Antecedentes

El carcinoma pancreático es una de las neoplasias malignas con mayor malignidad específica por cáncer. En Alemania, cada año se diagnostica un carcinoma ductal pancreático a unas 18.400 personas. Hombres y mujeres se ven afectados por igual. La tasa de supervivencia a 5 años es del 9%. Existe una gran necesidad insatisfecha de terapias para pacientes con cáncer de páncreas avanzado. No existen terapias con un beneficio de supervivencia demostrado tras la progresión después de la quimioterapia de primera y segunda línea.

Se han aprobado otras terapias para el tratamiento del cáncer de páncreas. Olaparib, un inhibidor de la poli(adenosina difosfato ribosa) polimerasa (PARP), fue aprobado como terapia de mantenimiento para el adenocarcinoma ductal pancreático metastásico pretratado con una mutación de la línea germinal BRCA, que se da en el 4-7% de los pacientes. El pembrolizumab se aprobó para el tratamiento de tumores sólidos irresecables o metastásicos con inestabilidades de microsatélites o con defectos en la reparación de errores del ADN, que se dan en el 1-2% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos. Larotrectinib y entrectinib son inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK) aprobados para el tratamiento de tumores sólidos con fusiones génicas TRK neurotróficas (NTRK).

Actualmente se están investigando otras terapias dirigidas a diferentes mutaciones genéticas del cáncer de páncreas. La mutación p.G12C en el gen homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) se produce en aproximadamente el 1-2% de los casos de cáncer de páncreas. El sotorasib (nombres comerciales Lumykras, Lumakras) es un inhibidor específico e irreversible de KRAS-G12C y bloquea la señalización y la supervivencia de las células tumorales.

Sotorasib demostró una actividad anticancerosa rápida, profunda y duradera en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico [CPNM] localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C cuando se administra por vía oral una vez al día y está aprobado para la indicación. La seguridad y eficacia de soterasib en pacientes pretratados con cáncer de páncreas con mutación KRAS p.G12C se desconocía hasta ahora.

Objetivo

El objetivo de un estudio actual de fase I/II era evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de sotorasib en pacientes con tumores sólidos con una mutación específica de KRAS. El Dr. John Strickler, del Centro Médico de la Universidad de Duke, en Durham (EE.UU.), ya había presentado los datos del estudio en la Serie Plenaria de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) el 15 de febrero de 2022. Una publicación exhaustiva de los resultados bajo la dirección del primer autor, Strickler, se publicó recientemente en el New England Journal of Medicine.

Metodología

CodeBreaK 100 fue un ensayo clínico de fase I/II en el que los investigadores pretendían evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con soterasib en pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS-p.G12C que hubieran recibido al menos un tratamiento sistémico previo. El objetivo primario de la parte de fase I del estudio era evaluar la seguridad y determinar la dosis recomendada para la parte de fase II. En la fase II, los pacientes recibieron sotorasib a una dosis de 960 mg por vía oral una vez al día.

El criterio de valoración primario de la fase II fue la respuesta objetiva confirmada centralmente, definida como respuesta completa o parcial. Los criterios de valoración de la eficacia se evaluaron utilizando datos agrupados de ambas fases e incluyeron la respuesta objetiva, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta objetiva, el control de la enfermedad (definido como respuesta objetiva o enfermedad estable), la supervivencia sin progresión y la supervivencia global. Los investigadores también evaluaron la seguridad.

Resultados

La población conjunta de las fases I y II estaba formada por 38 pacientes, todos ellos con enfermedad metastásica en el momento de la inscripción y que habían recibido quimioterapia previa. Al inicio del estudio, los pacientes habían recibido una mediana de dos líneas de tratamiento (rango 1-8). Los 38 pacientes del estudio recibieron sotorasib.

En ocho pacientes (21%; intervalo de confianza [IC] del 95%: 10 a 37), los investigadores observaron una respuesta objetiva confirmada a nivel central. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,0 meses (IC 95%: 2,8 a 5,6) y la mediana de supervivencia global fue de 6,9 meses (IC 95%: 5,0 a 9,1).

Se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado en 16 pacientes (42%). La diarrea y la fatiga fueron los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (en el 5% de los pacientes). Se produjeron acontecimientos adversos de tercer grado en seis pacientes (16%). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento no fueron mortales ni condujeron a la interrupción del mismo.

Conclusión

Sotorasib demostró actividad anticancerosa y un perfil de seguridad aceptable en pacientes con cáncer de páncreas avanzado con mutación KRAS p.G12C que habían recibido tratamiento previo en el ensayo CodeBreaK 100.

"En el mayor conjunto de datos que evalúa la eficacia y seguridad de un inhibidor de KRAS p.G12C en cáncer de páncreas avanzado muy pretratado, los pacientes que recibieron sotorasib alcanzaron una tasa de respuesta confirmada centralmente del 21% y una tasa de control de la enfermedad del 84%. Esto es clínicamente significativo para los pacientes, ya que no existe un tratamiento estándar establecido para este grupo de pacientes una vez que alcanzan la tercera línea de tratamiento", afirmó John Strickler, Profesor Asociado de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, al evaluar los resultados.

"Basándonos en estos interesantes datos, estamos ampliando CodeBreaK 100 para incluir a más pacientes con cáncer de páncreas y otros tipos de tumores y para comprender mejor la eficacia y seguridad de lumacra en tumores distintos del CPNM y el cáncer colorrectal", declaró el Dr. David M. Reese, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen.

El estudio CodeBreaK 100 está registrado en ClinicalTrials.gov como NCT03600883 y ha contado con el apoyo de Amgen, así como de una subvención básica del Centro Oncológico, una subvención de apoyo del Centro Oncológico M.D. Anderson, un premio a la ciencia clínica traslacional y el núcleo de apoyo a la toma de decisiones de oncología de precisión del Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de Texas. Se están realizando estudios adicionales para evaluar la seguridad y eficacia de sotorasib en combinación con otros tratamientos contra el cáncer.

Fuente: Vidal Group