ULPLATIN POLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE 500 mg

ULPLATIN

Ciclofosfamida

Forma farmacéutica: solución
Formulación: cada frasco ámpula con liofilizado contiene

Ciclofosfamida está indicado dentro de un régimen de quimioterapia combinada o como monoterapia en: cáncer broncopulmonar de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de testículo, cáncer de vejiga, enfermedad autoinmune, enfermedad de Hodgkin, granulomatosis de Wegener, leucemia aguda linfoblástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma maligno no Hodgkin, lupus eritematoso agudo diseminado grave, mieloma múltiple, nefropatía autoinmune corticorresistente, nefropatía lúpica grave, neuroblastoma, sarcoma, sarcoma de Ewing y como inmunosupresor en trasplantes de órganos y de médula ósea.

Se ha demostrado que ciclofosfamida ejerce un efecto citostático en muchos tipos de tumores. Posiblemente se acopla a la fase S o G2 del ciclo celular.

Está por demostrar si el efecto citostático depende completamente de la alquilación del ADN o bien si otros mecanismos, como la inhibición de los procesos de transformación de la cromatina o la inhibición de las polimerasas del ADN, juegan un papel. El metabolito acroleína no tiene actividad antineoplásica, pero es responsable del efecto adverso de toxicidad urinaria.

El efecto inmunosupresor de ciclofosfamida se basas en el hecho de que esta ejerce un efecto inhibidor sobre los linfocitos B, los linfocitos T CD4+ y, en menor medida, sobre los linfocitos T CD8+. Además se supone que la ciclofosfamida ejerce un efecto sobre el supresor que regula los anticuerpos de la clase IgG2.

Absorción: la ciclofosfamida se absorbe de forma rápida y casi completa desde sitios parenterales.

Distribución: menos del 20% de ciclofosfamida se une a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de los metabolitos de ciclofosfamida es mayor pero inferior al 70%. Ciclofosfamida está presente en el líquido cefalorraquídeo y la leche materna. Ciclofosfamida y sus metabolitos pueden atravesar la placenta.

Metabolismo: ciclofosfamida se activa en el hígado a los metabolitos 4-hidroxi-ciclofosfamida y aldofosfamida (la forma tautomérica de 4-hidroxi-ciclofosfamida) a través de la fase I del metabolismo por las enzimas del citocromo P450. Distintas isoenzimas CYP contribuyen a la bioactivación de ciclofosfamida, incluyendo CYP2A6, 2C9, 2C19 y 3A4, 2B6, donde exhibe la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La desintoxicación se realiza principalmente a través de glutatión S-transferasas (GSTA1, GSTP1) y alcohol deshidrogenasa (ALDH1, ALDH3). De dos a cuatro horas después de la administración de ciclofosfamida, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son máximas, después de lo cual ocurre una rápida reducción de las concentraciones plasmáticas.

Eliminación: la semivida plasmática de ciclofosfamida a dosis altas dentro del contexto de los trasplantes de médula ósea alogénica, la concentración plasmática de ciclofosfamida pura sigue una cinética de primer orden lineal. En comparación con el tratamiento con ciclofosfamida convencional, se produce un aumento de los metabolitos inactivos, que indica saturación de los sistemas enzimáticos activadores, pero no de las etapas del metabolismo que dan lugar a metabolitos inactivos.

Durante el tratamiento con ciclofosfamida a dosis altas durante varios días, se produce una reducción en las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del compuesto original, probablemente debido a autoinducción de actividad del metabolismo microsómico. Ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan principalmente por lo riñones.

Ciclofosfamida no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Pacientes con infecciones activas, pacientes con disfunción grave de la médula ósea (en particular, pacientes pretratados con medicamentos citotóxicos o radioterapia)

Pacientes con inflamación de la vejiga (cistitis) y obstrucciones urinarias, toxicidad urotelial aguda por la quimioterapia citotóxica o radioterapia.

Durante el embarazo y lactancia.

Mielosupresión, inmunodepresión, infecciones
El tratamiento con ciclofosfamida puede causar mielosupresión y la supresión significativa de la respuesta inmune.

La mielosupresión inducida por la ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociado a riesgo de eventos hemorrágicos) y anemia.

La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves, en ocasiones mortales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas con ciclofosfamida incluyen neumonías, así como otras infecciones bacterianas, virales y parasitarias.

