en la leche materna. Si se considera necesaria la administración del radiofármaco, se debe interrumpir la lactancia durante 24 horas y descartar la leche extraída en ese período.

Durante las primeras 24 h después de la inyección se debe restringir el contacto cercano con lactantes.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad.

La influencia de Neuraceq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil global de seguridad de Neuraceq se basa en datos de 1.295 administraciones de Neuraceq a 1.077 sujetos y de 12 sujetos que recibieron el vehículo (producto sin principio activo). La repetición de la administración en intervalos anuales demostró que no había diferencia en el perfil de seguridad tras la primera, segunda o tercera administración del medicamento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, según la convención siguiente: muy

frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Lista de reacciones adversas

La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y a la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. Dado que la dosis efectiva es de 5,8 mSv cuando se administra la actividad máxima recomendada de 300 MBq de florbetaben (18F), se espera que la probabilidad de aparición de estas reacciones adversas sea muy baja.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Dada la pequeña cantidad de florbetaben (18F) en cada dosis, no se espera que una sobredosis provoque efectos farmacológicos. En caso de administración de una sobredosis de radiación, se debe reducir la dosis absorbida por el paciente cuando sea posible, aumentando la eliminación del radionucleido del organismo mediante micción frecuente y defecación. Podría resultar útil calcular la dosis efectiva que se administró.

Grupo farmacoterapéutico: otros radiofármacos para diagnóstico del sistema nervioso central;

código ATC: V09AX06.

Mecanismo de acción

El florbetaben (18F) se une a las placas neuríticas de β-amiloide del cerebro. In vitro, el

florbetaben (18F) muestra una afinidad de unión nanomolar a las fibrillas de β-amiloide sintéticas y al homogeneizado cerebral de EA. Además, la unión del florbetaben (18F) a las placas de β-amiloide en cortes cerebrales postmortem de EA se demostró mediante autorradiografía y se confirmó mediante inmunohistoquímica o tinción de Bielschowsky.

No se analizó la correlación cuantitativa in vivo en los pacientes terminales entre la captación de florbetaben (18F) en la sustancia gris cortical y los depósitos de β-amiloide de las muestras de autopsia. Por el momento se desconoce la unión in vivo del florbetaben (18F) a otras estructuras amiloides u otras estructuras o receptores cerebrales.

Efectos farmacodinámicos

Debido a la baja concentración química presente en Neuraceq, el florbetaben (18F) no parece que tenga actividad farmacodinámica.

En los ensayos clínicos completados, se midió cuantitativamente la captación de florbetaben (18F) en siete áreas corticales predefinidas del cerebro (frontal, parietal, temporal lateral y temporal media, occipital, caudal, corteza del cíngulo posterior/precuña y la circunvolución del cíngulo anterior) y la corteza cerebelosa empleando los valores de captación estándar (VCE). Los índices de VCE corticales (IVCE relativos a la corteza cerebelosa) son superiores en los pacientes con EA comparado con los de los voluntarios sanos.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio pivotal de 31 pacientes terminales se estableció el objetivo de determinar el rendimiento diagnóstico de florbetaben (18F) para detectar la densidad de la placa neurítica cortical (ausencia o escasa frente a moderada o frecuente) de acuerdo con los criterios del CERAD. Se compararon los resultados de estudios PET con la máxima densidad de la placa neurítica medida en los cortes del cíngulo frontal medio, cíngulos temporales superior y medio, lóbulo parietal inferior, hipocampo y otras regiones encefálicas en la autopsia del paciente. No pudo determinarse con fiabilidad el estado cognitivo de los sujetos. En los 31 sujetos, una lectura ciega de imágenes PET de los pacientes individuales interpretada por tres lectores arrojó una sensibilidad del 100 % (IC del 95 %: entre el 80,5 % y el 100 %) y una especificidad del 85,7 % (IC del 95 %: entre el 67,4 % y el 100 %) en la mayoría de las lecturas. En un análisis a posteriori, la sensibilidad y la especificidad de la mayoría de las lecturas visuales del PET de pacientes individuales comparado con la histopatología en una población más amplia (de 74 pacientes) fue del 97,9 % (IC del 95 %: entre el 93,8 % y el 100 %) y del 88,9 % (IC del 95 %: entre el 77 % y el 100 %).

La sensibilidad y la especificidad de florbetaben (18F) para calcular la cantidad de depósitos de β-amiloide se investigó también en un estudio adicional, en el que un grupo diferente de cinco lectores entrenados electrónicamente y en ciego interpretaron imágenes de 54 sujetos que fueron sometidos a seguimiento hasta la autopsia en el estudio pivotal. Los criterios histopatológicos no coincidieron con los criterios CERAD. Los resultados fueron inferiores a los observados en el estudio pivotal: la sensibilidad varió entre el 77,5 % y el 90 % y la especificidad entre el 62,5 % y el 85,7 %. La concordancia interlector utilizando los valores de κappa de Fleiss fue entre el 0,68 y el 0,87. Al comparar los resultados de las exploraciones PET con las evaluaciones histopatológicas obtenidas a partir de todos los pacientes (las mismas que se emplearon en el estudio pivotal original y su análisis retrospectivo), la sensibilidad y la especificidad mayoritarias de las lecturas fueron del 100 % (IC del 95 %: 89,4-100 %) y del 71,4 % (IC del 95 %: 52,1-90,8 %) respectivamente.

