Boehringer Ingelheim ha anunciado hoy que hasta el 83,0 % de los adultos tratados con survodutide (BI 456906) lograron una mejoría estadísticamente significativa de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) frente a placebo (18,2 %) en un ensayo de fase II [diferencia de respuesta: 64,8 % (IC 51,1-78,6%), p<0,0001]² El ensayo cumplió su criterio de evaluación primario: el medicamento provocó una mejoría en MASH comprobada mediante biopsia al cabo de 48 semanas, sin empeoramiento de los estadíos de fibrosis F1, F2 y F3 (cicatrización de leve a moderada o avanzada).² Cumplió asimismo todos los criterios de evaluación secundarios, incluida una mejora estadísticamente significativa de la fibrosis hepática.² Los datos completos se presentarán en los próximos meses.

Este nuevo fármaco se puede convertir en el mejor tratamiento de su clase para MASH, una enfermedad hepática asociada a otras afecciones cardiovasculares, renales y metabólicas^3,4,5,6.

Este agonista dual de los receptores de glucagón/GLP-1 tiene un mecanismo de acción novedoso, y es el primero en demostrar este grado de beneficio en un ensayo fase II de MASH.^2,7 El agonista del receptor del glucagón de este fármaco tiene el potencial de aumentar el gasto energético⁷ y un impacto directo en el hígado con el que contribuiría a mejorar la fibrosis.² Por su parte, el agonista del receptor del GLP-1 reduce el apetito y aumenta la sensación de saciedad^7,8.

Facultad de Medicina de la Virginia Commonwealth University e investigador principal del ensayo. "Estoy deseando compartir más detalles sobre algunos de los criterios de valoración secundarios, incluido el porcentaje de adultos con una mejora de la fibrosis, en un congreso que se celebrará durante la primera mitad de este año”.

“Estos resultados son una muestra del potencial de este medicamento para convertirse en el mejor tratamiento de su clase para MASH. Creemos que su verdadero factor diferenciador es su acción como agonista del receptor de glucagón, que actúa directamente sobre el hígado , afirmó Carinne Brouillon, responsable de Human Pharma de Boehringer Ingelheim. “Para que este tratamiento potencial llegue a los más de mil millones de personas afectadas por enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas interconectadas, avanzaremos lo más rápido posible en el ámbito de la MASH. También estamos avanzando con este fármaco en otras afecciones relacionadas; de hecho, ya hemos iniciado un programa de ensayos clínicos de fase III relacionados con la obesidad”.

El hígado controla el metabolismo y, en consecuencia, desempeña un papel clave en los sistemas cardiovascular, renal y metabólico⁹. La patología conocida como MASH tiene un carácter progresivo y afecta a más de 115 millones de personas en todo el mundo¹⁰. Su causa es una inflamación del hígado que puede evolucionar a fibrosis¹¹. La fibrosis grave del hígado (cirrosis) puede aumentar sustancialmente el riesgo de enfermedad hepática terminal y cáncer de hígado⁵. En estos casos, la única opción de tratamiento puede ser un trasplante de hígado¹². Si se cumplen las previsiones, MASH será la principal causa de trasplante de hígado en 2030¹³, lo que supondrá una importante carga financiera para los sistemas sanitarios¹⁴¹⁵. La calidad de vida también puede verse afectada por MASH así como las relaciones y la capacidad laboral de las personasafectadas¹⁶. A pesar de estos efectos negativos, faltan terapias específicas, ya que actualmente no hay medicamentos autorizados que estén aprobados.

El ensayo de fase II, doble ciego y controlado con placebo, utilizó tres dosis del fármaco: 2,4 mg, 4,8 mg y 6,0>mg¹⁷. Los primeros resultados demostraron una mejora de la MASH en todas las dosis exploradas en el ensayo². El tratamiento con el medicamento no mostró problemas inesperados de seguridad o tolerabilidad, ni siquiera en la dosis más alta de 6,0 mg ²

La noticia se basa en la designación Fast Track de la FDA de los EE. UU. (Food and drug administration) para este fármaco en 2021¹⁸, seguida de la concesión por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) del acceso del mismo al Programa de medicamentos prioritarios (PRIME) para tratar MASH con fibrosis en noviembre del año pasado¹⁹. Estos procesos están concebidos para agilizar la revisión de medicamentos destinados a tratar enfermedades graves y satisfacer necesidades no cubiertas, con el fin de que los pacientes tengan un acceso más rápido a nuevos medicamentos importantes.

