XAROBAN^®

RIVAROXABAN

Cada comprimido recubierto de 2,5 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 15 mg contiene:

Cada comprimido recubierto de 20 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Antitrombótico. Inhibidor directo del factor Xa.

Clasificación ATC: B01AF01.

• Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
  Existen datos limitados sobre la efectividad relativa de rivaroxabán y warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica cuando la terapia con warfarina está bien controlada.
  
  
• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP).
  
  
• Tratamiento de la embolia pulmonar (EP).
  
  
• Reducción en el riesgo de recurrencia de TVP y/o EP en pacientes con riesgo continuo de TVP recurrente y/o EP después de completar el tratamiento inicial que dura al menos 6 meses.
  
  
• Profilaxis de la TVP, que puede conducir a EP en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
  
  
• Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) y la muerte relacionada con TEV durante la hospitalización y el alta hospitalaria en pacientes adultos ingresados por una enfermedad aguda que corren el riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a la movilidad restringida moderada o grave y otros factores de riesgo para TEV y que no presentan riesgo alto de sangrado.
  
  
• Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV)) en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC), en combinación con aspirina.
  
  
• Reducción del riesgo de episodios vasculares trombóticos importantes (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia aguda de extremidades y amputación mayor de etiología vascular) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), incluyendo los pacientes que han sufrido un procedimiento de revascularización de la extremidad inferior por EAP sintomática, en combinación con aspirina.

Mecanismo de acción

Rivaroxabán es un inhibidor selectivo del Factor Xa. No requiere un cofactor (como Antitrombina III) para la actividad. Rivaroxabán inhibe la actividad del Factor Xa libre y protrombinasa. Rivaroxabán no tiene efecto directo sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir al Factor Xa, rivaroxabán disminuye la generación de trombina.

Efectos farmacodinámicos

En humanos, la inhibición de la actividad del Factor Xa es dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (PT) en plasma, el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y la prueba de monitorización de heparina en el embarazo también se prolongan dependiendo de la dosis. La actividad anti-factor Xa también está influenciada por rivaroxabán.

Farmacocinética

Absorción:
La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán depende de la dosis. Para las dosis de 2.5 mg y 10 mg, se estima que es del 80% al 100% y no se ve afectado por los alimentos. Los comprimidos de 2.5 mg y 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos. Para la dosis de 20 mg, la biodisponibilidad absoluta en ayunas es aproximadamente del 66%. La administración conjunta de rivaroxabán con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la dosis de 20 mg (el AUC y la C_máx promedio aumentan en un 39% y 76% respectivamente con los alimentos). Los comprimidos de rivaroxabán de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Las concentraciones máximas (C_máx) de rivaroxabán se alcanzan de 2 a 4 horas después de la ingesta de los comprimidos. La farmacocinética de rivaroxabán (biodisponibilidad y exposición) no se ve afectada por fármacos que alteran el pH gástrico, como ranitidina, hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio u omeprazol de rivaroxabán.

La absorción de rivaroxabán depende del sitio de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se observó una disminución de 29% y 56% en el AUC y C_máx con el granulado de rivaroxabán cuando se libera en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando se libera el fármaco en el intestino delgado distal o el colon ascendente. Se debe evitar la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que puede reducir la absorción y la exposición a medicamentos relacionados.

En sujetos sanos, los valores medios de AUC y C_máx de 20 mg de rivaroxabán triturados y administrados por vía oral en una mezcla con puré de manzana fueron comparables a los de la administración del comprimido entero. Sin embargo, para el comprimido triturado, suspendido en agua y administrado a través de una sonda nasogástrica seguido de una comida líquida, solo el AUC promedio fue comparable al que se obtiene después de la administración de un comprimido entero, ya que la C_máx fue 18% menor.

Distribución:
La unión a proteínas plasmáticas de rivaroxabán en plasma humano es aproximadamente del 92% al 95%, siendo la albúmina el principal sitio de unión. El volumen de distribución en estado estacionario en sujetos sanos es de aproximadamente 50 litros.

