Un estudio de Darzalex®▼ (daratumumab) muestra una mejora en la profundidad de la respuesta y en la supervivencia libre de progresión en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico y candidatos a trasplante
VADEMECUM - 06/06/2019 PUBLICACIONESSe han presentado datos del estudio pivotal fase III en la sesión oral del congreso de la ASCO y han sido publicados simultáneamente en The Lancet
Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del estudio fase III CASSIOPEIA (MMY3006, NCT02541383), un estudio del Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) en colaboración con el Grupo Cooperativo de Ensayos Holandés-Belga para Oncología Hematológica (HOVON) y Janssen Research & Development, LLC, que demuestra que la adición de Darzalex® (daratumumab) a bortezomib, talidomida y dexametasona (VTd) antes y después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) contribuye a mayores tasas de respuesta y a una supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada en comparación con VTd solo en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (Resumen n.º 8003).[1]
Los datos, presentados por primera vez durante una sesión oral en el 55º congreso anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) celebrado en Chicago, también se han publicado simultáneamente en The Lancet.
“CASSIOPEIA es el primer estudio en el que se investiga el beneficio clínico de daratumumab en combinación con un tratamiento convencional en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que se someten a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos”, manifestó el Dr. Philippe Moreau, investigador principal de CASSIOPEIA y director del Departamento de Hematología del Hospital Universitario de Nantes, Francia. “Se necesitan nuevas opciones terapéuticas para los pacientes de nuevo diagnóstico, que podrían incluir este tratamiento en combinación con daratumumab. Este estudio contribuye al conjunto cada vez mayor de datos de daratumumab en el contexto de la primera línea”.
El ensayo clínico CASSIOPEIA fase III consta de dos partes. Los resultados de esta primera parte del ensayo demostraron que, después de la consolidación, la tasa de respuesta completa estricta (RCe) fue significativamente mayor en el brazo de daratumumab-VTd (29%) que en el brazo de VTd solo (20%) (Odds Ratio [OR] = 1,60; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,21-2,12; P < 0,0010).1 Con una mediana de seguimiento de 18,8 meses, la SLP mejoró significativamente en el brazo de daratumumab-VTd en comparación con VTd solo (Hazard Hatio [HR] = 0,47; IC del 95%, 0,33-0,67; P < 0,0001) y no se alcanzó la mediana de la SLP en ninguno de los brazos.[2] La adición de daratumumab a VTd resultó en una tasa de SLP a los 18 meses del 93% en comparación con el 85% con VTd solo.1
Daratumumab-VTd aumentó la tasa de respuesta parcial muy buena o mejor (83% frente al 78%) (OR = 1,41; IC del 95%, 1,04-1,92;2 P = 0,0239) y la tasa de respuesta completa o mejor (39% frente al 26%) (OR = 1,82; IC del 95%, 1,40-2,36;2 P < 0,0001) en comparación con VTd solo, respectivamente.1 Daratumumab-VTd dio lugar a una mayor tasa de enfermedad mínima residual (EMR) negativa con un umbral de sensibilidad de 10–5 en comparación con VTd después de la consolidación (64% frente al 44%, respectivamente).1
Los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) de grado 3/4 más frecuentes (≥ 10%) con daratumumab-VTd y VTd, respectivamente, fueron neutropenia (28% frente al 15%), linfopenia (17% frente al 10%), estomatitis (13% frente al 16%) y trombocitopenia (11% frente al 7%).1 En el brazo de daratumumab-VTd, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 35% de los pacientes.1
“Estamos muy entusiasmados con estos resultados, que ponen de manifiesto el beneficio que daratumumab podría ofrecer a los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante, y seguimos controlando estrechamente a los pacientes en la segunda parte del estudio”, declaró el Dr. Patrick Laroche, jefe del Área Terapéutica de Hematología en Europa, Oriente Medio y África (EMEA), Janssen-Cilag Francia. “Estos datos constituyeron la base para las solicitudes de registro presentadas recientemente a la Agencia Europea de Medicamentos y la Food and Drug Administration de EE.UU. con el fin de ampliar la indicación actual de daratumumab. Estamos colaborando estrechamente con las autoridades sanitarias para llevar lo antes posible esta importante combinación a los pacientes que necesitan nuevas opciones”.