Este fármaco también se está evaluando en cinco estudios de fase III para personas con sobrepeso y obesidad en subpoblaciones clave.²⁰ Las subpoblaciones SYNCHRONIZE-1 y SYNCHRONIZE-2 están formadas por personas con comorbilidades, sin diabetes de tipo 2 y con diabetes de tipo 2, respectivamente.²⁰ La subpoblación del ensayo SYNCHRONIZE-CVOT incluye a personas con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular²⁰ Además, Boehringer Ingelheim está explorando el medicamento en ensayos de fase III en Japón (SYNCHRONIZE-JP) y en China (SYNCHRONIZE-CN) para subpoblaciones de personas con obesidad^21,22

Referencias:

1. Boehringer Ingelheim. Los datos de un ensayo de fase II de Boehringer Ingelheim y Zealand Pharma con survodutide (BI 456906) reflejan una pérdida de peso de casi el 19 % en personas con sobrepeso u obesidad. Disponible en: https://www.boehringer-ingelheim.com/human- health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-result Último acceso: febrero de 2024.

2. Boehringer Ingelheim. Primeros resultados de un estudio para evaluar la eficacia de BI456906 en adultos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fibrosis (F1-F3). Datos de archivo.

3. Younossi, Z.M., et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016; 64: 73-84. https://doi.org/10.1002/hep.28431

4. Godoy-Matos AF, Silva Júnior WS, Valerio CM. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes. Diabetol Metab Syndr. 14 de julio de 2020;12:60. doi: 10.1186/s13098-020-00570-y.

5. Tesfay M, Goldkamp WJ, Neuschwander-Tetri BA. NASH: The Emerging Most Common Form of Chronic Liver Disease. Mo Med. mayo-junio de 2018;115(3):225-229.

6. Musso G, et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 22 de julio de 2014;11(7):e1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.

7. T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.
Molecular Metabolism 2022;66:101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633

8. Shah M, Vella A. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord. 11 de febrero de 2014;15(3):181-7. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.

9. Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol. 11 de febrero de 2014;4(1):177-197. doi: 10.1002/cphy.c130024

10. British Liver Trust. International NASH Day. Disponible en: https://britishlivertrust.org.uk/nashday/
Último acceso: febrero de 2024.

11. Ramai D, Facciorusso, et al. Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholi Fatty Liver Disease. Cells. 2 de diciembre de 2021;10(12):5123401. doi: 10.3390/cells10123401.

12. Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018; 67:123–133. doi: 10.1002/hep.29466.

13. Tana C, Ballestri S, Ricci F, et al. Cardiovascular Risk in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16. doi: 10.3390/ijerph16173104.

14. Khalil A, et al. New Developments and Challenges in Liver Transplantation. J Clin Med. 27 de febrero de 2023;12(17):5125586. doi: 10.3390/jcm12175586.

15. Burra P, Becchetti C, Germani G. NAFLD and liver transplantation: Disease burden, current management and future challenges. JHEP Rep. 9 de octubre de 2020;2(6):512100192. doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100192.

16. Geier, A., et al. Real-World Burden of Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 19: 1020- 29.e7.

17. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3). Disponible en:  https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT047... Último acceso: febrero de 2024.

18. Boehringer Ingelheim. Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Receive FDA Fast Track Designation for Investigational Treatment for NASH. Disponible en:   https://www.boehringer-ingelheim.com/us/press-rele... track-designation. Último acceso: enero de 2024.

19. Agencia Europea de Medicamentos. Diciembre de 2023. Lista de medicamentos en el sistema PRIME. Disponible en:   https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-... Último acceso: febrero de 2024.

20. Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease. Disponible en: https://www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studi... Último acceso: febrero de 2024.

21. Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps Japanese People Living With Obesity Disease (SYNCHRONIZE™JP). Disponible en:   https://clinicaltrials.gov/study/NCT06176365. Último acceso: febrero de 2024.

22. Clinicaltrials.gov. A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight. Disponible en:   https://clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Último acceso: febrero de 2024.

23. EASL. Multinational liver societies announce new “Fatty” liver disease   nomenclature that is affirmative and non-stigmatizing. Disponible en:   https://easl.eu/news/new_fatty_liver_disease_nomen... Último acceso: febrero de 2024.

24. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Instituto nacional de diabetes y enfermedades digestivas y renales). Nonalcoholic Fatty Liver   Disease (NALFD and NASH. Disponible en: https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver... Último acceso: febrero de 2024.

25. Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology 2017;152:1090-1099 e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.003

26. American Liver Foundation. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): Symptoms & complications (2023). Disponible en: https://liverfoundation.org/liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/. Último acceso: enero de 2024.

27. Yanai  H, et al. Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease-Its Pathophysiology, Association with Atherosclerosis and Cardiovascular Disease, and Treatments. Int J Mol Sci . 23 de octubre de 2023;24(20):51215473. doi: 10.3390/ijms242015473.

28. Schechter M, et al. Epidemiology of the diabetes-cardio-renal spectrum: a cross-sectional report of 1.4 million adults. Cardiovascular Diabetology . 2022;21(1):104. doi:10.1186/s12933-022-01521-9

29. Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a   systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastro And Hep. 2023;8(1):20-30. doi:10.1016/S2468-1253(22)00317-X 30 Piazzolla VA, Mangia A. Noninvasive Diagnosis of NAFLD and NASH. Cells. 17 de abril de 2020;9(4):1005. doi:10.3390/cells9041005.

Fuente: Europa Press