RIM-VOQ TABLETA 45 mg

RIM-VOQ

Upadacitinib

Tableta
Liberación prolongada

Cada tableta de 15 mg contiene:
Upadacitinib: 15 mg equivalente a 15.4 mg de upadacitinib hemihidrato
Excipiente cbp: 1 tableta

Cada tableta de 30 mg contiene:
Upadacitinib: 30 mg equivalente a 30.7 mg de upadacitinib hemihidrato
Excipiente cbp: 1 tableta

Cada tableta de 45 mg contiene:
Upadacitinib: 45 mg equivalente a 46.1 mg de upadacitinib hemihidrato
Excipiente cbp: 1 tableta

Artritis Reumatoide

RIM-VOQ está indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa.

Puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) sintético convencional.

Artritis psoriásica

RIM-VOQ está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FARMEs.

RIM-VOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metrotrexato .

Espondilitis Anquilosante

RIM-VOQ está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada al tratamiento convencional.

Dermatitis atópica

RIM-VOQ está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes a partir de los 12 años, con dermatitis atópica moderada a severa que son candidatos a terapia sistémica.

Colitis ulcerosa

RIM-VOQ está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción

Upadacitinib es un inhibidor selectivo y reversible de JAK1. La cinasa Janus (JAK). son enzimas intracelulares importantes que transmiten citocinas o señales del factor de crecimiento implicados en una amplia gama de procesos celulares, incluso respuestas inflamatorias, hematopoyesis y vigilancia inmunológica. La familia de enzimas JAK contiene cuatro miembros, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 que trabajan en pares para fosforilar y activar los transductores de señales y activadores de transcripción (STAT). Esta fosforilación, a su vez, modula la expresión génica y la función celular. JAK1 es importante en las señales de citocinas inflamatorias, mientras que la JAK2 es importante para la maduración de los glóbulos rojos y las señales de JAK3 juegan un papel en la vigilancia inmunológica y la función de los linfocitos.

Upadacitinib inhibe de manera más potente la JAK1 en comparación con la JAK2 y la JAK3. En ensayos de potencia celular que se correlacionaron con las respuestas farmacodinámicas in vivo, upadacitinib demostró una selectividad 50-70 veces mayor para JAK1 sobre JAK2 y >100 veces para JAK1 sobre JAK3. La patogénesis de la dermatitis atópica está dirigida por citocinas proinflamatorias (que incluyen IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 y IFN-γ) que transducen señales mediante la vía de la JAK1. Inhibir la JAK1 con upadacitinib, reduce la señalización de muchos mediadores que dirigen las señales y síntomas de la dermatitis atópica tales como las lesiones cutáneas eccematosas y prurito. Las citocinas proinflamatorias (principalmente IL-6, IL-7, IL-15 e IFNγ) transducen señales a través de la vía JAK1 y están involucradas en la patología de las enfermedades inflamatorias intestinales. La inhibición de JAK1 con upadacitinib modula la señalización de las citocinas dependientes de JAK que subyacen a la carga inflamatoria, los signos y los síntomas de las enfermedades inflamatorias intestinales.

Farmacodinamia

Inhibición de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 y STAT5 inducida por IL-7

En voluntarios sanos, la administración de upadacitinib (formulación de liberación inmediata) resultó en una inhibición dependiente de la dosis y la concentración de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 (JAK1/JAK2) y STAT5 inducida por IL-7 (JAK1/JAK3) en sangre. La inhibición máxima se observó 1 hora después de la dosificación, la cual regresó al valor basal al final del intervalo de dosificación.

Linfocitos

En los pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con upadacitinib se asoció con un pequeño aumento transitorio de la media de RAL (Recuento Absoluto de Linfocitos) desde el valor basal hasta la semana 36, que regresó gradualmente a los niveles iniciales o cerca de ellos, con el tratamiento continuado.

Inmunoglobulinas

En los pacientes con artritis reumatoide, se observaron pequeñas disminuciones con respecto al valor basal en los niveles medios de IgG e IgM con el tratamiento con upadacitinib en el período controlado; sin embargo, los valores de las medias en el valor basal y en todas las visitas se encontraban dentro del rango de referencia normal.

PCR de alta sensibilidad

En los pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con upadacitinib se asoció con disminuciones significativas con respecto al valor basal en los niveles medios de PCR de alta sensibilidad a partir de la semana 1, que se mantuvieron con el tratamiento continuo.

Electrofisiología cardiaca

Se evaluó el efecto de upadacitinib sobre el intervalo QTc en sujetos que recibieron dosis únicas y múltiples de upadacitinib. Upadacitinib no prolonga el intervalo QTc en concentraciones plasmáticas terapéuticas o supraterapéuticas.

Estudio Vaccine

La influencia de RIM-VOQ en la respuesta humoral luego de la administración de la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente, fue evaluada en 111 pacientes con artritis reumatoidea que estaban en un tratamiento estable con upadacitinib 15 mg (n=87) o 30 mg (n=24). 97% de los pacientes (n=108) estaban en tratamiento concomitante con metrotexato. La vacunación resultó en una respuesta humoral satisfactoria en 67.5% (IC 95%: 57.4, 77.5) y 56.5% (IC 95%: 36,3 76,8) de los pacientes tratados con upadacitinib 15 mg y 30 mg, respectivamente.

Farmacocinética

Las exposiciones en plasma de upadacitinib son proporcionales a la dosis por encima del rango de dosis terapéuticas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se logran en un plazo de 4 días con una acumulación mínima después de múltiples administraciones diarias.
Las propiedades farmacocinéticas de RIM-VOQ se presentan en la tabla 1:

Tabla 1. Propiedades Farmacocinéticas de RIM-VOQ

Farmacocinetica en poblaciones especiales
Factores Intrínsecos

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza y el origen étnico no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la exposición a upadacitinib. La farmacocinética de upadacitinib es consistente entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, dermatitis atópica y colitis ulcerosa.

Insuficiencia renal

Las AUC de upadacitinib fueron el 18 %, 33 % y 44 % más altas en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. La C_máx de upadacitinib fue similar en sujetos con función renal normal y deteriorada. Para obtener información sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, véase Dosis y vía de administración.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B) no tiene efectos de trascendencia clínica sobre la exposición a upadacitinib. Las AUC de upadacitinib fueron 28 % y 24 % mayores en los sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. La C_máx de upadacitinib no se modificó en los sujetos con insuficiencia hepática leve y fue un 43 % mayor en los sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con los sujetos con función hepática normal. Upadacitinib no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C).

Estudios de interacción medicamentosa

Potencial de otros medicamentos para influir en la farmacocinética de upadacitinib

Upadacitinib se metaboliza in vito mediante el CYP3A4 con una pequeña contribución del CYP2D6. El efecto de los medicamentos administrados de manera concomitante en las exposiciones al plasma de upadacitinib se muestra en la tabla 2 [véase también Interacciones medicamentosas y de otro género].

Tabla 2: Cambio en la farmacocinética de upadacitinib en presencia de medicamentos administrados de manera concomitante

Metotrexato, los inhibidores de los transportadores OATP1B y los medicamentos modificadores del pH (p. ej., antiácidos o inhibidores de la bomba de protones) no tienen efecto en las exposiciones plasmáticas a upadacitinib. El fenotipo metabólico de CYP2D6 no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de upadacitinib, lo que indica que los inhibidores de CYP2D6 no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre las exposiciones a upadacitinib.

Potencial de upadacitinib para influir en la farmacocinética de otros medicamentos

El efecto de upadacitinib sobre las exposiciones plasmáticas a otros medicamentos se muestra en la tabla 3

Tabla 3: Cambio en la farmacocinética de medicamentos administrados de manera concomitante en presencia de upadacitinib

Upadacitinib no tiene efectos significativos sobre las exposiciones plasmáticas a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato o medicamentos que son sustratos del metabolismo por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 o CYP2C9.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Artrítis reumatoide

La eficacia y seguridad de RIM-VOQ 15 mg una vez al día se evaluaron en cinco estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa que cumplían con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010. Los pacientes mayores de 18 años de edad fueron elegibles para participar. Se requirió la presencia de al menos 6 articulaciones sensibles y 6 articulaciones hinchadas y la evidencia de inflamación sistémica basada en la elevación del PCR de alta sensibilidad en la visita basal. Cuatro estudios incluyeron extensiones a largo plazo de hasta cinco años y un estudio (SELECT COMPARE) incluyó una extensión a largo plazo de hasta 10 años.

Tabla 4 Resumen de los Ensayos Clínicos

Respuesta clínica

Remisión y baja actividad de la enfermedad

En todos los estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ de 15 mg logró una baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR ≤3.2) y remisión clínica (DAS28-PCR <2.6) en comparación con placebo, MTX o adalimumab (tabla 5). En comparación con adalimumab, se lograron respuestas significativamente más altas ya en la semana 8 y se mantuvieron hasta la semana 48 (figura 1). También se observaron respuestas significativamente más altas para otros resultados de actividad de la enfermedad, incluso CDAI ≤2.8, SDAI ≤3.3 y remisión booleana. En general, tanto la baja actividad de la enfermedad como las tasas de remisión clínica fueron consistentes entre las poblaciones de pacientes, con o sin MTX y se mantuvieron durante 3 años según los resultados disponibles del estudio de extensión a largo plazo.