En Europa, daratumumab está indicado:[3]
Acerca del ensayo CASSIOPEIA[4]
El estudio fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado está avalado por el Intergroupe Francophone du Myelome de Francia en colaboración con el Grupo Cooperativo de Ensayos Holandés-Belga para Oncología Hematológica y patrocinado por Janssen Research & Development, LLC. El estudio incluyó a 1.085 pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple sintomático no tratado previamente que eran candidatos a recibir quimioterapia en dosis altas y un trasplante de progenitores hematopoyéticos. En la primera parte del estudio se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento de inducción con VTd solo o en combinación con daratumumab, terapia en dosis altas y un TAPH seguido de una consolidación con VTd solo o en combinación con daratumumab. La variable principal en esta parte del estudio es la proporción de pacientes que alcanzan una RCe a los 100 días del trasplante. En la segunda parte del estudio, que está en marcha, los pacientes que en la primera parte logren una respuesta parcial o mejor se someterán a una segunda aleatorización, según la cual recibirán tratamiento de mantenimiento con daratumumab 16 mg/kg cada ocho semanas durante un máximo de dos años o bien serán observados sin recibir más tratamiento. La variable principal de esta segunda parte del estudio es la SLP.
Acerca de daratumumab Daratumumab es un medicamento biológico[5], el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[6] Se cree que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción de mediación inmunitaria, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares en una célula provocan su muerte.3 Un subgrupo de células supresoras de origen mieloide (MDSC CD38+), linfocitos T reguladores CD38+ (Treg) y linfocitos B CD38+ (Breg) disminuyeron con daratumumab.3 Daratumumab se está evaluando en un exhaustivo programa de desarrollo clínico en diversos contextos de tratamiento en el mieloma múltiple, entre ellos, en primera línea y en recaída.4,[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13] Hay otros estudios en curso o previstos para evaluar su potencial en otras enfermedades hematológicas malignas y premalignas en las que se expresa CD38, como el mieloma quiescente.[14],[15] Para más información, véase www.clinicaltrials.gov.
Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.
En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.[16]
Acerca del mieloma múltiple El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.[17] En 2018 se diagnosticó MM a más de 48.200 personas en Europa y más de 30.800 pacientes fallecieron.[18] Casi el 60% de los pacientes con MM no sobreviven más de cinco años después del diagnóstico.[19]
Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban sufriendo una recaída porque en la actualidad no hay curación.[20] El MM refractario es aquel que no responde o progresa durante el tratamiento de primera línea o recaída o que progresa dentro de los 60 días después de haber interrumpido el último tratamiento.[21] La recaída se define como la enfermedad en un paciente con mieloma que ha sido tratado previamente y tiene evidencia de enfermedad en progresión, y que en el momento de la recaída no cumple los criterios para el mieloma en recaída y refractario o de mieloma refractario primario.21 Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero a menudo la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.[22] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.[23]
Precauciones sobre las declaraciones de futuro Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los beneficios de daratumumab para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de Janssen Research & Development, LLC, Janssen-Cilag Francia y de otras empresas farmacéuticas Janssen o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 30 de diciembre de 2018, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.
Referencias [1] Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 1 results. Presented at Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019. [2] Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 1 results. Presented at Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019: abstract 8003. [3] European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, January 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Last accessed May 2019. [4] ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed May 2019. [5] Sanchez L, et al. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016 Jun 30;9(1):51. doi: 10.1186/s13045-016-0283-0. [6] Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687. [7] ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed May 2019. [8] ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed May 2019. [9] ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed May 2019. [10] ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed May 2019. [11] ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed May 2019. [12] ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed May 2019. [13] ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed May 2019. [14] ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed May 2019. [15] ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Last accessed May 2019. [16] Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Available at: https://www.jnj.com/daratumumab Last accessed May 2019. [17] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed May 2019. [18] GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed May 2019. [19] De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68. [20] Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207. [21] Rajkumar SV et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011 May 5;117(18):4691-5. [22] American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Last accessed May 2019. [23] Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
Fuente: Cícero Comunicación
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