En un estudio longitudinal se sometió a 45 sujetos con diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve (DCL) a estudios PET basales con florbetaben (18F) y a un seguimiento durante 24 meses para valorar la relación entre las técnicas de imagen con florbetaben (18F) y los cambios en el estado diagnóstico. Un total de 29 (el 64,4 %) de los pacientes con DCL dieron positivo en la exploración PET con florbetaben (18F). En el seguimiento de 24 meses, 19 casos (el 42,2 %) se convirtieron en EA clínica. De los 29 sujetos con DCL que presentaron un resultado positivo en la exploración con PET, 19 (el 65,5 %) se clasificaron clínicamente con conversión a EA clínica tras 24 meses comparado con 0 (el 0 %) de 16 que presentaron un resultado negativo en la exploración. La sensibilidad de la exploración con florbetaben (18F) para demostrar la tasa de conversión de DCL a EA en 19 pacientes con conversión fue del 100 %, la especificidad en 26 pacientes que no manifestaron conversión fue del 61,5 % (IC del 95 %: entre el 42,8 y el 80,2 %) y el cociente de probabilidad positivo fue de 2,60 (entre 1,60 y 4,23). El diseño de este estudio no permite calcular el riesgo de progresión de DCL a EA clínica.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con florbetaben ( 18F) en los diferentes grupos de la población pediátrica dado que la enfermedad o trastorno para el que está indicado el medicamento solo se presenta en la población adulta, y el medicamento específico no representa ningún beneficio terapéutico significativo con respecto a otros tratamientos existentes para los pacientes pediátricos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Distribución

Tras la inyección intravenosa en bolo se alcanza una concentración de radioactividad del 2 % al 3 % de la dosis inyectada por litro en el plasma arterial 10 minutos después de la inyección.

El florbetaben (18F) se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (>98,5 %).

Captación en los órganos

La captación de radioactividad en el cerebro es rápida, alcanza el 6 % de la radioactividad inyectada a los 10 minutos de la inyección, aproximadamente.

Los controles sanos muestran un escaso grado de retención del florbetaben (18F) en la corteza. El mayor grado de captación se da en la protuberancia y otras regiones de sustancia blanca. En los sujetos con EA, las regiones corticales y estriadas manifiestan una captación significativamente mayor comparado con los controles. En los sujetos con EA, al igual que en los controles, se produce una retención mayor en la protuberancia y en otras regiones de sustancia blanca.

En algunos casos también se ha detectado captación en estructuras extracerebrales como la cara, el cuero cabelludo y los huesos. El motivo de esta acumulación es una incógnita, pero puede deberse a la acumulación de florbetaben (18F) o a cualquiera de sus metabolitos activos, o bien a la radioactividad en la sangre. Se puede observar una actividad residual en el seno sagital medio, probablemente debida a la presencia del trazador en la acumulación local de sangre.

Las bases biofísicas de la retención de florbetaben (18F) en la sustancia blanca del cerebro humano no tienen aún una explicación definitiva. Se ha planteado la hipótesis de que la unión inespecífica del radiofármaco a la vaina de mielina lipídica puede contribuir a aumentar la retención en la sustancia blanca.

Eliminación

El florbetaben (18F) se elimina del plasma de los pacientes con EA con una semivida biológica media de 1 hora, aproximadamente. No se pudo medir radioactividad en la sangre 4 horas después de la inyección, aproximadamente.

En función de las investigaciones in vitro, el florbetaben (18F) se metaboliza predominantemente a través de las enzimas CYP2J2 y CYP4F2.

A las 12 horas después de la inyección, hasta el 30 % de la radioactividad inyectada se excreta en la orina, aproximadamente. Los intervalos posteriores a ese período de tiempo no permitieron una cuantificación posterior de la actividad en orina.

Período de semidesintegración

El flúor (18F) tiene un período de semidesintegración de 110 min.

Doce horas después de la inyección, el 98,93 % de la actividad ha decaído y a las 24 horas de la inyección decae el 99,99 % de la actividad.

Insuficiencia renal y hepática

No se ha caracterizado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios farmacológicos convencionales de seguridad, de toxicidad a dosis única, de toxicidad a dosis repetidas y de genotoxicidad. La potencial toxicidad de 28 días de administración repetida de inyecciones intravenosas de florbetaben (18F) se determinó en ratas y en perros, y se observó que el NOAEL fue al menos de 20 veces la dosis máxima en humanos.