Figura 1. Remisión clínica (DAS28-PCR) en el tiempo en SELECT-COMPARE

Respuesta del ACR

En todos los estudios, un número significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg lograron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 a las 12 semanas en comparación con placebo o MTX, excepto en el caso del ACR70 en SELECT-BEYOND (tabla 5, figura 2). El tiempo hasta el inicio de la eficacia fue rápido en todas las medidas y se observaron respuestas significativamente mayores desde la Semana 1 para el ACR20. Se observaron tasas de respuesta duraderas (con o sin MTX), con respuestas ACR20/50/70 que se mantuvieron durante 3 años según los resultados disponibles del estudio de extensión a largo plazo.

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg, en monoterapia o en combinación con csFARME, dio lugar a mejorías significativas en los componentes individuales del ACR, incluidos los recuentos de articulaciones sensibles e inflamadas, las evaluaciones globales de pacientes y médicos, el HAQ-DI, la evaluación de dolor y la PCR de alta sensibilidad, en comparación con placebo o la monoterapia con MTX (tabla 6).

En SELECT-COMPARE, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg alcanzó ACR20/50/70 en las semanas 12 a 48 en comparación con adalimumab. Además, se observaron mayores mejorías en los componentes individuales de ACR (tabla 6).

Figura 2. Porcentaje de Pacientes que Alcanzan ACR20 en SELECT-COMPARE

Tabla 5. Respuesta y Remisión

Tabla 6. Componentes de la Respuesta ACR (media del cambio con respecto al valor basal)^a

Inhíbición radiográfica

La inhibición de la progresión del daño articular estructural se evaluó mediante el uso de la del Índice de Sharp Total Modificado (mTSS) modificado y sus componentes, el índice de erosición y de disminución del espacio articular en la semana 26 y 48 (SELECT-COMPARE) y la semana 24 (SELECT-EARLY).

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg resultó en la inhibición significativamente mayor de la progresión del daño estructural articular en comparación con el placebo en las Semanas 26 y 48 en SELECT-COMPARE y como monoterapia en comparación con MTX en la Semana 24 en SELECT-EARLY (tabla 7). También se obtuvieron resultados estadísticamente significativos tanto para la erosión como para las puntuaciones de estrechamiento del espacio articular. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en la mTSS ≤0) fue significativamente mayor con RIM-VOQ 15 mg en comparación con el placebo en las Semanas 26 y 48 (SELECT-COMPARE) y en comparación con MTX en la Semana 24 (SELECT-EARLY).

La inhibición de la progresión del daño estructural de la articulación se mantuvo hasta la semana 96 en ambos estudios para los pacientes que recibieron RIM-VOQ 15 mg.

Tabla 7. Cambios Radiográficos

Respuesta de la función física y resultados relacionados con la Salud

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg, solo o en combinación con csFARMEs, dio lugar a una mejoría significativa de la función física en comparación con todos los comparadores (placebo, MTX, adalimumab) medidos por HAQ-DI. Las mejorías se observaron desde la Semana 1 en comparación con el placebo en SELECT-NEXT y SELECT-BEYOND y se mantuvieron hasta por 60 semanas. En SELECT-COMPARE, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg tuvieron una mejoría significativamente mayor de la función física en comparación con adalimumab a partir de la Semana 8 y se mantuvo hasta la Semana 48.

En todos los estudios, el tratamiento con RIM-VOQ 15 mg, solo o en combinación con csFARMEs, dio lugar a una mejoría significativamente mayor del dolor en comparación con todos los comparadores, según se midió en una escala visual análoga de 0 a 100, a las 12/14 semanas, con respuestas que se mantuvieron hasta las 48 a 60 semanas. Se observó una reducción significativamente mayor del dolor desde la Semana 1 en comparación con el placebo y desde la Semana 4 en comparación con adalimumab.

Las mejoras en HAQ-DI y en el dolor se mantuvieron durante 3 años para los pacientes que recibieron RIM-VOQ 15 mg según los resultados disponibles de SELECT-COMPARE y SELECT-EARLY.

En todos los estudios, el tratamiento con RIM-VOQ 15 mg dio lugar a una mejoría significativamente mayor de la duración media y la severidad de la rigidez articular matutina en comparación con placebo o MTX. En SELECT-COMPARE, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg tuvieron una mejoría significativamente mayor en la severidad de la rigidez articular matutina en comparación con adalimumab.

En todos los estudios, los pacientes que recibieron RIM-VOQ 15 mg experimentaron una mejoría significativamente mayor con respecto al valor basal en la puntuación del resumen del componente físico (PCS) de la Encuesta corta sobre la salud (SF-36) en comparación con placebo, adalimumab o MTX. En SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY y SELECT-COMPARE, los pacientes que recibieron RIM-VOQ 15 mg experimentaron una mejoría significativamente mayor con respecto al valor basal en las puntuaciones del resumen del componente mental (MCS) y en los 8 dominios del SF-36, en comparación con placebo o MTX.

La fatiga se evaluó con el índice de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas-Fatiga (FACIT-F por sus siglas en inglés) en los estudios SELECT-EARLY, SELECT-NEXT y SELECT-COMPARE. El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg dio lugar a una mejoría significativa de la fatiga en comparación con el placebo, MTX o adalimumab.

La inestabilidad laboral asociada a la AR fue evaluada por la Escala de inestabilidad laboral en artritis reumatoide (RA-WIS) en pacientes empleados en SELECT-NEXT y SELECT-COMPARE. El tratamiento con RIM-VOQ15 mg resultó en una reducción significativamente mayor de la inestabilidad laboral en comparación con placebo.

Artritis Psoriásica

La eficacia y seguridad de RIM-VOQ 15 mg una vez al día se evaluó en dos estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo en pacientes de 18 años o mayores con artritis psoriásica activa moderada a severa (tabla 8). Todos los pacientes tuvieron artritis psoriásica activa durante al menos 6 meses, según los Criterios de Clasificación de Artritis Psoriásica (CASPAR), al menos 3 articulaciones sensibles y al menos 3 articulaciones inflamadas, y psoriasis en placas activa o antecedentes de psoriasis en placas. Los estudios incluyen extensiones a largo plazo de hasta 5 años (SELECT-PsA 1) y 3 años (SELECT-PsA 2)

Tabla 8. Resumen de estudios clínicos

Respuesta Clínica

En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg lograron la respuesta ACR20 en comparación con el placebo en la Semana 12 (tabla 9, figura 3). En SELECT- PsA 1, RIM-VOQ 15 mg alcanzó la no inferioridad en comparación con adalimumab en la proporción de pacientes que lograron la respuesta ACR20 en la Semana 12. Una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg lograron respuestas ACR50 y ACR70 en la Semana 12 en comparación con placebo. El inicio de acción de la eficacia fue rápido en todas las medidas y se observaron respuestas desde la Semana 2 para la ACR20.

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg resultó en mejoría de los componentes individuales de la escala ACR, incluidos los recuentos de articulaciones sensibles/dolorosas e inflamadas, las evaluaciones globales de los pacientes y los médicos, el HAQ-DI, la evaluación de dolor y la PCR de alta sensibilidad en comparación con el placebo (tabla 10). El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg resultó en una mayor mejoría del dolor en comparación con adalimumab en la Semana 24.

En ambos estudios se observaron respuestas consistentes, en monoterapia o en combinación con FARME no biológicos, para las medidas de desenlace clave primarias y secundarias.

Se demostró la eficacia de RIM-VOQ 15 mg independientemente de los subgrupos evaluados, incluido el IMC basal, la PCR de alta sensibilidad basal y el número de FARMEs anteriores (≤ 1 o >1).

Figura 3. Porcentaje de Pacientes que Logran la ACR20 en SELECT-PsA 1

Tabla 9. Respuesta Clínica

Tabla 10. Componentes de la Respuesta ACR (cambio promedio con respecto al valor basal)

En ambos estudios, las tasas de respuesta para ACR20/50/70, MDA, PASI75/90/100, sIGA, resolución de entesitis y resolución de dactilitis en pacientes tratados con RIM-VOQ15 mg se mantuvieron hasta la Semana 56.

Inhibición radiográfica

En SELECT-PsA 1, la inhibición de la progresión del daño estructural se evaluó radiográficamente y se expresó como el cambio a partir del valor basal en el Índice de Sharp Total Modificado (mTSS) y sus componentes, el índice de erosión y de disminución del espacio articular, en la Semana 24.

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg resultó en una inhibición radiográfica significativamente mayor de la progresión del daño estructural articular en comparación con el placebo en la Semana 24 (tabla 11). También se obtuvieron resultados estadísticamente significativos en los índices de erosión y disminución del espacio articular. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en la mTSS ≤0.5) fue mayor con RIM-VOQ 15 mg en comparación con el placebo en la Semana 24.

Tabla 11. Cambios radiográficos en SELECT-PsA 1

Respuesta de la Función Física y Resultados Relacionados con la Salud

En ambos estudios, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg mostraron una mejoría significativa en la función física con respecto al valor basal en comparación con el placebo, según la evaluación de la HAQ-DI en la Semana 12 (tabla 10), que se mantuvo hasta la semana 56.

La proporción de sujetos con respuesta de HAQ-DI (≥ 0.35 mejoría con respecto al valor basal en la puntuación de HAQ-DI) en la Semana 12 en SELECT-PsA 1 y SELECT-PsA 2 fue del 58% y el 45%, respectivamente, en pacientes que recibieron RIM-VOQ15 mg, del 33% y el 27%, respectivamente, en pacientes que recibieron placebo, y del 47% en pacientes que recibieron adalimumab (SELECT-PsA 1).