Se pueden reactivar infecciones latentes. Se ha notificado la reactivación de infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias.

Las infecciones que se producen durante el tratamiento con ciclofosfamida, incluida la fiebre neutropénica, se deben tratar apropiadamente. La profilaxis antimicrobiana podría estar indicada en determinas casos de neutropenia (a consideración del médico). En caso de fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y/o antifúngicos. Ciclofosfamida se debe administrar con las precauciones necesarias (o bien no administrarse) en pacientes con deterior funcional grave de la médula ósea y pacientes con inmunosupresión grave.

A menos que sea esencial, no se debe administrar ciclofosfamida a pacientes con recuentos leucocitarios inferiores a 2.500/μl y/o plaquetarios inferiores a 50.000/μl.

El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o se debe interrumpir o reducir la dosis, en pacientes que tienen o que desarrollan una infección grave.

En principio, la caída en el recuerdo de células de sangre periférica y de trombocitos y el tiempo necesario para recuperarlo, puede aumentar con dosis crecientes de ciclofosfamida.

Los puntos más bajos de la reducción de la cifra de leucocitos y trombocitos se suelen alcanzar en las semanas 1 y 2 de tratamiento. La médula ósea se recupera relativamente rápido y los niveles de cifras de células en sangre periféricas se normalizan, en general, después de unos 20 días.

Cabe esperar una mielosupresión bastante grave en pacientes tratados previamente o que reciben concomitante quimioterapia y/o radioterapia.

Toxicidad en el tracto urinario y toxicidad renal
Con el tratamiento con ciclofosfamida se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria. Se pueden desarrollan tumores secundarios de vejiga con ulceración o necrosis y fibrosis y contracturas. La toxicidad urinaria podría requerir la interrupción del tratamiento. Se han descrito casos de toxicidad urinaria con desenlaces mortales.

Se puede producir toxicidad urinaria con el uso a corto y largo plazo de ciclofosfamida. Se han descrito casos de cistitis hemorrágica de dosis únicas de ciclofosfamida. Se podría requerir cistectomía debido a fibrosis, hemorragia o neoplasia maligna secundaria. La radioterapia o el tratamiento concomitante con busulfano podrían incrementar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida. En general, la cistitis no es inicialmente bacteriana. A continuación se podría producir una colonización bacteriana secundaria.

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario o corregir cualquier obstrucción de las vías urinarias. En necesario comprobar de forma habitual la presencia de eritrocitos en el sedimento urinario y otros signos de nefrotoxicidad/toxicidad urinaria. El tratamiento adecuado con mesna y/o hidratación intensa para provocar la diuresis pueden reducir notablemente la frecuencia y gravedad de la toxicidad vesical. Es importante asegurarse de que los pacientes miccionen a intervalos regulares. La hematuria se suele resolver en algunos días después de suspender el tratamiento a intervalos regulares. La hematuria se suele resolver en algunos días después de suspender el tratamiento con ciclofosfamida, pero podría persistir. La cistitis hemorrágica grave suele requerir la suspensión con ciclofosfamida.

Ciclofosfamida también se ha asociado a nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal.

Se han descrito casos de hiponatremia asociada al aumento de la cantidad de agua total en el organismo, intoxicación aguda por agua y un síndrome semejante al síndrome de secreción inapropiada de la hormona diurética en asociación con la administración de ciclofosfamida. Se han descrito desenlaces mortales.

Cardiotoxicidad, uso en pacientes con cardiopatía
Con el tratamiento con ciclofosfamida se han descrito casos de miocarditis y miopericarditis, que podrán ir acompañados de derrame pericárdico significativo y taponamiento cardiaco y que han provocado insuficiencia cardiaca congestiva grave y a veces mortal. El estudio histopatológico ha puesto de manifiesto principalmente miocarditis hemorrágica. Se ha descrito hemopericardio secundario a miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica. Se ha descrito toxicidad aguda con dosis únicas tan bajas como 20 mg/kg de ciclofosfamida.

Después de la exposición a pautas de tratamiento que incluían ciclofosfamida, se han descrito arritmias supraventriculares (incluyendo aleteo y fibrilación auricular) así como arritmias ventriculares (incluyendo prolongación grave del intervalo QT asociada a taquiarritmias ventricular) en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad.