Metabolismo:
Aproximadamente el 51% de una dosis de [C¹⁴]-rivaroxabán administrada por vía oral se recuperó como metabolitos inactivos en orina (30%) y heces (21%). La degradación oxidativa catalizada por CYP3A4/5 y CYP2J2 y la hidrólisis son los principales sitios de biotransformación. El resto predominante en plasma fue rivaroxabán sin cambios, sin metabolitos circulantes principales o activos.

Eliminación:
Después de la administración de [C¹⁴]-rivaroxabán, aproximadamente un tercio (36%) se recuperó como fármaco inalterado en la orina y el 7% se recuperó como fármaco inalterado en las heces. El fármaco inalterado se excreta en la orina, principalmente a través de la secreción tubular activa y, en menor medida, a través de la filtración glomerular (relación aproximada de 5:1). Rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras de flujo de salida P-gp y ABCG2 (Bcrp). Se desconoce la afinidad de rivaroxabán por las proteínas transportadoras.
Rivaroxabán es un fármaco de bajo aclaramiento, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 litros/hora en voluntarios sanos después de la administración intravenosa. La vida media de eliminación terminal de es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 años.

Poblaciones especiales

Género:
El género no influye en la farmacocinética o farmacodinámica de rivaroxabán.

Raza:
Se descubrió que los sujetos japoneses sanos tenían entre un 20 y un 40% de exposición promedio más alta en comparación con otras etnias, incluyendo la china. Sin embargo, estas diferencias en la exposición se reducen cuando los valores se corrigen para el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada:
La vida media de eliminación terminal es de 11 a 13 horas en los pacientes de 60 a 76 años.

Insuficiencia renal:
La seguridad y la farmacocinética de rivaroxabán en dosis única (10 mg) se evaluaron en un estudio en sujetos sanos (ClCr ≥80 ml/min) y en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal. En comparación con sujetos sanos con aclaramiento de creatinina normal, la exposición a rivaroxabán aumentó en sujetos con insuficiencia renal. También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos.

Hemodiálisis en sujetos con ESRD: la exposición sistémica a rivaroxabán administrado como una dosis única de 15 mg en sujetos con ESRD dosificada 3 horas después de completar una sesión de hemodiálisis de 4 horas (post-diálisis) es un 56% más alta en comparación con los sujetos con función renal normal. La exposición sistémica a rivaroxabán administrado 2 horas antes de una sesión de hemodiálisis de 4 horas con un flujo de dializado de 600 ml/min y un flujo de sangre en el rango de 320 a 400 ml/min es un 47% más alto en comparación con aquellos con función renal normal. La extensión del aumento fue similar en pacientes con ClCr de 15 a 50 ml/min que recibieron dosis de rivaroxabán de 15 mg. La hemodiálisis no tuvo un impacto significativo en la exposición a rivaroxabán. La unión a proteínas fue similar (86% a 89%) en sanos y sujetos con ESRD.

Insuficiencia hepática:
La seguridad y la farmacocinética de rivaroxabán en dosis única (10 mg) se evaluaron en un estudio en sujetos sanos y sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática.
No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). En comparación con sujetos sanos con función hepática normal, se observaron aumentos significativos en la exposición a rivaroxabán en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos.

Datos preclínicos de seguridad

Rivaroxabán no fue cancerígeno cuando se administró por sonda oral a ratones o ratas por hasta 2 años.
Rivaroxabán no fue mutagénico en bacterias (prueba de Ames) ni clastogénico en células pulmonares de hámster chino V79 in vitro ni en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.
No se observó deterioro de la fertilidad en ratas macho o hembras cuando se administraron hasta 200 mg/kg/día por vía oral. Esta dosis resultó en niveles de exposición, basados en el AUC no unido, al menos 13 veces la exposición en humanos que recibieron 20 mg de rivaroxabán diariamente.

Posología

Tabla 1: Dosis recomendada

* No se estudiaron pacientes con ClCr < 30 ml/min, pero se espera que la administración de RIVAROXABAN dé como resultado concentraciones séricas de rivaroxabán similares a las de los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30 a < 50 ml/min).