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el SF-36. En ambos estudios, los pacientes que recibieron RIM-VOQ15 mg experimentaron una mejoría significativamente mayor respecto al valor basal en la Puntuación del Resumen del Componente Físico en comparación con el placebo en la Semana 12. También se observó una mejoría mayor en comparación con adalimumab. En la Puntuación del Resumen del Componente Mental y en los 8 dominios del SF-36 (Funcionamiento físico, Dolor Corporal, Vitalidad, Funcionamiento Social, Función Física, Salud General, Función Emocional y Salud Mental) se observó una mayor mejoría en comparación con el placebo. Las mejoras con respecto al valor basal se mantuvieron hasta la Semana 56 en ambos estudios.

Los pacientes que recibieron RIM-VOQ 15 mg experimentaron una mejoría significativamente mayor con respecto al valor basal en cuanto a la fatiga, medida por la puntuación FACIT-F, en la Semana 12 en comparación con el placebo en ambos estudios. Las mejorías con respecto al valor basal se mantuvieron hasta la Semana 56 en ambos estudios.

En ambos estudios se observó una mayor mejoría de los síntomas de la psoriasis referidos por los pacientes, medidos por la Autoevaluación de los Síntomas de la Psoriasis (SAPS), en la Semana 16 en los pacientes tratados con RIM-VOQ15 mg en comparación con el placebo y adalimumab. Las mejoras con respecto al valor basal se mantuvieron hasta la Semana 56 en ambos estudios.

Entre los pacientes con espondioloartritis psoriásica, en ambos estudios los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg mostraron mejorías con respecto al valor basal, en las puntuaciones del Índice de Actividad de Bath para la Espondilitis Anquilosante (BASDAI) y de la Actividad de la Espondilitis Anquilosante (ASDAS), en comparación con el placebo en la Semana 24. También se observaron mejorías mayores en comparación con adalimumab. Las mejoras con respecto al valor basal se mantuvieron hasta la Semana 56 en ambos estudios.

Espondilitis anquilosante

La eficacia y seguridad de RIM-VOQ 15 mg una vez al día se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo en pacientes de 18 años o mayores con espondilitis anquilosante activa, basado en el Índice de Actividad de Bath para la Espondilitis Anquilosante (BASDAI) ≥4 y en la puntuación de la Evaluación del Paciente sobre el Dolor de Espalda Total ≥4 (tabla 12). Ambos estudios incluyeron una extensión a largo plazo de hasta 2 años.

Tabla 12. Resumen de los Estudios Clínicos

Respuesta clínica

En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg alcanzó una respuesta ASAS40 en comparación con el placebo en la Semana 14 (tabla 13, figuras 4 y 5). El tiempo de inicio de acción fue rápido en todas las medidas y se observaron mayores respuestas desde la Semana 2 en SELECT-AXIS 1 y en la Semana 4 en SELECT-AXIS 2 para ASAS40.

El tratamiento con RIM-VOQ 15 mg resultó en mejora en los componentes individuales de ASAS (evaluación global del paciente de la actividad de la enfermedad, la evaluación total del dolor de espalda, la inflamación y la función) y otras mediciones de la actividad de la enfermedad, en comparación con el placebo (tabla 14).

La eficacia de RIM-VOQ 15 mg se demostró independientemente de los subgrupos evaluados, incluidos el género, el IMC de referencia, la duración de los síntomas de espondilitis anquilosante, la PCR de alta sensibilidad basal y la administración previa de bDMARD.

Figura 4. Porcentaje de Pacientes que logran la ASAS40 en SELECT-AXIS 1	Figura 5. Porcentaje de Pacientes que logran la ASAS40 en SELECT-AXIS 2

Tabla 13. Respuesta Clínica

En SELECT-AXIS 1, la eficacia se mantuvo hasta los 2 años, según la evaluación de los endpoints presentados en la tabla 13.

Tabla 14. Componentes de la Respuesta de ASAS (cambio promedio con respecto al valor basal)

Respuesta de la Función Física y Resultados Relacionados con la Salud

En ambos estudios, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg mostraron una mejoría significativa en la función física con respecto al valor basal en comparación con el placebo, según la evaluación de BASFI en la Semana 14 (tabla 14).

En SELECT-AXIS 1, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg mostraron una mayor mejoría en el dolor de espalda según la evaluación del componente de Dolor Total de Espalda de la respuesta ASAS y el dolor de espalda nocturno, en comparación con el placebo en la Semana 14. Se observaron mejorías en el dolor de espalda total y nocturno desde la Semana 2.

En SELECT-AXIS 2, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg mostraron mejorías importantes en el dolor de espalda total y en el dolor de espalda nocturno, en comparación con el placebo en la Semana 14. Estas mejorías se observaron desde la Semana 1 para el dolor de espalda total y desde la Semana 2 para el dolor de espalda nocturno.

La mejoría en el nivel general de dolor de cuello, espalda o cadera se demostró mediante la Pregunta 2 de BASDAI. También se demostraron mejorías para el dolor e inflamación periféricos (evaluados mediante la pregunta 3 de BASDAI sobre el dolor general en las articulaciones que no sean cuello, espalda o cadera) y el dolor de espalda nocturno. Se observaron mejorías en el dolor de espalda total y nocturno desde la Semana 2. Las mejorías en el dolor se mantuvieron hasta la Semana 64.

Medidas Objetivas de la Inflamación

Los signos de inflamación se evaluaron mediante IRM y se expresaron como un cambio con respecto al valor basal en la puntuación SPARCC para la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. En la Semana 14, se observó una mejoría significativa de los signos inflamatorios en la columna vertebral en los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg en comparación con el placebo. Además, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg demostraron una mayor mejoría de los signos inflamatorios en las articulaciones sacroilíacas en comparación con el placebo.

En la semana 14, los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg demostraron una mayor mejoría de los signos inflamatorios medidos por PCR de alta sensibilidad en comparación con el placebo. La disminución de la PCR de alta sensibilidad se mantuvo hasta la Semana 64.

Dermatitis Atópica

La eficacia y seguridad de 15 mg y 30 mg una vez al día se evaluó en tres estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciegos y multicéntricos (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 y AD UP) en un total de 2584 pacientes (12 años de edad y mayores) (tabla 15). se evaluó en 344 pacientes adolescentes y 2240 adultos con dermatitis atópica (AD) moderada a severa controlada de manera inadecuada mediante medicamentos tópicos. En la visita basal los pacientes debían tener lo siguiente: una puntuación en la Evaluación Global del Investigador (vIGA-AD) ≥3 en la evaluación global de AD (eritema, induración/aparición de pápulas y exudación/formación de costras) en una escala de aumento de la severidad de 0 a 4, una puntuación del Índice de Área de Eccema y Severidad (EASI) ≥16 (puntuación compuesta que evalúa el grado y la severidad del eritema, edema/formación de pápulas, excoriación y liquenificación en cuatro partes diferentes del cuerpo), compromiso de por lo menos el 10% de la superficie corporal(BSA) 10 % y un promedio semanal en la Escala de Clasificación Numérica del Peor Prurito (NRS) ≥4.

En los tres estudios, los pacientes recibieron dosis diarias de RIM-VOQ de 15 mg, 30 mg o el placebo equivalente durante 16 semanas. En el estudio AD UP, los pacientes también recibieron corticoesteroides tópicos concomitantes (CST). Luego de finalizar el periodo doble ciego, los pacientes aleatorizados originalmente a RIM-VOQ continuaron recibieron la misma dosis hasta la semana 136. Los pacientes en el grupo de placebo fueron aleatorizados nuevamente en una relación 1:1 para recibir RIM-VOQ 15 mg o 30 mg hasta la semana 136.

Tabla 15. Resumen de Ensayos Clínicos

Respuesta Clínica

Estudios de Monoterapia (MEASURE UP 1 Y MEASURE UP 2)

En los estudios MEASURE UP, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg o 30 mg lograron respuesta vIGA-AD 0 o 1 y alcanzaron EASI 75 en comparación con placebo en la semana 16 (tabla 16). Se logró una rápida mejoría en las lesiones de la piel (definido como EASI 75 en la semana 2) para ambas dosis en comparación con el placebo (p <0.001).

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg lograron una mejoría clínicamente significativa en el prurito (definido como una reducción de ≥4 puntos en la NRS del Peor Prurito) en comparación con el placebo en la semana 16. La rápida mejoría en el prurito (definida como una reducción de ≥4 puntos en la NRS del Peor Prurito en la semana 1) se logró para ambas dosis en comparación con el placebo (p <0.001), con diferencias observadas desde el día 1 después de iniciar RIM-VOQ 30 mg (Día 2, p <0.001) y 2 días después de iniciar RIM-VOQ 15 mg (Día 3, p <0.001).

Una proporción significativamente menor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg o 30 mg presentaron una exacerbación de la enfermedad, definido como un empeoramiento de la enfermedad clínicamente significativo (aumento en EASI de ≥6.6), durante las 16 semanas iniciales de tratamiento en comparación con el placebo (p <0.001).

La figura 5 y la figura 6 muestran la proporción de pacientes que lograron una respuesta EASI 75 y la proporción de pacientes con una mejoría de ≥4 puntos en la NRS del Peor Prurito, respectivamente, hasta la semana 16.