El riesgo de cardiotoxicidad por ciclofosfamida como resultado del tratamiento con esta podría aumentar, por ejemplo, después de dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes que han recibido radioterapia previa en la región cardiaca y/o tratamiento previo o concomitante con otros medicamentos cardiotóxicos. Se requiere una especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con una cardiopatía preexistente.

Toxicidad pulmonar
Se han descrito casos de neumonitis y fibrosis pulmonar durante el tratamiento con ciclofosfamida y después de este. También se han descrito enfermedad pulmonar veno-oclusiva y otras formas de toxicidad pulmonar. Se han descrito toxicidad pulmonar que provoca insuficiencia respiratoria. Aunque la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a ciclofosfamida es baja, el pronóstico de los pacientes afectados es malo. Una manifestación tardía de neumonitis (más de 6 meses después del inicio de la administración de ciclofosfamida) parece asociarse a una mortalidad especialmente alta. Podría desarrollarse neumonitis incluso años después del tratamiento con ciclofosfamida. Se ha descrito toxicidad pulmonar aguda después de una única dosis de ciclofosfamida.

Neoplasias malignas secundarias
Como sucede en cualquier otro tratamiento citotóxico, el tratamiento con ciclofosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y precursores como secuelas.

El riesgo de cáncer de vías urinarias así como el de alteraciones mielodisplásicas, que progresan parcialmente a leucemias agudas, aumenta. Otras neoplasias malignas descritas después del uso de ciclofosfamida o pautas con ciclofosfamida incluyen linfomas, cáncer tiroidea y sarcomas.

En algunos casos, la neoplasia maligna secundaria se desarrolló varias años después de suspender el tratamiento con ciclofosfamida. También se han descrito neoplasias malignas después de la exposición en el útero.
El riesgo de cáncer de vejiga se puede reducir a través de profilaxis de la cistitis hemorrágica.

Enfermedad hepática veno-oclusiva
Se ha descrito enfermedad hepática veno-oclusiva (EHVO) en pacientes tratados con ciclofosfamida, principalmente los que reciben una pauta citorreductora en preparación para trasplante de médula ósea en combinación con irradiación en todo el cuerpo, busulfano u otros medicamentos. Después del tratamiento citorreductor, se suele desarrollar síndrome clínico de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por aumento súbito de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/ictericia. No obstante, también se ha descrito que la EHVO se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras bajas de ciclofosfamida a largo plazo.

Como complicación de la EHVO, se puede desarrollar síndrome hepatorrenal y fallo multiorgánico. Se han descrito desenlaces mortales de la EHVO incluyendo trastornos preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y una baja puntuación funcional.

Se ha descrito que la incidencia de EHVO se reduce si se observa un intervalo de al menos 24 horas entre la última administración de busulfano y la primera administración de ciclofosfamida.

Genotoxicidad
Ciclofosfamida es genotóxica y mutágeno, tanto en células somáticas como germinales de varones y mujeres. Por lo tanto, las mujeres no deben quedar embarazadas y los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento con ciclofosfamida.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento y un periodo de 12 meses después de su suspensión. Los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento y un periodo de 6 meses después de su suspensión.

Los datos obtenidos en animales indican que la exposición de ovocitos durante el desarrollo folicular podría provocar un menor índice de implantaciones y embarazados viables y un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto se debe tener en cuenta en caso de que existan planes de embarazo o fertilización después de la suspensión del tratamiento con ciclofosfamida. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en seres humanas, pero podría más de 12 meses. los varones y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante estos periodos de tiempo.

Fertilidad
Ciclofosfamida interfiere en la ovogenia y espermatogenia. Podría provocar esterilidad en ambos sexos. Es necesario informar a los varones tratados con ciclofosfamida sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, duración de la terapia y del estado de la función gonadal en el momento del tratamiento.

Pacientes femeninas
En una proporción significativa de mujeres tratadas con ciclofosfamida, se desarrolla amenorrea, transitoria o permanente, asociada con un aumento en la secreción de gonadotropinas y una disminución de estrógenos. También se ha informado la oligomenorrea asociada con el tratamiento con ciclofosfamida. En mujeres mayores, en particular, la amenorrea puede ser permanente.

Pacientes masculinos
Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar ologospermia o azoospermia que normalmente están asociadas con un aumento de la gonadotropina pero con secreción de testosterona normal. La potencia sexual y el libido, normalmente no se ven alterados en estos pacientes

La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque esta reversibilidad puede no tener lugar hasta pasados varios años tras cesar la terapia.