Cambio hacia y desde rivaroxaban

Cambio de warfarina a rivaroxaban: cuando cambie de warfarina a rivaroxaban, interrumpa la warfarina y comience rivaroxaban tan pronto como la Razón Internacional Normalizada (RIN) sea inferior a 3.0 para evitar períodos de anticoagulación inadecuada.

Cambio de rivaroxaban a Warfarina: no hay datos de ensayos clínicos disponibles para guiar el cambio de tratamiento de rivaroxaban a warfarina. Rivaroxaban afecta al RIN, por lo que las mediciones del RIN realizadas durante la administración conjunta con warfarina pueden no ser útiles para determinar la dosis adecuada de warfarina. Un enfoque es descontinuar rivaroxaban y comenzar tanto un anticoagulante parenteral como warfarina en el momento en que se debiera tomar la siguiente dosis de rivaroxaban.

Cambio de rivaroxaban a anticoagulantes que no sean warfarina: para los pacientes que actualmente toman rivaroxaban y están en transición a un anticoagulante de inicio rápido, se debe suspender rivaroxaban y administrar la primera dosis del otro anticoagulante (oral o parenteral) en el momento en que debiera ser tomada la siguiente dosis de rivaroxaban.

Cambio de anticoagulantes que no sean warfarina a rivaroxaban: para los pacientes que actualmente reciben un anticoagulante que no sea warfarina, se debe comenzar con rivaroxaban de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración nocturna programada del medicamento (p. Ej., Heparina de bajo peso molecular o anticoagulante oral sin warfarina) y omitir la administración del otro anticoagulante. Para la administración de heparina no fraccionada por infusión continua, suspenda la infusión e inicie rivaroxaban al mismo tiempo.

Discontinuación del tratamiento por cirugía y otras intervenciones

Rivaroxaban debe suspenderse al menos 24 horas antes del procedimiento para reducir el riesgo de sangrado debido a procedimientos quirúrgicos u otros. Al decidir si un procedimiento debe retrasarse hasta 24 horas después de la última dosis de rivaroxaban, el mayor riesgo de sangrado debe sopesarse frente a la urgencia de la intervención. Rivaroxaban debe reiniciarse después de los procedimientos quirúrgicos u otros, tan pronto como se haya establecido una hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo de aparición del efecto terapéutico es corto. Si no se puede tomar medicación oral durante o después de la intervención quirúrgica, considere administrar un anticoagulante parenteral.

Dosis olvidadas

Para pacientes que reciben 2.5 mg dos veces al día: si se omite una dosis, el paciente debe tomar una dosis única de 2.5 mg de rivaroxaban como se recomienda en la próxima hora programada.

Para pacientes que reciben 15 mg dos veces al día: el paciente debe tomar rivaroxaban inmediatamente para garantizar la ingesta de 30 mg de rivaroxaban por día. Se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez.

Para pacientes que reciben 20 mg, 15 mg o 10 mg una vez al día: el paciente debe tomar la dosis de rivaroxaban omitida inmediatamente. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Forma de administración

Vía oral.

Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, los comprimidos de rivaroxaban (todas las concentraciones) pueden triturarse y mezclarse con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral. Después de la administración de un comprimido triturado de rivaroxaban de 15 mg o 20 mg, la dosis debe ser seguida inmediatamente por alimentos. No se requiere la administración con alimentos para los comprimidos de 2,5 mg o 10 mg.

Administración por sonda nasogástrica (NG) o sonda de alimentación gástrica: después de confirmar la colocación gástrica de la sonda, los comprimidos rivaroxaban (todas las concentraciones) pueden triturarse y diluirse en 50 ml de agua y administrarse a través de una sonda NG o sonda de alimentación gástrica. Dado que la absorción de rivaroxabán depende del sitio de liberación del fármaco, evite la administración de rivaroxaban distal al estómago, lo que puede reducir la absorción y, por lo tanto, reducir la exposición al fármaco. Después de la administración de un comprimido triturado de rivaroxaban de 15 mg o 20 mg, la dosis debe seguirse inmediatamente por alimentación enteral. No se requiere alimentación enteral después de la administración de los comprimidos de 2,5 mg o 10 mg.