Tabla 16. Resultados de Eficacia de los Estudios con Monoterapia con RIM-VOQ en la Semana 16

Figura 6: Proporción de Pacientes que Logran una Respuesta EASI 75 en los Estudios de Monoterapia

MEASURE UP 1	MEASURE UP 2

Figura 7: Proporción de Pacientes con mejoría de ≥4 puntos en la NRS de Peor Prurito en los Estudios de Monoterapia

MEASURE UP 1	MEASURE UP 2

En ambos estudios, los resultados en la semana 16 se continuaron observando hasta la semana 52 en pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (peso, edad, sexo, raza y tratamiento sistémico previo con inmunosupresores) en ambos estudios fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio

Estudio con CST Concomitantes (AD UP)

En AD UP, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg + CST o 30 mg + CST logró una respuesta vIGA AD 0 o 1 y alcanzó un EASI 75 en comparación con el placebo + CST en la semana 16 (tabla 17). Una rápida mejoría en la mejoría de las lesiones de la piel (definida como EASI 75 en la semana 2) se logró para ambas dosis en comparación con el placebo + CST (p <0.001). Además, en la semana 4 se logró una tasa de respuesta EASI 90 mayor para ambas dosis en comparación con el placebo + CST (p <0.001).

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg + CST o 30 mg + CST logró una mejoría clínicamente significativa en el prurito (definida como una reducción de ≥4 puntos en la NRS de Peor Prurito) en comparación con el placebo + CST en la semana 16. Se logró una rápida mejoría en el prurito(definida como una reducción de ≥4 puntos en la NRS del Peor Prurito desde la semana 1) para ambas dosis en comparación con el placebo + CST (p <0.001).

La Figura 7 y la Figura 8 muestran la proporción de pacientes que logran una respuesta EASI 75 y la proporción de pacientes con una mejoría de ≥4 puntos en la NRS de Peor Prurito, respectivamente hasta la semana 16.

Tabla 17: Resultados de Eficacia de RIM-VOQ + CST concomitantes en la semana 16

Figura 8: Proporción de Pacientes que Logran una Respuesta EASI en el Estudio AD UP

Figura 9: Proporción de Pacientes con una Mejoría de ≥4 Puntos en la NRS de Peor Prurito en el Estudio AD UP

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (peso, edad, sexo, raza y tratamiento sistémico previo con inmunosupresores) en AD UP fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio.

Los sujetos tratados con RIM-VOQ 15 mg o con RIM-VOQ 30 mg estuvieron significativamente más días sin usar CST con una respuesta EASI 75 concurrente (media: 33.5 y 47.5 días, respectivamente) durante el periodo de 16 semanas, en comparación con el grupo de placebo (media: 7.9 días).

Los resultados en la semana 16 se siguieron observando hasta la semana 52 en pacientes tratados con RIM-VOQ15 mg o 30 mg.

Resultados de Calidad de Vida/Informados por el Paciente

En los estudios MEASURE UP, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg o 30 mg informaron reducciones clínicamente significativas de los síntomas de la AD y el impacto de la AD en la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con el placebo en la semana 16 (tabla 18). Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ lograron reducciones clínicamente significativas en la severidad de los síntomas de la AD de acuerdo a lo medido por ADerm SS TSS-7 y Dolor de Piel ADerm SS en comparación con el placebo en la semana 16. Una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ lograron reducciones clínicamente significativas en los efectos informados por el paciente de la AD en el sueño, las actividades diarias y el estado emocional de acuerdo a lo medido por las puntuaciones del dominio de Aderm-IS en comparación con el placebo en la semana 16. De igual forma, en comparación con el placebo en la semana 16, una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ lograron mejorías clínicamente significativas en la frecuencia de síntomas de AD y en la calidad de vida relacionada con la salud de acuerdo a lo medido por POEM y DLQI.
Los síntomas de ansiedad y depresión medidos por la puntuación de HADS se redujeron significativamente en pacientes con puntuaciones basales de las subescalas ansiedad en HADS o depresión en HADS ≥8 (el valor límite para ansiedad y depresión), una mayor proporción de pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg o 30 mg lograron puntuaciones en las subescalas ansiedad en HADS o depresión en HADS <8 en la semana 16 en comparación con el placebo (tabla 18).

Tabla 18: Resultados de Eficacia de los Estudios con Monoterapia con RIM-VOQ en la Semana 16

Población Adolescente

Un total de 344 adolescentes entre 12 y 17 años de edad con dermatitis atópica moderada a severa fueron aleatorizados en los tres estudios de fase 3 para recibir 15 mg (N = 114) o 30 mg (N = 114) de RIM-VOQo el placebo equivalente (N = 116), en monoterapia o en combinación con corticosteroides tópicos. La eficacia fue consistente entre los adolescentes y los adultos (tabla 19). El perfil de eventos adversos en los adolescentes, generalmente, fue similar al de los adultos. La seguridad y la eficacia de RIM-VOQen adolescentes que pesan menos de 40 kg y en pacientes menores de 12 años con dermatitis atópica no ha sido establecido.

Tabla 19. Resultados de Eficacia de RIM-VOQ para Adolescentes en la Semana 16

Colitis ulcerosa

La eficacia y la seguridad de RIM-VOQ se evaluó en tres estudios clínicos de fase 3 multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo: dos estudios de inducción iguales, UC-1 y UC-2, y un estudio de mantenimiento UC-3.

La actividad de la enfermedad se basó en la puntuación de Mayo modificada (adapted Mayo score, aMS,que no incluye la evaluación médica global), que osciló entre 0 y 9, y tiene tres subpuntuaciones que se calificaron entre 0 (normal) y 3 (más grave): subpuntuación de la frecuencia de deposiciones (stool frequency subscore, SFS), subpuntuación de sangrado rectal (rectal bleeding subscore, RBS) y subpuntuación de endoscopía revisado centralmente (endoscopy subscore, ES).

Tabla 20. Resumen del ensayo clínico

Estudios de inducción (UC-1 y UC-2)

En los estudios UC-1 y UC-2, 988 pacientes (473 y 515 pacientes, respectivamente) fueron aleatorizados a RIM-VOQ 45 mg una vez al día o a placebo durante 8 semanas con una proporción de asignación al tratamiento de 2:1 y fueron incluidos en el análisis de eficacia. Todos los pacientes inscritos tenían colitis ulcerosa activa de moderada a grave definida según la aMS de 5 a 9 con una ES de 2 o 3 y demostraron una falla previa al tratamiento, que incluye una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a un tratamiento convencional y/ o biológico anterior. Se observó una falla previa en el tratamiento en, al menos, 1 terapia biológica (falla biológica previa) en el 52 % (246/473) y el 51 % (262/515) de los pacientes, respectivamente. Se observó una falla previa en el tratamiento con terapia convencional, pero sin productos biológicos (sin falla biológica previa) en el 48 % (227/473) y el 49 % (253/515) de los pacientes, respectivamente.

En el inicio del UC-1 y el UC-2, el 39 % y el 37 % de los pacientes recibieron corticoesteroides, el 1.1 % y el 0.8 % de los pacientes recibieron inmunomoduladores y el 68 % y el 69 % de los pacientes recibieron aminosalicilatos. La actividad de la enfermedad del paciente fue moderada (aMS ≤7) en el 61 % y el 60 % de los pacientes, y fue grave (aMS >7) en el 39 % y el 40 % de los pacientes.

Los resultados del endpoint primario de remisión clínica en la semana 8 y los endpoints secundarios se enumeran en la Tabla 21.

Tabla 21. Proporción de pacientes que cumplen con los endpoints de eficacia primarios y secundarios en la semana 8 de los estudios de inducción UC-1 y UC-2

Actividad y síntomas de la enfermedad

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo no tuvo dolor abdominal ni urgencia intestinal en la semana 8 (véase la Tabla 21).

En el caso de los pacientes con tratamiento basal con corticoesteroides, se logró la remisión clínica en la semana 8 en el 26.5 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día y en el 4.0 % de los pacientes tratados con placebo y, en el caso de los pacientes sin tratamiento basal con corticoesteroides, las tasas fueron del 31.9 % para los pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día y del 4.7 % para los pacientes que recibieron placebo.

La puntuación Mayo adaptada parcial (partial adapted Mayo score, paMS) se compone de SFS y RBS. La respuesta clínica según la paMS se define como una disminución de ≥ 1 punto y ≥ 30 % con respecto al valor basal y una disminución de la RBS ≥ 1 o una RBS absoluta ≤ 1. Los resultados agrupados de la respuesta clínica con el tiempo según la paMS en los estudios UC-1 y UC-2 se muestran en la Figura 9. El inicio de la eficacia fue rápido, con una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día, logrando una respuesta clínica tan pronto como en la semana 2 en comparación con el placebo.

Figura 10. Proporción de pacientes con respuesta clínica según la paMS en el tiempo en los estudios de inducción UC-1 y UC-2

Evaluación endoscópica e histológica

La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una ES de 0. En la semana 8, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo logró la remisión endoscópica. La mejora histológica se definió como una disminución con respecto al valor basal en la puntuación de Geboes. En la semana 8, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo logró una mejora histológica (véase la Tabla 21).

Biomarcadores de inflamación

En un análisis agrupado de los estudios UC-1 y UC-2 en la semana 8, la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (high sensitivity c-reactive protein, hsCRP) disminuyó en 6.3 mg/l con respecto a los valores iniciales (media de LS) en pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en comparación con 1.4 mg/l en pacientes tratados con placebo. Las tasas de calprotectina fecal por debajo de 150 mg/kg para RIM-VOQ 45 mg una vez al día fueron del 46.2 % en comparación con el 7.8 % para el placebo.