Alteración de la cicatrización de heridas
Ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de las heridas.

Alopecia
Se ha notificado alopecia y podría ocurrir de forma más frecuentes al aumentar la dosis. La alopecia podría progresar a calvicie. Cabe esperar que el pelo vuelve a crecer después del tratamiento con el medicamento o incluso el tratamiento continuado con él, aunque su textura o color pueden ser diferentes.

Náuseas y vómitos
La administración de ciclofosfamida puede provocar náuseas y vómitos. Se deben tener en cuenta las directrices vigentes sobre el uso de antieméticos para la prevención y la mejoría de las náuseas y los vómitos. El consumo de alcohol podría incrementar las náuseas y los vómitos inducidos por ciclofosfamida.

Estomatitis
La administración de ciclofosfamida puede provocar estomatitis (mucositis oral). Se deben tener en cuenta las directrices vigentes para la prevención y la mejoría de la estomatitis.

Administración paravenosa
El efecto citostático de ciclofosfamida se produce después de su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado. Por lo tanto, el riesgo de daño tisular por administración accidental es bajo. En caso de administración paravenosa accidental de ciclofosfamida, es necesario detener la perfusión inmediatamente, se debe aspirar la solución de ciclofosfamida extravascular con la cánula colocada y se deben aplicar otras medidas según proceda. A continuación la zona se debe lavar con suero fisiológico y el brazo o la pierna se deben colocar en reposo.

Uso en pacientes con insuficiencia renal
En los pacientes con insuficiencia renal, sobre todo en aquellos con insuficiencia renal grave, la reducción de la excreción renal puede causar un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y de sus metabolitos, lo que puede dar lugar a un aumento de la toxicidad por lo que debe ser tenido en consideración al establecer la dosis en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática
la insuficiencia hepática, sobre todo si es grave, puede estar asociada con una disminución de la activación de ciclofosfamida, lo que puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida. Esto debe ser considerado al seleccionar la dosis a interpretar la respuesta a la dosis seleccionada. Debido al efecto porfirinógeno de ciclofosfamida, los pacientes con porfirina aguda se deben tratar con precaución.

Uso en pacientes adrenalectomizados
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden requerir un aumento de la dosis de sustitución con corticoides cuando se expone a la tensión debida a la toxicidad por citostáticos, incluyendo ciclofosfamida.

Uso en pacientes diabéticos
Se aconseja actuar con precaución en pacientes diabéticos, ya que con ciclofosfamida podría interactuar con la insulina y otros medicamentos hipoglucemiantes.

Embarazo
Durante el tratamiento con ciclofosfamida y hasta 12 meses las mujeres y 6 meses los hombres después de la finalización de este, las mujeres deben evitar quedar embarazadas y los varones deben evitar engendrar niños.

Se dispone de datos muy limitados sobre el uso de ciclofosfamida en mujeres embarazadas. Se ha notificado casos de malformaciones en niños nacidos de madres tratadas con ciclofosfamida durante el primer trimestre del embarazo. No obstante, también hay casos de niños sin malformaciones nacidos de mujeres expuestas durante el primer trimestre.

El tratamiento no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo. Tanto los varones como las mujeres sexualmente activas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo mencionado.

La exposición a la ciclofosfamida en el útero puede causar un aborto involuntario, retardo en el crecimiento fetal y efectos fetotóxicos que se manifiestan en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia de médula ósea grave y gastroenteritis.

Las mujeres que reciben ciclofosfamida deben ser informadas del riesgo de daño fetal grave durante el primer trimestre si quedan embarazadas. Después del primer trimestre, si el tratamiento no puede retrasarse, puede iniciarse la quimioterapia con ciclofosfamida tras informar a la paciente del riesgo leve, pero posible, de efectos teratógenos y el riesgo potencial para el feto.

Teniendo en cuenta los datos de casos descritos en seres humanos, estudios en animales y el mecanismo de acción de ciclofosfamida, no se recomienda su uso durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre. En cada caso, se debe valorar el posible beneficio del tratamiento respecto al posible riesgo para el feto.

Lactancia
Ciclofosfamida se excreta en la leche materna y puede provocar neutropenia, trombocitopenia, reducción de hemoglobina y diarrea en niños. El uso de ciclofosfamida está contraindicado durante la lactancia.

La frecuencia de las reacciones adversas notificadas en la siguiente tabla deriva tanto de ensayos clínicos como la experiencia post-comercialización.