Los comprimidos triturados de rivaroxaban (todas las concentraciones) son estables en agua y puré de manzana por hasta 4 horas.

No hay adsorción del comprimido de rivaroxabán triturado y disuelto en agua a una sonda nasogástrica (NG) de PVC o silicona.

• – Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto.
• – Hemorragia activa, clínicamente significativa.

ADVERTENCIAS

Mayor riesgo de eventos trombóticos después de la interrupción prematura del tratamiento:

La interrupción prematura del tratamiento con cualquier anticoagulante oral, incluido rivaroxabán, en ausencia de una anticoagulación alternativa adecuada aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Se observó una mayor tasa de accidente cerebrovascular durante la transición de rivaroxabán a warfarina en ensayos clínicos en pacientes con fibrilación auricular. Si se interrumpe el tratamiento con rivaroxabán por un motivo distinto al sangrado patológico o la finalización de un curso de terapia, considere la cobertura con otro anticoagulante.

Riesgo de sangrado:

Rivaroxabán aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrado grave o mortal. Al decidir si se debe indicar rivaroxabán a pacientes con mayor riesgo de hemorragia, se debe sopesar el riesgo de eventos trombóticos frente al riesgo de hemorragia.

Se debe evaluar de inmediato cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre y considerar la necesidad de un reemplazo de sangre. Se debe suspender rivaroxabán en pacientes con hemorragia patológica activa. La vida media de eliminación terminal de rivaroxabán es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 años.

El uso concomitante de otras drogas que deterioran la hemostasia aumenta el riesgo de sangrado. Estos incluyen aspirina, inhibidores de plaquetas P2Y12, terapia antiplaquetaria dual, otros agentes antitrombóticos, terapia fibrinolítica, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina.

El uso concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores de P-gp e inhibidores potentes de CYP3A aumenta la exposición al rivaroxabán y puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Riesgo de hemorragia en pacientes con enfermedades agudas con alto riesgo de sangrado:

Los pacientes con enfermedades agudas con las siguientes condiciones tienen un mayor riesgo de hemorragia con el uso de rivaroxabán para la profilaxis primaria de TEV: antecedentes de bronquiectasia, cavitación pulmonar o hemorragia pulmonar, cáncer activo (es decir, sometido a un tratamiento agudo contra el cáncer en el hospital), úlcera gastroduodenal activa en los tres meses previos al tratamiento, antecedentes de sangrado en los tres meses previos al tratamiento o terapia antiplaquetaria dual. Rivaroxabán no se debe usar para la profilaxis primaria de TEV en estos pacientes hospitalizados y con enfermedades agudas con alto riesgo de sangrado.

Reversión del efecto anticoagulante:

Existe y está disponible un agente para revertir la actividad anti-factor Xa de rivaroxabán (andexanet alfa).
Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, el rivaroxabán no es dializable.
No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Se puede considerar el uso de agentes de reversión de procoagulantes, como el concentrado de complejo de protrombina (PCC), el concentrado de complejo de protrombina activado o el factor VIIa recombinante, pero no se ha evaluado en estudios clínicos de eficacia y seguridad.
No se recomienda controlar el efecto anticoagulante de rivaroxabán mediante una prueba de coagulación (TP, RIN o aPTT) o actividad anti-factor Xa.

Anestesia espinal/epidural o punción espinal:

Cuando se emplea anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) o se debe realizar una punción espinal, los pacientes tratados con agentes anticoagulantes para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede provocar parálisis a largo plazo o permanente.

Se deben tener en cuenta estos riesgos cuando se programe someter a los pacientes a procedimientos espinales. Los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar hematomas epidurales o espinales en estos pacientes incluyen:

• · Uso de catéteres epidurales permanentes
• · Uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de plaquetas y otros anticoagulantes
• · Antecedentes de punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas
• · Antecedentes de deformidad o cirugía espinal.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso simultáneo de rivaroxabán y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o extracción de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de rivaroxabán es bajo; sin embargo, el momento exacto para alcanzar un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido.