Calidad de vida

Los pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo demostraron mejoras significativamente mayores y clínicamente significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, medida por el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) y la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas - Fatiga (FACIT-F), véase la Tabla 21.

Inducción extendida

Un total de 125 pacientes en los estudios UC-1 y UC-2 que no lograron una respuesta clínica después de 8 semanas de tratamiento con RIM-VOQ 45 mg una vez al día ingresaron en un período de inducción extendida de etiqueta abierta de 8 semanas. Después del tratamiento por 8 semanas adicionales (16 semanas en total) con RIM-VOQ 45 mg una vez al día, el 48.3 % de los pacientes lograron una respuesta clínica según la aMS. Entre los pacientes que respondieron al tratamiento de 16 semanas con RIM-VOQ 45 mg una vez al día, el 35.7 % y el 66.7 % de los pacientes mantuvieron la respuesta clínica según la aMS y el 19.0 % y el 33.3 % de los pacientes lograron la remisión clínica según la aMS en la semana 52 con el tratamiento de mantenimiento con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día, respectivamente.

Estudio de mantenimiento (UC-3)

El análisis de eficacia para el estudio UC-3 evaluó a 451 pacientes que lograron una respuesta clínica según la aMS con RIM-VOQ 45 mg una vez al día en el tratamiento de inducción durante 8 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir RIM-VOQ 15 mg o 30 mg, o placebo una vez al día durante un máximo de 52 semanas.

La medida de desenlace primaria fue la remisión clínica en la semana 52. Los endopoints secundarios se enumeran en la Tabla 22.

Tabla 22. Proporción de pacientes que cumplen con las medidas de desenlace de eficacia primarios y secundarios en la semana 52 del estudio de mantenimiento UC-3

Actividad y síntomas de la enfermedad

En el caso de los pacientes que alcanzaron la remisión clínica según la aMS durante la inducción, esta se mantuvo en la semana 52 por una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con el placebo. En la semana 52, una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con el placebo no tuvo dolor abdominal ni urgencia intestinal (véase la Tabla 22).

La remisión clínica, definida como una puntuación Mayo parcial (que consiste en SFS, RBS y PGA) ≤ 2 sin subpuntuación > 1, se logró en el tiempo hasta la semana 52 en más pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con el placebo (Figura 10).

Figura 11. Proporción de sujetos en el estudio de mantenimiento UC-3 con remisión clínica según la puntuación Mayo parcial en el tiempo

Evaluación endoscópica e histológica

En el estudio UC-3, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados RIM-VOQ con 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con el placebo logró una remisión endoscópica en la semana 52. El mantenimiento de la mejora endoscópica en la semana 52 (ES ≤1 sin friabilidad) se observó en una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con el placebo entre pacientes que lograron una mejora endoscópica al final de la inducción (véase la Tabla 22).

Se observó una mejora histológica (disminución respecto del valor basal en la puntuación de Geboes) en una mayor proporción de pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en la semana 52 en comparación con el placebo (42.8 % y 56.9 % frente al 20.6 %).

Biomarcadores de inflamación

En la semana 52, la hsCRP disminuyó en 3.9 mg/l y 5.6 mg/l con respecto a los valores basales (media de LS) en los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg de una vez al día en comparación con 0.1 mg/l con el placebo. El porcentaje de pacientes con calprotectina fecal por debajo de 150 mg/kg en el grupo de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg una vez al día fue del 43.3 % y del 46.8 %, en comparación con el 12.1 % en el grupo de placebo.

Calidad de vida

Los pacientes tratados con RIM-VOQ en comparación con el placebo demostraron una mejora significativamente mayor y clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con la salud, según lo medido por el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) y la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas - Fatiga (FACIT-F). Véase la Tabla 22.

Hipersensibilidad a los componentes de la formula, tuberculosis activa (TB) o infecciones graves activas, insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), embarazo y lactancia.

Infecciones serias

Se han notificado infecciones serias y a veces mortales en pacientes que reciben RIM-VOQ . Las infecciones serias más frecuentes notificadas con RIM-VOQ incluyeron neumonía y celulitis [Ver Reacciones secundarias y adversas]. Entre las infecciones oportunistas que se notificaron con el uso de RIM-VOQ, se incluyen la tuberculosis, herpes zóster multidermatómico, candidiasis oral/esofágica y criptococosis.

Evite el uso de RIM-VOQ en pacientes con una infección activa y seria, incluidas las infecciones localizadas. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar RIM-VOQ en pacientes:

• con infección crónica o recurrente
• que han estado expuestos a la tuberculosis
• con antecedentes de una infección seria u oportunista
• que hayan residido o viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas o
• con afecciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.

Vigile de cerca a los pacientes para detectar la aparición de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con RIM-VOQ . Interrumpa RIM-VOQ si un paciente desarrolla una infección seria u oportunista. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con RIM-VOQ debe someterse a una prueba diagnóstica rápida y completa apropiada para un paciente inmunocomprometido; debe iniciarse una terapia antimicrobiana apropiada, se debe monitorear de cerca al paciente, y RIM-VOQ se debe interrumpir si el paciente no está respondiendo a la terapia antimicrobiana. RIM-VOQ se puede reanudar una vez que se controle la infección.

Tuberculosis

Se debe examinar a los pacientes para detectar tuberculosis (TB) antes de iniciar la terapia con RIM-VOQ . RIM-VOQ no debe administrarse a pacientes con TB activa. Se debe considerar la terapia antituberculosa antes de iniciar RIM-VOQ en pacientes con TB latente o TB activa no tratada previamente.

Se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la TB para ayudar a decidir si el inicio de la terapia antituberculosa es apropiado para un paciente en particular.

Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de signos y síntomas de tuberculosis, incluso a los pacientes que dieron negativo en las pruebas de infección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento.

Reactivación viral

La reactivación viral, incluidos los casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster), se notificaron en estudios clínicos con RIM-VOQ [Ver Reacciones secundarias y adversas]. El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en los pacientes tratados con RIM-VOQ en Japón . Si un paciente desarrolla herpes zóster, considere la posibilidad de interrumpir temporalmente RIM-VOQ hasta que se resuelva el episodio.

La detección de hepatitis viral y el monitoreo de la reactivación deben realizarse de acuerdo con las directrices clínicas antes de comenzar y durante la terapia con RIM-VOQ . Los pacientes que resultaron positivos para el anticuerpo de la hepatitis C y el ARN del virus de la hepatitis C se excluyeron de los estudios clínicos. Los pacientes que resultaron positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el ADN del virus de la hepatitis B se excluyeron de los estudios clínicos. Si se detecta el ADN del virus de la hepatitis B mientras se recibe RIM-VOQ , se debe consultar a un hepatólogo.

Malignidad

El riesgo de malignidades, incluso linfoma, aumenta en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidades, incluido linfoma.

En un gran estudio aleatorizado con control activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de neoplasias malignas, en particular cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (NMSC), con tofacitinib (un inhibidor de JAK diferente) en comparación con los bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral (TNF).

Se observaron malignidades en los estudios clínicos de RIM-VOQ [Ver Reacciones secundarias y adversas]. Se observó una tasa más alta de malignidades, impulsadas por NMSC, con RIM-VOQ 30 mg en comparación con RIM-VOQ 15 mg. Considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con RIM-VOQ antes de iniciar la terapia en pacientes con una malignidad conocida que no sea un cáncer de piel no melanoma NMSC (Non Melanoma Skin Cancer por sus siglas en inglés) tratado con éxito o cuando se considere la posibilidad de continuar con RIM-VOQ en pacientes que desarrollen una malignidad.

Cáncer de piel no melanoma (NMSC por sus siglas en inglés)

Se han notificado NMSC (Non Melanoma Skin Cancer por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con RIM-VOQ . Se recomienda el examen periódico de la piel para los pacientes que tienen un mayor riesgo de cáncer de piel.

Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, de sus siglas en inglés)

En un gran estudio aleatorizado con control activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de MACE, incluido infarto de miocardio (IM), con tofacitinib (un inhibidor de JAK diferente) en comparación con bloqueadores del TNF.

Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con RIM-VOQ antes de iniciar la terapia en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o cuando esté evaluando continuar con RIM-VOQ en pacientes que desarrollan MACE.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado eventos de trombosis venosa profunda (DVT) y embolismo pulmonar (PE) en pacientes que reciben inhibidores de JAK incluido RIM-VOQ.

En un gran estudio aleatorizado con control activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de TEV dependiente de la dosis con tofacitinib (un inhibidor de JAK diferente) en comparación con los bloqueadores del TNF.

Si se presentan características clínicas de DVT/PE, los pacientes deben ser evaluados con prontitud, seguido del tratamiento apropiado

Reacciones de hipersensibilidad

Se informaron reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia y angioedema, en pacientes que recibieron RIM-VOQ en ensayos clínicos. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa, suspenda RIM-VOQ e instituya la terapia adecuada (ver REACCIONES ADVERSAS).

Toxicidad embrionaria y fetal

Con base en los estudios en animales RIM-VOQ puede causar daño fetal. Se advierte a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto y se recomienda el uso de métodos anticonceptivos [véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia].