¹Aumento del riesgo y la severidad de las neumonías (incluyendo resultados mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias, parasitarias: reactivación de infecciones latentes, incluyendo la hepatitis vírica, tuberculosis, el virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluyendo resultados mortales), herpes zoster, sepsis y shock séptico.
*Observado en conjunto con hipersensibilidad.
**Incluyendo casos mortales.
***Persistente.

Ciclofosfamida es inactiva pero se metaboliza en el hígado, principalmente a través de CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4, en dos metabolitos activos.

La administración simultanea o secuencial prevista de otras sustancias o tratamiento con ciclofosfamida que podrían incrementar la probabilidad o la gravedad de efectos tóxicos (a través de interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas) requiere una evaluación individual cuidadosa de los beneficios y los riesgos previstos.

Los pacientes que reciban estas combinaciones se deberán supervisar cuidadosamente para permitir una intervención oportuna. Los pacientes tratados con ciclofosfamida y medicamentos que reducen su activación se deben supervisar en relación con una posible reducción de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajuste de la dosis.

Interacciones

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente, o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento. En particular, infórmele de los siguientes medicamentos o tratamientos porque podrían ser incompatibles y que afectan negativamente a la farmacocinética de ciclofosfamida y sus metabolitos.

Las sustancias que retrasan la activación de ciclofosfamida incluyen:

• Aprepitant (previene el vómito).
• Bupropión (antidepresivo).
• Busulfano: Se usa para tratar el cáncer y se ha descrito reducción de la eliminación de ciclofosfamida y prolongación de la semivida en pacientes que recibieron ciclofosfamida a dosis altas menos de 24 horas después de busulfano a dosis altas. Se ha descrito una mayor incidencia de enfermedad hepática veno-oclusiva y mucositis con la administración concomitante.
• Ciprofloxaino: Utilizado para tratar infecciones bacterianas, al administrarlo antes del tratamiento con ciclofosfamida (para el acondicionamiento antes de trasplante de médula ósea), ciprofloxacino podría provocar regresión de la enfermedad subyacente.
• Cloranfenicol.
• Antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol): se sabe que los antifúngicos azólicos inhiben las enzimas del citocromo P450. Se han descrito mayores cantidades de productos de degradación tóxicos de ciclofosfamida en combinación con itraconazol.
• Inhibidores de CYP2B6 y CYP3A4 (nevirapina, ritonavir): su administración simultanea podría reducir la eficacia de ciclofosfamida.
• Prasugrel.
• Sulfonamidas, ejemplo: sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfapiridina que se utilizan para tratar infecciones bacterianas.
• Tiotepa: se ha descrito una fuerte inhibición de la bioactivación de ciclofosfamida por tiotepa en pautas de quimioterapia a dosis altas al administrar tiotepa 1 hora antes de ciclofosfamida.
• Ondansetrón: se ha descrito una interacción farmacocinética entre ondansetrón y ciclofosfamida a dosis altas que ha provocado una reducción del AUC de ciclofosfamida.
• Toronja (en jugo o fruto), rifampicina, hierba de San Juan: la administración simultánea con inductores o inhibidores de CYP3A4 puede reducir la eficacia o incrementar la toxicidad de ciclofosfamida.

Sustancias que podrían producir un incremento de la concentración de metabolitos citotóxicos con:

• Alopurinol (utilizado para tratar la gota): se notificó un incremento de supresión de la médula ósea.
• Azatioprina: aumentó el riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática).
• Hidrato de cloral.
• Cimetidina (reduce la acidez estomacal).
• Disulfranm (utilizado para tratar el alcoholismo).
• Gliceraldehido (utilizado para tratar verrugas).
• Inhibidores de proteasas (Utilizado para tratar virus): el uso concomitante de inhibidores de proteasas podría incrementar la concentración de metabolitos citotóxicos. Se observó que el uso de pautas basadas en inhibidores de proteasa se asocia a una mayor incidencia de infecciones y neutropenia en pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. Se ha descrito una mayor incidencia de mucositis en el tratamiento combinada con ciclofosfamida y saquinavir.
• Inductores enzimas microsómicas hepáticas y extrahepáticas humanas (ejemplo, enzimas del citocromo P450). Debe tenerse en cuenta el potencial de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y extrahepáticas en caso de tratamiento previo o concomitante con sustancias que inducen un aumento de la actividad de estas enzimas como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba San Juan, benzodiacepinas y corticoesteroides.
• Dabrafenib.