No se debe extraer el catéter epidural o intratecal permanente antes de que hayan transcurrido al menos 2 vidas medias (es decir, 18 horas en pacientes jóvenes de 20 a 45 años y 26 horas en pacientes de edad avanzada de 60 a 76 años), después de la última administración de rivaroxabán. La siguiente dosis de rivaroxabán no debe administrarse antes de las 6 horas posteriores a la extracción del catéter. Si se produce una punción traumática, retrasar la administración de rivaroxabán durante 24 horas.

En caso de que el médico decida administrar anticoagulación en el contexto de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se debe monitorear con frecuencia al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico, como dolor de espalda en la línea media, déficit sensorial y motor (entumecimiento, hormigueo o debilidad en miembros inferiores), disfunción intestinal y/o vesical. Indique a los pacientes que informen de inmediato si experimentan cualquiera de los signos o síntomas anteriores. Si se sospechan signos o síntomas de hematoma espinal, se deben realizar un diagnóstico y tratamiento urgentes, incluyendo la consideración de la descompresión de la médula espinal, aunque dicho tratamiento no pueda prevenir o revertir las secuelas neurológicas.

Insuficiencia renal:

En pacientes con fibrilación auricular no valvular se debe evaluar periódicamente la función renal según esté clínicamente indicado (es decir, con mayor frecuencia en situaciones en las que la función renal puede disminuir) y ajustar la terapia en consecuencia. Se debe considerar el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollan insuficiencia renal aguda mientras toman rivaroxabán.

En el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP la exposición a rivaroxabán y los efectos farmacodinámicos aumentan en pacientes con ClCr < 30 ml/min, en comparación con los pacientes con función renal normal. Hay datos clínicos limitados en pacientes con ClCr 15 a <30 ml/min; por lo tanto, se debe observar con atención y evaluar rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en estos pacientes. No hay datos clínicos en pacientes con ClCr <15 ml/min (incluyendo pacientes en diálisis); por lo tanto, se debe evitar el uso de rivaroxabán en estos pacientes.
Se debe suspender el uso de rivaroxabán en pacientes que desarrollan insuficiencia renal aguda durante el tratamiento.

Estas mismas precauciones deben tenerse en los pacientes que utilizan rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla y para la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen alto riesgo de sangrado; ya que la exposición a rivaroxabán y los efectos farmacodinámicos también aumentan en pacientes con ClCr < 30 ml/min.

En la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen alto riesgo de sangrado, los pacientes con CCrl <30 ml/min, presentan un aumento en la exposición y en los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán en comparación con los pacientes con función renal normal. Hay datos clínicos limitados en pacientes con CCrl 15 a <30 ml/min; por lo tanto, se debe observar atentamente y evalar rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre en estos pacientes. No hay datos clínicos en pacientes con ClCr <15 ml/min (incluyendo los pacientes en diálisis); por lo tanto, se debe evitar el uso de rivaroxaban en estos pacientes.

Insuficiencia hepática:

No hay datos clínicos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave.
Se debe evitar el uso de rivaroxabán en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) o con cualquier enfermedad hepática asociada con la coagulopatía, ya que la exposición al fármaco y el riesgo de hemorragia pueden aumentar.

Uso con inhibidores o inductores potentes de CYP3A y P-gp:

Se debe evitar el uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes conocidos de CYP3A y P-gp.
Se debe evitar el uso concomitante de rivaroxabán con inductores potentes conocidos de CYP3A y P-gp.

Riesgo de hemorragia relacionada con el embarazo:

En mujeres embarazadas, rivaroxabán debe usarse solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para la madre y el feto.
No se ha estudiado la administración de rivaroxabán en el embarazo. El efecto anticoagulante de rivaroxabán no se puede controlar con pruebas de laboratorio estándar.
Evalúe rápidamente cualquier signo o síntoma que sugiera pérdida de sangre (por ejemplo, una caída en la hemoglobina y / o hematocrito, hipotensión o sufrimiento fetal).