No se han efectuado estudios de administración prolongada ni de carcinogenia, ya que este medicamento no está indicado para su administración regular o continua.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad para la reproducción.

Ácido ascórbico

Etanol anhidro

Macrogol 400

Ascorbato sódico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

10 horas desde el final de la síntesis

No requiere condiciones especiales de conservación.

La conservación de radiofármacos se realizará conforme a la normativa nacional sobre materiales radiactivos.

Vial de vidrio de tipo I incoloro de 15 ml, cerrado herméticamente con un tapón de clorobutilo y un sello de aluminio.

Cada vial multidosis contiene de 1 a 10 ml de solución, correspondientes a una actividad de 300 a 3000 MBq en la fecha y hora de calibración (ToC).

Como consecuencia de las diferencias en el proceso de fabricación, es posible que algunos viales se distribuyan con tapones de goma perforados.

Tamaño del envase: un vial

Advertencias generales

Los radiofármacos deben ser recibidos, utilizados y administrados exclusivamente por personal cualificado y debidamente autorizado en centros asistenciales autorizados. Su recepción, conservación, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o licencias correspondientes de los organismos oficiales competentes.

Los radiofármacos deben ser preparados de manera que cumplan tanto los requisitos de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Es obligatorio tomar las precauciones asépticas apropiadas.

Si la integridad del vial se ve comprometida, no se debe usar el medicamento.

La técnica de administración debe realizarse de modo que se minimice el riesgo de contaminación del medicamento y de irradiación de los operadores. Es obligatorio utilizar un blindaje adecuado.

La administración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas (entre ellas las profesionales sanitarias embarazadas) por la radiación externa o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. Por lo tanto, deben adoptarse las medidas de protección radiológica conforme a la legislación nacional.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Life Radiopharma Berlin GmbH

Max-Planck-Straße 4

12489 Berlin

Alemania

Correo electrónico: [email protected]

EU/1/13/906/001

Fecha de la primera autorización: 20 febrero 2014

Fecha de renovación de la autorización: 20 noviembre 2018

En la siguiente tabla se indica la dosimetría calculada mediante el software OLINDA (Organ Level INternal Dose Assessment, valoración de la dosis interna en los órganos).

La estimación de dosis de radiación absorbida por los órganos se indica en la Tabla 3, donde se muestran datos de voluntarios caucásicos sanos (n = 17). Los cálculos de la dosimetría se adaptaron al modelo de adultos (con un peso de 70 kg).

Tabla 4: Dosis de radiación absorbida calculadas con la inyección intravenosa de Neuraceq en sujetos caucásicos

La dosis efectiva que se deriva de la administración de una actividad máxima recomendada de una dosis de 360 MBq para un adulto de 70 kg de peso es de 7,0 mSv, aproximadamente. Si se efectúa una TC de forma simultánea como parte del estudio PET, la exposición a la radiación ionizante aumentará en una cantidad que dependerá de los parámetros establecidos en el estudio TC. Con una actividad administrada de 360 MBq, la dosis de radiación típica en el órgano diana (cerebro) es de 4,5 mGy.

Con una actividad administrada de 360 MBq, las dosis de radiación típicas absorbidas por los órganos críticos son: 49,3 mGy por la vesícula biliar, 25,0 mGy por la vejiga urinaria, 13,8 mGy por la pared de la porción superior del intestino grueso, 12,6 mG por la pared de la porción inferior del intestino grueso, 11,3 mGy por el intestino delgado y 13,9 mGy por el hígado.

12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Método de preparación

Se debe inspeccionar el envase antes de la utilización de este medicamento y medirse la actividad con la ayuda de un activímetro.

Las extracciones del radiofármaco de los viales deben realizarse en condiciones asépticas. Los viales no se deben abrir antes de desinfectar el tapón, y la solución se debe extraer a través del tapón con una jeringa con aguja estéril desechable equipada con un blindaje protector adecuado o empleando un sistema automático autorizado. Si la integridad del vial se ve comprometida, no debe usarse el medicamento.

Florbetaben (18F) no se debe diluir.

La dosis se administra mediante inyección intravenosa en bolo lento (6 s/ml), seguida por un lavado de unos 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (al 0,9 %) para garantizar que se administra toda la dosis. Si el volumen de inyección se encuentra entre 0,5 y 1 ml, solo deben utilizarse jeringas de un tamaño adecuado (1 ml) y es preciso lavar la jeringa con solución de cloruro sódico.

La inyección de florbetaben (18F) debe ser intravenosa para evitar la irradiación como consecuencia de la extravasación local, así como posibles artefactos en las imágenes.

Control de calidad

Debe inspeccionarse visualmente la solución antes de su uso. Solo deben utilizarse las soluciones límpidas e incoloras sin presencia de partículas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.