Interacciones farmacodinámicas e interacciones de mecanismo desconocido que afectan al uso de ciclofosfamida

Se podría producir un aumento de hematotoxicidad y/o inmunosupresión debido al efecto combinado de ciclofosfamida y por ejemplo:

• Inhibidores de la ECA (Utilizados para tratar hipertensión): Pueden provocar leucopenia.
• Natalizumab (utilizado para tratar esclerosis múltiple).
• Paclitaxel (utilizado para tratar el cáncer): se ha descrito un aumento de la hematotoxicidad al administrar ciclofosfamida después de la perfusión de paclitaxel.
• Diuréticos tiazídicos (ejemplo: hidroclorotiazida que se utiliza para tratar la hipertensión o la retención de líquidos): se describió un incremento de supresión de la médula ósea.
• Zidovudina (utilizada para tratar infecciones víricas).
• Clozapina (utilizada para tratar síntomas de algunos trastornos psiquiátricos).

Se podría producir un aumento de la cardiotoxicidad debido al efecto combinado de ciclofosfamida por ejemplo:

• Antraciclinas.
• Mitomicina.
• Citarabina.
• Pentostatina.
• Radioterapia de la región cardiaca o irradiación de todo el cuerpo en combinación con dosis altas de ciclofosfamida.
• Trastuzumab.

Se podría producir un aumento de la toxicidad pulmonar debido al efecto combinado de ciclofosfamida, por ejemplo:

• Aminodarona (utilizada para tratar el latido cardiaco irregular).
• G-CSF, GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos): los casos descritos sugieren n mayor riesgo de toxicidad pulmonar en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica que incluye ciclofosfamida y G-CSF o GM-CSF.

Se podría producir un aumento de la nefrotoxicidad debido al efecto de ciclofosfamida, por ejemplo:

• Anfotericina B (utilizada para infecciones fúngicas).
• Indometacina: se ha descrito intoxicación aguda por agua con el uso concomitante con indometacina.

Otras interacciones
Alcohol: se observó una reducción de la actividad antitumoral durante el consumo de etanol y la medicación concomitante con ciclofosfamida oral a dosis bajas. En algunos pacientes, el alcohol podría incrementar las náuseas y los vómitos inducidos por ciclofosfamida.

Etanercept: en pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar, incluida ciclofosfamida, se asoció a una mayor incidencia de neoplasias malignas sólidas no cutáneas.

Metronidazol: se ha descrito encefalopatía aguda en un paciente tratado con ciclofosfamida y metronidazol. No está clara la relación causal. En un estudio en animales, la combinación de ciclofosfamida y metronidazol se asoció a un aumento de la toxicidad de ciclofosfamida.

Tamoxifano: el uso de tamoxifeno y quimioterapia podría incrementar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Interacciones que afectan a la farmacocinética y/o las acciones de otros medicamentos

Bupropión: el metabolismo de ciclofosfamida por CYP2B6 podría inhibir el metabolismo de bupropión.

Cumarinas: se han descrito efectos potenciados y reducidos de warfarina en pacientes tratados con esta y ciclofosfamida.

Ciclosporina: se han observado concentraciones séricas de ciclosporina en pacientes tratados con una combinación de ciclofosfamida y ciclosporina que en pacientes tratados solamente con ciclosporina. Esta interacción podría provocar una mayor incidencia de enfermedad inherto-contra-huésped.
Relajantes musculares despolarizantes: el tratamiento con ciclofosfamida provoca inhibición acusada y persistente de la actividad de colinestera. Se podría apnea prolonga con el uso simultaneo de relajantes musculares despolarizantes como resultado del nivel reducido de pseudocolinesterasa. Si se ha tratado al paciente con ciclofosfamida en los días anteriores a la anestesia general, es necesario informar al anestesista.

Digoxina, acetildigoxina beta: se ha descrito una alteración de la absorción de los comprimidos de digoxina y acetildigoxina beta durante tratamiento citotóxico concomitante.

Vacunas: cabe esperar que los efectos inmunosupresores de ciclofosfamida reduzcan la respuesta a la vacunas. El uso de vacunas atenuadas podría provocar infección inducida por la vacunación.

Verapamilo: se ha notificado alteración de la absorción intestinal con la administración oral de verapamilo.