Pacientes con válvulas cardíacas protésicas:

En base a un estudio clínico, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que han tenido reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR) porque los pacientes que recibieron rivaroxabán experimentaron tasas más altas de muerte y hemorragia en comparación con aquellos que recibieron tratamiento antiplaquetario. La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se han estudiado en pacientes con otras válvulas cardíacas protésicas u otros procedimientos valvulares. No se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes con prótesis valvulares cardíacas.

EP aguda en pacientes hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar:

No se recomienda el inicio del tratamiento con rivaroxabán de forma aguda como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que presentan inestabilidad hemodinámica o que pueden recibir trombólisis o embolectomía pulmonar.

Mayor riesgo de trombosis en pacientes con Síndrome Antifosfolipídico triple positivo:

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluyendo rivaroxabán, en pacientes con síndrome antifosfolipídico (APS) triple positivo. Para los pacientes con APS (especialmente aquellos que son triple positivos para anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con DOAC se ha asociado con mayores tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

PRECAUCIONES

Uso en insuficiencia renal:

En estudios farmacocinéticos la exposición a rivaroxabán aumentó en aproximadamente 44 a 64% en sujetos con insuficiencia renal, en comparación con sujetos sanos con aclaramiento de creatinina normal. También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos.

Uso en insuficiencia hepática:
En un estudio farmacocinético se observaron aumentos del AUC del 127% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), en comparación con sujetos sanos con función hepática normal.
No se ha evaluado la seguridad o farmacocinética de rivaroxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Se debe evitar el uso de rivaroxabán en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) o con cualquier enfermedad hepática asociada con coagulopatía.

Uso en pacientes pediátricos:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso en pacientes de edad avanzada:

En los estudios clínicos, la eficacia de rivaroxabán en los ancianos (65 años o más) fue similar a la observada en pacientes menores de 65 años. Las tasas de eventos trombóticos y hemorrágicos fueron más altas en estos pacientes mayores.

Excipientes:

Rivaroxabán contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Propiedades generales de inhibición e inducción:
Rivaroxabán es sustrato de CYP3A4/5, CYP2J2 y de los transportadores P-gp y cassette de unión a ATP G2 (ABCG2). La combinación de inhibición potente de CYP3A y P-gp aumenta la exposición a rivaroxabán y puede aumentar el riesgo de hemorragia. La combinación de inducción potente de CYP3A y P-gp disminuye la exposición a rivaroxabán y puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Medicamentos que inhiben enzimas del citocromo P450 3A y los sistemas de transporte de medicamentos:

• - Interacción con inhibidores potentes de CYP3A y P-gp: se debe evitar la administración concomitante de rivaroxabán con inhibidores combinados de P-gp y CYP3A fuertes como ketoconazol y ritonavir. Aunque claritromicina es un inhibidor fuerte de CYP3A y P-gp, los datos farmacocinéticos sugieren que no son necesarias precauciones con la administración concomitante con rivaroxabán ya que el cambio en la exposición es poco probable que afecte el riesgo de sangrado.
• - Interacción con inhibidores moderados de CYP3A y P-gp en pacientes con insuficiencia renal: Rivaroxabán no debe usarse en pacientes con ClCr 15 a < 80 ml/min que reciben inhibidores moderados de CYP3A y P-gp y como eritromicina, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial.

Medicamentos que inducen enzimas del citocromo P450 3A y sistemas de transporte de medicamentos:
Se debe evitar el uso concomitante de rivaroxabán con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A y P-gp como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.

Anticoagulantes y AINE/Aspirina:
La administración conjunta de enoxaparina, warfarina, aspirina, clopidogrel y el uso crónico de AINE puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Se debe evitar el uso concomitante de rivaroxabán con otros anticoagulantes debido al aumento del riesgo de sangrado a menos que el beneficio supere el riesgo. Se debe evaluar rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre si los pacientes reciben tratamiento concomitante con aspirina, otros inhibidores de la agregación plaquetaria o AINE.