Diverticulitis

Se han notificado casos de diverticulitis en ensayos clínicos y en otras fuentes poscomercialización. Upadacitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad diverticular y especialmente en pacientes en tratamiento crónico con medicamentos concomitantes asociados con un mayor riesgo de diverticulitis: antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y opioides. Los pacientes que presentes nuevos signos y síntomas abdominales deben ser evaluados de forma inmediata para la detección precoz de diverticulitis para prevenir una perforación gastrointestinal.

Vacunación

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben RIM-VOQ. No se recomienda el uso de vacunas elaboradas con mocroorganismos vivos atenuados durante o inmediatamente antes de la terapia con RIM-VOQ. Antes de iniciar RIM-VOQ, se recomienda que los pacientes tengan todas las vacunas al día, incluso las vacunas profilácticas zoster, de acuerdo con las pautas actuales de inmunización. (véase Farmacocinética y farmacodinamia para información sobre la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente y el uso concomitante con RIM-VOQ).

Parámetros de Laboratorio

Neutropenia - El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (ANC <1000 células/mm3). No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias.

Linfopenia – Se notificó ALC <500 células/mm3 en los estudios clínicos de RIM-VOQ. No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de linfocitos y la aparición de infecciones serias.

Anemia – En los estudios clínicos de RIM-VOQ se notificaron disminuciones de los niveles de hemoglobina a <8 g/dl.

La mayoría de los cambios hematológicos de laboratorio mencionados anteriormente fueron transitorios y se resolvieron con la interrupción temporal del tratamiento.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. El tratamiento no debe iniciarse ni debe interrumpirse temporalmente en pacientes que cumplan con los criterios descritos en la tabla 28 (véase dosis y vía de administración).

Lípidos

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (véase reacciones secundarias y adversas). Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron a los niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de los parámetros lipídicos en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Se debe monitorear a los pacientes 12 semanas después del inicio del tratamiento y a partir de entonces de acuerdo con las directrices clínicas internacionales para hiperlipidemia.

Niveles elevados de las Enzimas Hepáticas

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con una mayor incidencia de niveles elevados de las enzimas hepáticas en comparación con el placebo.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. Se recomienda la investigación oportuna de la causa de los niveles elevados de la enzima hepática para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por medicamentos.

Si se observan aumentos en la ALT o AST durante el tratamiento rutinario del paciente y se sospecha de una lesión hepática inducida por el medicamento,RIM-VOQ debe interrumpirse hasta que se excluya este diagnóstico.

Medicamentos Inmunosupresores

La combinación con otros inmunosupresores potentes tales como azatioprina, ciclosporina, tacrolimus y FARMEs biológicos u otros inhibidores de la cinasa Janus (JAK) no se ha evaluado en estudios clínicos y no se recomienda debido a que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

Descripción

RIM-VOQ está formulado con upadacitinib, un inhibidor de JAK.

Upadacitinib es un polvo de color blanco a marrón claro con el siguiente nombre químico: (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida hidrato (2:1).

La concentración de upadacitinib se basa en upadacitinib anhidro. La solubilidad de upadacitinib en agua es de 38 a menos de 0.2 mg/ml en un rango de pH de 2 a 9 a 37 °C.

Upadacitinib tiene un peso molecular de 389.38 g/mol y una fórmula molecular de C₁₇H₁₉F₃N₆O •½ H₂O. La estructura química de upadacitinib es:

Los comprimidos no contienen gluten.

Lista de excipientes

Los ingredientes inactivos de los comprimidos de liberación prolongada RIM-VOQ 15 mg incluyen: celulosa microcristalina, hipromelosa, manitol, ácido tartárico, sílice (anhidra coloidal)/dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. El recubrimiento de la película contiene alcohol polivinílico, macrogol/polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro negro (E172)/óxido ferroso férrico y óxido de hierro rojo (E172).
Los ingredientes inactivos de los comprimidos de liberación prolongada RIM-VOQ 30 mg incluyen: celulosa microcristalina, hipromelosa, manitol, ácido tartárico, sílice (coloidal anhidro) / dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. El recubrimiento contiene alcohol polivinílico, macrogol/polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E171) y óxido de hierro rojo (E172).

Los ingredientes inactivos de los comprimidos de liberación prolongada de RIM-VOQ de 45 mg incluyen: celulosa microcristalina, hipromelosa, manitol, ácido tartárico, sílice (coloidal anhidra)/dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. El recubrimiento contiene alcohol polivinílico, macrogol/polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro rojo (E172).

Embarazo

Los limitados datos en humanos sobre el uso de RIM-VOQ en mujeres embarazadas no son suficientes para evaluar un riesgo asociado con el medicamento de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo. Con base en estudios en animales, upadacitinib tiene el potencial de afectar negativamente al feto en desarrollo.

En estudios de desarrollo embriofetal en animales, upadacitinib fue teratogénico en ratas y conejos cuando las hembras preñadas recibieron upadacitinib durante el período de organogénesis con múltiplos de exposición de 1.6 y 15 veces la dosis clínica de 15 mg, 0.8 y 7.6 veces la dosis clínica de 30 mg, y 0.6 y 6 veces la dosis clínica de 45 mg para ratas y conejos, respectivamente. Posteriormente, en un estudio de desarrollo pre/posnatal en ratas, la administración de upadacitinib resultó no tener efectos relacionados con el medicamento ni en la madre ni en las crías.

Datos en animales

Se ha demostrado que upadacitinib es teratogénico en ratas y conejos cuando se administra a exposiciones de 1.6 y 15 veces la dosis clínica de 15 mg y 0.8 y 7.6 veces la dosis clínica de 30 mg y 0.6 y 6 veces la dosis clínica de 45 mg para ratas y conejos, respectivamente (con base en un AUC en dosis orales maternas de 4 mg/kg/día y 25 mg/kg/día, respectivamente).

En dos estudios de desarrollo embriofetal en ratas, las hembras preñadas recibieron dosis durante el período de organogénesis desde el día de gestación (GD) 6 hasta el GD 17. Upadacitinib fue teratogénico en todos los niveles de dosis estudiados en ratas, excepto en la dosis más baja de 1.5 mg/kg/día. Con las dosis de 4, 5, 25 y 75 mg/kg/día, los efectos relacionados con upadacitinib incluyeron un aumento en dos malformaciones esqueléticas particulares (es decir, deformación de húmero y escápula curva) y con 75 mg/kg/día, aumento en huesos curvos de las patas delanteras y traseras. Adicionalmente, con 25 y 75 mg/kg/día, se observó un aumento en la curvatura de las costillas, una variación esquelética que también se consideró relacionada con upadacitinib.

En un estudio de desarrollo embriofetal de conejo, se dosificó a animales preñados durante el período de organogénesis de GD 7 a GD 19. Upadacitinib fue teratogénico cuando se administró en dosis de 25 mg/kg/día. Los efectos sobre el desarrollo que se observaron con 25 mg/kg/día incluyeron un aumento en las pérdidas postimplantación, aumento en las reabsorciones totales y precoces, pesos corporales fetales menores y aumento de la incidencia de malformaciones cardíacas. Además, la toxicidad materna dentro del grupo de dosis de 25 mg/kg/día se evidenció con pérdida de peso, menor consumo de alimentos y mayor incidencia de abortos.

En un estudio de desarrollo pre/posnatal en ratas, se analizó el desarrollo de la cría consecuente a la exposición de las madres desde la implantación hasta la lactancia y el destete. Debido a que las manifestaciones de los efectos inducidos durante este período pueden retrasarse, las observaciones continuaron hasta la madurez sexual de las crías. Las madres fueron dosificadas desde el GD 6 hasta el día de la lactancia (LD) 20. Upadacitinib no tuvo efectos a ningún nivel de dosis en las madres o sus crías en las medidas de desenlace conductuales o reproductivos.

Mujeres en Edad Reproductiva

En estudios de desarrollo embriofetal animal, upadacitinib fue teratogénico en ratas y conejos (véase Datos).

Se recomienda a las mujeres con potencial reproductivo que deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 4 semanas después de la dosis final de RIM-VOQ.

Fertilidad

Según los hallazgos en ratas, el tratamiento con upadacitinib no reduce la fertilidad en machos o hembras con potencial reproductivo.

Lactancia

Se desconoce si upadacitinib se excreta en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción de upadacitinib en la leche.

No se puede excluir el riesgo para recién nacidos/lactantes. RIM-VOQ no debe utilizarse durante la lactancia.

Datos en animales

Después de la administración de upadacitinib a ratas lactantes, las concentraciones de upadacitinib en la leche, con el tiempo, fueron aproximadamente 30 veces mayores en la leche en relación con el plasma materno. Aproximadamente el 97 % del material relacionado con el medicamento en la leche era el medicamento original.

Experiencia en ensayos clínicos

Artritis reumatoide

Resumen tabulado de reacciones adversas

Un total de 4443 pacientes con artritis reumatoide fueron tratados con upadacitinib en estudios clínicos que representan 5263 pacientes-año de exposición, de los cuales 2972 estuvieron expuestos a upadacitinib durante al menos un año. En los estudios de fase 3, 2630 pacientes recibieron al menos 1 dosis de RIM-VOQ de 15 mg, de los cuales 1607 estuvieron expuestos durante al menos un año.

Se integraron tres estudios controlados con placebo (1035 pacientes con RIM-VOQ 15 mg una vez al día y 1042 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de RIM-VOQ 15 mg en comparación con placebo por hasta 12-14 semanas después del inicio del tratamiento.