Derivados de sulfonilureas: es posible que se reduzca la glucemia si se usan ciclofosfamida y derivados de sulfonilureas de forma simultánea.

Los niveles plasmáticos de ácido úrico pueden incrementarse. Las concentraciones séricas de pseudocolinesterasa pueden disminuirse.

En los experimentos con animales, la ciclofosfamida y sus metabolitos activos mostraron efectos hepatotóxicos, que se manifestaron como esteatosis seguida de necrosis, mutágenos, carcinógenos y teratógenos. Los datos en animales sugieren que la ciclofosfamida puede incrementar el riesgo de embarazo fallido y de malformaciones esqueléticas, tisulares y de otros tipos, incluso después de la interrupción del tratamiento y mientras que existan los ovocitos/folículos que fueron expuestos a la ciclofosfamida en cualquiera de sus fases de maduración

Ciclofosfamida interfiere en la ovogenia y espermatogenia. Podría provocar esterilidad en ambos sexos. Ciclofosfamida podría provocar amenorrea transitoria o permanente. Los varones tratados con ciclofosfamida podrían desarrollar ologozospermia o azoopermia. Antes del tratamiento en varones, se les debe informar la posibilidad de almacenar y conservar el esperma viable recogido antes del tratamiento.

Ciclofosfamida solo debe ser utilizado por médicos experimentados en el uso de quimioterapia del cáncer. Ciclofosfamida solo se debe administrar cuando existan medio para una supervisión habitual de los parámetros clínicos, bioquímicos y hematológicos antes, durante y después de la administración y bajo la dirección de un servicio oncológico especializado.

La posología se debe individualizar las dosis y la duración del tratamiento y/o sus intervalos dependen de la indicación terapéutica, el esquema de tratamiento combinado, el estado de salud general y la función orgánica del paciente y los resultados de la supervisión analítica (en particular, la supervisión de las células sanguíneas).

Se puede considerar el uso de agentes estimuladores de la hematopoyesis para reducir el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o contribuir a facilitar la administración de la posología prevista.

Antes, durante e inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o perfundir cantidades adecuadas de líquido para provocar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad en las vías urinarias. Por lo tanto, ciclofosfamida se debe administrar por la mañana.

La solución debe administrarse únicamente por vía intravenosa, preferiblemente en forma de perfusión. La duración de la infusión puede varias entre 30 minutos y 2 horas, dependiendo del volumen.

Antes de proceder a la inyección debe asegurarse de que la cánula esté colocada exactamente en la vena. si la solución se infiltra en el tejido circundante durante la administración intravenosa, debe interrumpirse la inyección e irrigar la vena con una solución salina, administrándose el resto de la dosis en otra vena.

La posología debe adaptarse individualmente a cada paciente. Dosis recomendadas, salvo prescripción médica diferente:

• Para tratamiento continuo en adultos y niños, 3 a 6 mg/kg de peso corporal (equivalente a 120 a 240 mg/m² de superficie corporal.
• Para tratamiento intermitente en adultos y niños, 10 a 15 mg/kg de peso corporal (equivalente a 400 a 600 mg/m² de superficie corporal) a intervalos de 2 a 5 días.
• Para tratamiento de intermitente con dosis altas en adultos y niños, 20 a 40 mg/kg de peso corporal (equivalente a 800 a 1600 mg/m² de superficie corporal) a intervalos de 21 a 28 días. Se pueden emplear dosis mayores en el contexto del trasplante de progenitores hematopoyéticos: 60 mg/kg/día durante 2 días. En estos casos es obligatorio el rescate con mesna y la hidratación adecuada para evitar la cistitis hemorrágica.
• Las dosis son variables en quimioterapia combinada con otros agentes citostáticos. Por ejemplo en los linfomas no Hodgkin la dosis usual de ciclofosfamida es de 750 mg/m² vía intravenosa en el día 1, cada 21 días como parte del esquema CHOP o CHOP-R. En el cáncer de mama la dosis es de 600 mg/m² vía intravenosa como parte del esquema CMF.

Reducción de dosis en pacientes con mielosupresión

Pacientes con insuficiencia hepática: el uso en pacientes que ya sufren deterioro hepático antes del inicio del tratamiento debe evaluarse en cada caso por separado. La insuficiencia hepática grave requiere una reducción de la dosis. Se recomienda reducir la dosis en un 25% cuando la bilirrubina sérica sea de 3.1 a 5 mg/100 ml.
Pacientes con insuficiencia renal: se recomienda reducir la dosis en un 50% cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 10 ml/minuto.