Embarazo:

Los datos limitados disponibles sobre el uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al fármaco durante el desarrollo.
Rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes embarazadas debido a la posibilidad de hemorragia relacionada con el embarazo y/o parto.
El efecto anticoagulante de rivaroxabán no se puede controlar de forma fiable con las pruebas de laboratorio estándar.

Se deben tener en cuenta los beneficios y riesgos del uso de rivaroxabán para el tratamiento de la madre y los posibles riesgos para el feto cuando le indique rivaroxabán a una mujer embarazada:

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad:
El embarazo es un factor de riesgo de tromboembolismo venoso y ese riesgo aumenta en mujeres con trombofilias hereditarias o adquiridas. Las mujeres embarazadas con enfermedad tromboembólica tienen un mayor riesgo de complicaciones maternas, incluyendo la preeclampsia. La enfermedad tromboembólica materna aumenta el riesgo de restricción del crecimiento intrauterino, desprendimiento de la placenta y pérdida temprana y tardía del embarazo.

Reacciones adversas fetales/neonatales:
Según la actividad farmacológica de los inhibidores del Factor Xa y el potencial de cruzar la placenta, puede producirse sangrado en cualquier sitio del feto y/o neonato.

Trabajo de parto o parto:
Todos los pacientes que reciben anticoagulantes, incluyendo las mujeres embarazadas, tienen riesgo de sangrado y este riesgo puede aumentar durante el trabajo de parto o el parto. El riesgo de sangrado debe equilibrarse con el riesgo de eventos trombóticos cuando se considera el uso de rivaroxabán en este entorno.

Datos en humanos:
No existen estudios adecuados o bien controlados de rivaroxabán en mujeres embarazadas, y no se ha establecido la dosis para mujeres embarazadas. La experiencia posterior a la comercialización es actualmente insuficiente para determinar un riesgo asociado con rivaroxabán para defectos congénitos importantes o abortos espontáneos. En un modelo de perfusión de placenta in vitro, rivaroxabán no unido a proteínas se transfirió rápidamente a través de la placenta humana.

Datos en animales:
Rivaroxabán atraviesa la placenta en animales. Rivaroxabán aumentó la toxicidad fetal (aumento de las reabsorciones, disminución del número de fetos vivos y disminución del peso corporal fetal) cuando las conejas preñadas recibieron dosis orales ≥10 mg/kg durante el período de organogénesis. Esta dosis corresponde a aproximadamente 4 veces la exposición humana del fármaco no unido, según las comparaciones del AUC con la dosis humana más alta recomendada de 20 mg/día. Los pesos corporales fetales disminuyeron cuando las ratas preñadas recibieron dosis orales de 120 mg/kg durante el período de organogénesis. Esta dosis corresponde a aproximadamente 14 veces la exposición humana del fármaco no unido. En ratas, se produjo sangrado materno periparto y muerte materna y fetal con dosis de 40 mg/kg (aproximadamente 6 veces la exposición humana máxima del medicamento no unido a la dosis humana de 20 mg/día).

Lactancia:

Se ha detectado rivaroxabán en la leche humana. No hay datos suficientes para determinar los efectos de rivaroxabán en el niño amamantado o en la producción de leche.
Rivaroxabán y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche de las ratas.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica del uso de rivaroxabán por parte de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante de rivaroxabán o de la afección materna subyacente.

Fertilidad:

Las mujeres con potencial reproductivo que requieren anticoagulación deben discutir la planificación del embarazo con su médico.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas también se analizan en otras secciones de la información para prescribir:

• - Aumento del riesgo de accidente cerebrovascular después de la interrupción del tratamiento en la fibrilación auricular no valvular
• - Riesgo de sangrado
• - Hematoma espinal / epidural
• - Experiencia en ensayos clínicos

En los estudios de las indicaciones aprobadas de rivaroxabán, los pacientes fueron expuestos a las dosis de 2.5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg por vía oral durante al menos 24 meses.