Tabla 23. Reacciones Adversas Informadas en ≥1 % de los Pacientes con Artritis Reumatoide Tratados con RIM-VOQ 15 mg en Estudios Controlados con Placebo

Otras reacciones adversas notificadas en menos del 1 % de los pacientes en el grupo de RIM-VOQ 15 mg y en una tasa más alta que en el grupo de placebo hasta la semana 12 incluyeron neumonía, herpes zóster, herpes simplex (incluye herpes oral) y candidiasis oral.

Reacciones adversas específicas

Infecciones

En estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de infección durante 12/14 semanas en el grupo de RIM-VOQ 15 mg fue del 27.4 % en comparación con el 20.9 % en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de infección durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg fue del 19.5 % en comparación con el 24.0 % en el grupo de MTX. La tasa general de infecciones a largo plazo para el grupo de RIM-VOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 (2630 pacientes) fue de 93.7 eventos por cada 100 pacientes-año.

En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de infecciones serias durante 12/14 semanas en el grupo de RIM-VOQ 15 mg fue del 1.2 % en comparación con el 0.6 % en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de infección seria durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg fue del 0.6 % en comparación con el 0.4 % en el grupo de MTX. La tasa general de infecciones graves a largo plazo para el grupo de RIM-VOQ de 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 3.8 eventos por cada 100 pacientes-año. La infecciones serias informadas con mayor frecuencia fueron neumonía y celulitis. La tasa de infecciones serias se mantuvo estable con exposición a largo plazo.

Tuberculosis

En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, no se informaron casos activos de tuberculosis en ningún grupo de tratamiento. En los estudios controlados con MTX, no hubo casos durante 12/14 semanas ni en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg ni en el grupo de MTX. La tasa general de tuberculosis activa a largo plazo en el grupo de RIM-VOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.1 eventos por cada 100 pacientes-año.

Infecciones oportunistas (excluida la tuberculosis)

En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de infecciones oportunistas durante 12/14 semanas en el grupo de RIM-VOQ 15 mg fue del 0.5 % en comparación con el 0.3 % en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, no hubo casos de infecciones oportunistas durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg y el 0.2 % en el grupo de MTX. La tasa general de infecciones oportunistas a largo plazo para el grupo de RIM-VOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.6 eventos por cada 100 pacientes-año

Malignidad

En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de malignidades excluido NMSC durante 12/14 semanas en el grupo de RIM-VOQ 15 mg fue <0.1 % comparado con <0.1 % en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de malignidades excluido NMSC durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg fue del 0.6 % en comparación con el 0.2 % en el grupo de MTX. La tasa de incidencia general a largo plazo de las malignidades excluido NMSC para el grupo de RIM-VOQ 15 mg en el programa de ensayos clínicos fue de 0.8 por cada 100 pacientes-año.

Perforaciones gastrointestinales

En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de perforaciones gastrointestinales en el grupo de RIM-VOQ 15 mg fue del 0.2 % en comparación con el 0 % en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, no hubo perforaciones gastrointestinales durante 12/14 semanas ni en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg ni en el grupo de MTX. La tasa general de perforaciones gastrointestinales a largo plazo para el grupo de RIM-VOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.08 eventos por cada 100 pacientes-año.

Trombosis

En los estudios controlados con placebo con FARMEs de base, hubo dos (0.2 %) eventos de trombosis venosa (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) en el grupo de RIM-VOQ 15 mg en comparación con un evento (0.1 %) en el grupo de placebo. En los estudios controlados con MTX, hubo un evento de trombosis venosa (VTE) (0.2 %) durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia de RIM-VOQ 15 mg y no hubo eventos en el grupo de MTX. La tasa de incidencia general a largo plazo de trombosis venosa (VTE) en el grupo de RIM-VOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.6 por cada 100 pacientes-año.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

En estudios controlados con placebo con DMARD de base, durante 12/14 semanas, se observaron elevaciones de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior de normalidad (ULN) en al menos una medición, en 2.1 % y 1.5 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ de 15 mg, en comparación con 1.5 % y 0.7 %, respectivamente, de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios.

En estudios controlados con MTX, durante 12/14 semanas, se observaron elevaciones de ALT y AST ≥ 3 veces el ULN en por lo menos una medición en el 0.8 % y el 0.4 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ de 15 mg, en comparación con el 1.9 % y el 0.9 %, respectivamente, de los pacientes tratados con MTX.

El patrón y la incidencia de la elevación en la ALT/AST permanecieron estables con el tiempo, incluidos los estudios de extensión a largo plazo.

Elevaciones de lípidos

El tratamiento con RIM-VOQ de 15mg se asoció con aumentos en los parámetros de lípidos, incluso el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol LDL y el colesterol HDL. Las elevaciones en el colesterol LDL y HDL alcanzaron su punto máximo en la semana 8 y permanecieron estables a partir de entonces. En estudios controlados, hasta por 12/14 semanas, los cambios con respecto al valor basal de los parámetros de lípidos en pacientes tratados con RIM-VOQ de 15 mg se resumen a continuación:

• la media en el colesterol LDL aumentó en 0.38 mmol/L.
• la media en el colesterol HDL aumentó en 0.21 mmol/L.
• la media de la relación LDL/HDL permaneció estable.
• la media en los triglicéridos aumentó en 0.15 mmol/L.

Elevaciones de la creatina-fosfocinasa

En los estudios controlados con placebo con DMARD de base, durante 12/14 semanas, se observaron aumentos en los valores de la creatina-fosfocinasa (CPK). Se informaron casos de elevaciones de CPK > 5 veces el ULN en el 1.0 % y el 0.3 % de los pacientes durante 12/14 semanas en los grupos con RIM-VOQ de 15 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las elevaciones > 5 veces el ULN fueron transitorias y no requirieron descontinuación del tratamiento. Los valores medios de CPK se incrementaron en 4 semanas y luego permanecieron estables en el valor incrementado a partir de entonces, incluso con terapia extendida.

Neutropenia

En estudios controlados con placebo con DMARD de base, hasta 12/14 semanas, las disminuciones en los recuentos de neutrófilos, por debajo de 1000 células/mm3 en al menos una medición, ocurrieron en el 1.1 % y <0.1 % de los pacientes de los grupos con RIM-VOQ de 15 mg y placebo, respectivamente. En estudios clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a un ANC <1000 células/mm3. El patrón y la incidencia de las disminuciones en los recuentos de neutrófilos permanecieron estables en un valor inferior al valor basal con el tiempo, incluso con terapia extendida.

Linfopenia

En estudios controlados con placebo con DMARD de base, hasta 12/14 semanas, se presentaron disminuciones en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 en al menos una medición en el 0.9 % y el 0.7 % de los pacientes de los grupos con RIM-VOQ de 15 mg y placebo, respectivamente.

Anemia

En estudios controlados con placebo con DMARD de base, hasta 12/14 semanas, se presentaron disminuciones de la hemoglobina por debajo de 8 g/l en por lo menos una medición en <0.1 % de los pacientes tanto en el grupo con RIM-VOQ de 15 mg como en el grupo con placebo

Artritis psoriásica

Un total de 1827 pacientes con artritis psoriásica fueron tratados con upadacitinib en estudios clínicos que representan 1639.2 paciente-año de exposición, de los cuales 722 estuvieron expuestos a upadacitinib durante al menos un año. En los estudios de fase 3,907 pacientes recibieron al menos 1 dosis de RIM-VOQ 15 mg, de los cuales 359 estuvieron expuestos durante al menos un año.

Se integraron dos estudios controlados con placebo (640 pacientes con RIM-VOQ 15 mg una vez al día y 635 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de RIM-VOQ 15 mg en comparación con placebo hasta 24 semanas después del inicio del tratamiento.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con RIM-VOQ 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis reumatoide. Durante el período de 24 semanas controlado con placebo, las frecuencias de herpes zóster y de herpes simple fueron >1% (1.1% y 1.4%, respectivamente) con RIM-VOQ 15 mg y 0.8% y 1.3%, respectivamente, con placebo. También se observó una mayor incidencia de acné y bronquitis en pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg (1.3% y 3.9%, respectivamente) en comparación con placebo (0.3% y 2.7%, respectivamente).

Espondilitis anquilosante

Un total de 596 pacientes con espondilitis anquilosante fueron tratados con RIM-VOQ 15 mg en dos estudios clínicos, lo que representa 577.3 pacientes-año de exposición, de los cuales 228 estuvieron expuestos a RIM-VOQ 15 mg durante al menos un año.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con espondilitis anquilosante activa tratados con RIM-VOQ 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis reumatoide. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad.

Dermatitis Atópica
Resumen tabulado de reacciones adversas

Un total de 2893 pacientes con dermatitis atópica fueron tratados con RIM-VOQ en estudios clínicos lo que representa aproximadamente 2096 pacientes-año de exposición, de los cuales 614 estuvieron expuestos a al menos un año. En los tres estudios globales de fase 3, 1238 pacientes recibieron al menos 1 dosis de RIM-VOQ 15 mg, de los cuales 246 estuvieron expuestos por al menos un año y 1242 pacientes recibieron al menos 1 dosis de RIM-VOQ 30 mg, de los cuales 263 estuvieron expuestos por al menos un año.

Se integraron cuatro estudios globales controlados con placebo, un estudio de fase 2 y tres estudios de fase 3, (899 pacientes con RIM-VOQ 15 mg una vez al día, 906 pacientes con RIM-VOQ 30 mg una vez al día y 902 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg en comparación con placebo hasta por 16 semanas después del inicio del tratamiento.