Población pediátrica: basándose en los regímenes de tratamiento establecidos, en niños y adolescentes deben usare dosis similares a las recomendadas para adultos.

Pacientes de edad avanzada: en general, la dosis en los pacientes de edad avanzada y en pacientes debilitados se seleccionará con precaución, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal o cardiaca y de enfermedades concomitante o tratamiento con otros medicamentos.

Preparar la solución
Para prepara la solución inyectable, se añade la cantidad correspondiente de agua para preparaciones inyectables o solución salina fisiológica (cloruro sódico al 0.9%) al polvo para solución inyectable y para perfusión de los viales. Ciclofosfamida debe ser reconstituida con 10 mL (para la presentación de 200 mg) o con 250 mL (presentación 500 mL) de solución de cloruro de sodio al 0.9%, glucosa al 5% o con agua estéril para uso inyectable. Para la perfusión se recomienda diluir con un volumen mayor o igual a 500 mL de las soluciones recomendadas y administrar a una velocidad entre 30 y 120 minutos.
La ciclofosfamida es compatible con las siguientes soluciones para perfusión: solución de cloruro de sodio, solución de glucosa, solución glucosalina, solución de cloruro de sodio y cloruro potásico, solución de glucosa y cloruro potásico o solución de Ringer.

El polvo se disuelve rápidamente agitando vigorosamente los viales una vez añadidos el disolvente. Si la sustancia no se disuelve inmediata y completamente, es aconsejable dejar en reposo el vial durante unos pocos minutos. Antes de la administración intravenosa, la sustancia debe estar completamente disuelta.

En caso de sobredosis, es de esperar manifestaciones de toxicidad dependientes de la dosis como la aparición de mielosupresión, especialmente con leucopenia, además de otras reacciones. La gravedad y la duración de la mielosupresión depende de la magnitud de la sobredosis. Son necesario controles frecuentes del hemograma y la monitorización del paciente. Si aparece neutropenia, deben vigilarse la aparición de infecciones, y en su caso, estas deben tratarse adecuadamente con antibióticos. Si aparece trombocitopenia, se efectuará una reposición de plaquetas conforme a las necesidades. En esencial administrar un tratamiento profiláctico frente a la cistitis con mesna para prevenir o limitar cualquier efecto urotóxico.

Otras consecuencias graves de sobredosis incluyen urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluyendo insuficiencia cardiaca), enfermedad hepática veno-oclusiva y estomatitis.

Los pacientes que reciban una sobredosis deben ser cuidadosamente controlados para el observar el desarrollo de toxicidades, en particular, hematotoxicidad. La sobredosis se debe controlar con medidas de apoyo, incluyendo el tratamiento adecuado para cualquier infección concurrente, la mielosupresión, la toxicidad o cualquier otro, en caso de producirse.

Dado que no se conoce antídoto específico para la ciclofosfamida, se aconseja extremar las precauciones siempre que se use ciclofosfamida. La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, por lo que está indicado una hemodiálisis rápida en casos de intoxicación o de sobredosis accidental o intencionada.

• Caja con 5 frascos ámpula con 200 mg de liofilizado de ciclofosfamida e instructivo anexo.
• Caja con 2 frascos ámpula con 500 mg de liofilizado de ciclofosfamida e instructivo anexo.

No conservar a temperatura superior a 5 ± 3 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Durante el transporte y almacenamiento, a influencia de la temperatura puede provocar la fusión del principio activo. Los viales conteniendo la sustancia fundida se pude identificar visualmente con facilidad; la ciclofosfamida fundida es un líquido viscoso claro o amarillento (que se encuentra en los viales afectado como fase distinta o en gotas). Los viales con el principio activo fundido deben ser desechados.

Tanto la solución reconstituida como la diluida pueden utilizarse hasta 6 horas después de reconstitución (no almacenar por encima de 25 °C). Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 6 horas.

Léase instructivo anexo.
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
No se administre si el cierre ha sido violado.
Antes de administrarse, dilúyase previamente con 10 mL de Cloruro de Sodio al 0.9%, Glucosa al 5.0% o Agua estéril para uso inyectable.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

No se use durante el embarazo o lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte la sospecha de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]
MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO.

Hecho en México por:
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