En dichos estudios, las reacciones adversas más comunes con rivaroxabán fueron complicaciones hemorrágicas que incluyeron:

Sangrado mayor, como:

• - Hemorragia intracraneal (incluye: hematoma intraparenquimatoso, intraventricular, subdural, subaracnoideo y/o epidural).
  • · Accidente cerebrovascular hemorrágico
  • · Otra hemorragia intracraneal
• - Gastrointestinal (GI) (incluye GI superior, GI inferior y sangrado rectal)
• - Sangrado fatal (muerte adjudicada al sangrado como causa principal)
  • · Hemorragia intracraneal
  • · Hemorragia no intracraneal
• - Sangrado crítico y no fatal de órganos
  • · Intracraneal
  • · Retroperitoneal
  • · Intraocular
  • · Intraarticular
  • · Intramuscular, con síndrome compartimental
  • · Intraespinal
  • · Respiratorio
  • · Pericárdico
  • · Hepático
  • · Pancreático
  • · Adrenal
  • · Renal
• - Sangrado que requirió una nueva cirugía
• - Sangrado de órganos no mortal y no crítico
• - Disminución de Hb ≥ 2 g/dl
• - Transfusión de ≥2 unidades de sangre completa o glóbulos rojos

Sangrado no importante, clínicamente relevante (sangrado que fue clínicamente manifiesto, no cumplió con los criterios de sangrado mayor, pero se asoció con intervención médica, contacto no programado con un médico, interrupción temporal del tratamiento, incomodidad para el paciente o deterioro de las actividades de la vida diaria), como:

• - Cualquier sangrado

En la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen alto riesgo de sangrado, se observaron casos de hemorragia pulmonar y hemorragia pulmonar con bronquiectasias. Los pacientes con bronquiectasias/cavitación pulmonar, cáncer activo (es decir, sometidos a un tratamiento agudo contra el cáncer en el hospital), terapia antiplaquetaria dual o úlcera gastroduodenal activa o cualquier sangrado en los últimos tres meses, tuvieron un exceso de sangrado con rivaroxabán en comparación con enoxaparina y placebo

Otras reacciones adversas

Las reacciones adversas no hemorrágicas notificadas en ≥1% de los pacientes tratados con rivaroxabán en los estudios clínicos se listan a continuación:

Trastornos gastrointestinales:

• · Dolor abdominal

Trastornos generales y del sitio de administración:

• · Fatiga

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

• · Dolor de espalda
• · Espasmo muscular
• · Dolor en las extremidades

Trastornos del sistema nervioso:

• · Mareo
• · Sincope

Trastornos psiquiátricos:

• · Ansiedad
• · Depresión
• · Insomnio

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• · Prurito
• · Ampollas

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento:

• · Secreción de heridas

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de rivaroxabán.

Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• · Agranulocitosis
• · Trombocitopenia

Trastornos gastrointestinales:

• · Hemorragia retroperitoneal

Trastornos hepatobiliares:

• · Ictericia
• · Colestasis
• · Hepatitis (incluyendo lesión hepatocelular)

Trastornos del sistema inmunitario:

• · Hipersensibilidad
• · Reacción anafiláctica
• · Shock anafiláctico
• · Angioedema

Trastornos del sistema nervioso:

• · Hemorragia cerebral
• · Hematoma subdural
• · Hematoma epidural
• · Hemiparesia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• · Síndrome de Stevens-Johnson
• · Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

La sobredosis de rivaroxabán puede provocar hemorragia. Se debe suspender el tratamiento con rivaroxabán e iniciar la terapia adecuada si ocurren complicaciones hemorrágicas asociadas con una sobredosis.

La exposición sistémica a rivaroxabán no aumenta más a dosis únicas > 50 mg debido a la absorción limitada. Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis de rivaroxabán.

Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, el rivaroxabán no es dializable.

La reversión parcial de los parámetros de anticoagulación de laboratorio se puede lograr con el uso de productos plasmáticos. Está disponible un agente para revertir la actividad anti-factor Xa del rivaroxabán (andexanet alfa).

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

No procede.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

TIEPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Para mayor información científica sobre el producto comunicarse con TECNOFARMA S.A. al Teléfono: 700-3000 o vía e-mail: [email protected]

FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN:

NOVIEMBRE DE 2021