Tabla 24. Reacciones Adversas Informadas en ≥1 % de los Pacientes con Dermatitis Atópica con RIM-VOQ 15 mg o 30 mg en Estudios Controlados con Placebo

Otras reacciones adversas informadas en <1 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y/o 30 mg, y en una tasa mayor que en el grupo de placebo hasta la Semana 16 incluyó candidiasis oral, neumonía y cáncer de piel no melanoma.

El perfil de seguridad de RIM-VOQ con tratamiento a largo plazo fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16.

Reacciones Adversas Específicas

Infecciones

En los estudios clínicos controlados con placebo, la frecuencia de infección durante 16 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 39 % y del 43 %, respectivamente, en comparación con el 30 % del grupo placebo. La tasa a largo plazo de infecciones para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 123.7 y 139.1 eventos por cada 100 pacientes-año, respectivamente.

En los estudios clínicos controlados con placebo, la frecuencia de infección seria durante 16 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0.8 % y del 0.4 %, respectivamente, en comparación con el 0.6 % en el grupo de placebo. La tasa a largo plazo de infecciones serias de los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 2.4 y 3.4 eventos por cada 100 pacientes-año, respectivamente. La infección seria informada con mayor frecuencia fue neumonía.

Tuberculosis

En estudios clínicos controlados con placebo durante16 semanas, no se informaron casos activos de tuberculosis en ningún grupo de tratamiento. La tasa general a largo plazo de tuberculosis para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 0.1 eventos por cada 100 pacientes-año.

Infecciones Oportunistas (excluida tuberculosis)

Todas las infecciones oportunistas (excluida TB y herpes zóster) reportadas en los estudios globales de AD fueron eccema herpético. En los estudios clínicos controlados con placebo, la frecuencia de eccema herpético durante 16 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0.7 % y del 0.8 %, respectivamente, en comparación con el 0.4 % en el grupo de placebo. La tasa a largo plazo de eccema herpético para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 2.1 y 2.2 eventos por cada 100 pacientes-año, respectivamente.

La tasa a largo plazo de herpes zóster para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 3.8 y 5.3 eventos por cada 100 pacientes-año, respectivamente.

Malignidad

En los estudios clínicos controlados con placebo, la frecuencia de malignidades, excluido NMSC, durante 16 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0 % y del 0.4 %, respectivamente, en comparación con el 0 % en el grupo de placebo. La tasa de incidencia a largo plazo de malignidades, excluido NMSC, para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue 0 y 0.7 eventos por cada 100 pacientes-año, respectivamente.

Perforaciones Gastrointestinales

No se informaron casos de perforaciones intestinales en ninguno de los grupos de tratamiento.

Trombosis

En los estudios controlados con placebo durante 16 semanas, no se presentaron eventos de trombosis venosa (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg en comparación con 1 eventos (0.1 %) en el grupo de placebo. La tasa de incidencia a largo plazo de trombosis venosa para el tratamiento de RIM-VOQ en todos los estudios clínicos de dermatitis atópica fue <0.1 por cada 100 pacientes-año.

Niveles elevados de las transaminasas hepáticas

En los estudios controlados con placebo, de hasta 16 semanas, la alanina transaminasa (ALT) ≥3 x el limite superior de normalidad (ULN) en al menos una medición, se observó en el 0.7 %, el 1.4 % y el 1.1 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y con placebo, respectivamente. En estos ensayos, los niveles elevados de aspartato transaminasa (AST) ≥3 x el limite superior de normalidad (ULN) en al menos una medición se observaron en el 1.2 %, 1.1 % y el 0.9 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y con placebo, respectivamente. La mayoría de los casos de niveles elevados de transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. El patrón y la incidencia del aumento de ALT/AST continua siendo estable en el tiempo, incluidos los estudios de extensión a largo plazo.

Niveles elevados de lípidos

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con aumentos de los parámetros lipídicos relacionados con la dosis, incluido el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL. En estudios controlados de hasta 16 semanas, los cambios con respecto al valor basal de los parámetros lipídicos se resumen a continuación:

• La media del colesterol LDL aumentó en 0.21 mmol/L y 0.34 mmol/L en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.
• La media del colesterol HDL aumentó en 0.19 mmol/L y 0.24 mmol/L en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.
• La media de la relación LDL/HDL permaneció estable.
• La media de los triglicéridos aumentó en 0.09 mmol/L y 0.09 mmol/L en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.

Después de la semana 16 se observaron pequeños incrementos en el colesterol LDL

Niveles elevados de creatinina fosfocinasa

En los estudios controlados con placebo, de hasta 16 semanas, se observaron incrementos en los valores de creatinina fosfocinasa (CPK) relacionados con la dosis. Los niveles elevados de CPK >5 x (ULN) se informaron en el 3.3 %, 4.4 % y el 1.7 % de los pacientes durante 16 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de los aumentos >5 x ULN fueron transitorios y no requirieron discontinuación del tratamiento

Neutropenia

En los estudios controlados con placebo, de hasta 16 semanas, las disminuciones de los recuentos de neutrófilos relacionados con la dosis, por debajo de 1000 células/mm³ en al menos una medición se presentaron en el 0.4 %, 1.3 % y el 0 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. En los estudios clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a ANC <1000 células/mm³. El patrón y la incidencia de las disminuciones en los recuentos de neutrófilos permaneció estable en un valor menor que el valor basal en el tiempo incluso con la terapia extendida.

Linfopenia

En los estudios controlados con placebo, de hasta 16 semanas, las disminuciones en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm³ en al menos una medición, se presentaron en el 0.1 %, 0.3 % y el 0.1 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente.

Anemia

En los estudios controlados con placebo, las disminuciones de hemoglobina por debajo de 8 g/dl en al menos una medición se presentaron en el 0 %, 0.1 % y el 0 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente.

Población pediátrica

Un total de 343 adolescentes entre los 12 y los 17 años de edad, que pesan al menos 40 kg y con dermatitis atópica fueron tratados en los estudios de fase 3. El perfil de seguridad para RIM-VOQ 15 mg fue similar en adolescentes y adultos.

Colitis ulcerosa

Se ha estudiado el RIM-VOQ en pacientes con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave en un estudio clínico de fase 2b y tres estudios clínicos de fase 3 (UC-1, UC-2 y UC-3) aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, y en un estudio de extensión a largo plazo (véase ESTUDIOS CLÍNICOS) con un total de 1304 pacientes que representan 1821 años-paciente de exposición, de los cuales un total de 721 pacientes estuvieron expuestos durante, al menos, un año.

En los estudios de inducción (fase 2b, UC-1 y UC-2), 719 pacientes recibieron, al menos, una dosis de RIM-VOQ 45 mg, de los cuales 513 estuvieron expuestos durante 8 semanas y 127 sujetos estuvieron expuestos durante un máximo de 16 semanas.
En el estudio de mantenimiento UC-3 y el estudio de extensión a largo plazo, 285 pacientes recibieron, al menos, una dosis de RIM-VOQ de 15 mg, de los cuales 131 estuvieron expuestos durante, al menos, un año, y 291 pacientes recibieron, al menos, una dosis de RIM-VOQ 30 mg, de los cuales 137 estuvieron expuestos durante, al menos, un año.

Estudios de inducción (fase 2b, UC-1, UC-2)

Tabla 25. Reacciones adversas informadas en ≥1 % de los pacientes con colitis ulcerosa tratados con RIM-VOQ 45mg en estudios de inducción controlados con placebo

Otras reacciones adversas informadas en menos del 1 % de los pacientes del grupo de RIM-VOQ 45 mg y a una tasa mayor que en el grupo de placebo hasta la semana 8 incluyeron herpes zóster y neumonía.

Estudio de mantenimiento (UC-3)

Tabla 26. Reacciones adversas informadas en ≥1 % de los pacientes con colitis ulcerosa tratados con RIM-VOQ 15 mg o 30 mg en el estudio de mantenimiento controlado con placebo⁺

La frecuencia de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 27. Reacciones adversas al medicamento

Reacciones adversas específicas

Infecciones

En los estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de infección durante 8 semanas en el grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el grupo de placebo fue del 20.7 % y del 17.5 %, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infección durante 52 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 38.4 % y del 40.6 %, respectivamente, y del 37.6 % en el grupo de placebo. La tasa de infección a largo plazo para RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 73.8 y 82.6 eventos por 100 años-paciente, respectivamente.

Infecciones graves

En los estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de infección grave durante 8 semanas en el grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el grupo de placebo fue del 1.3 % y del 1.3 %, respectivamente. No se observaron infecciones graves adicionales durante el tratamiento de inducción extendido de 8 semanas con RIM-VOQ 45 mg. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infección grave durante 52 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 3.2 % y del 2.4 %, respectivamente, y del 3.3 % en el grupo de placebo. La tasa a largo plazo de infección grave para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 4.1 y 3.9 eventos por 100 años-paciente, respectivamente. La infección grave que reportada con más frecuencia en los estudios de colitis ulcerosa fue neumonía por COVID-19.

Tuberculosis

En los estudios clínicos de colitis ulcerosa, hubo 1 caso de tuberculosis activa informada en un paciente que recibió RIM-VOQ 15 mg durante el estudio de extensión a largo plazo.

Infecciones oportunistas (sin incluir la tuberculosis)

En los estudios de inducción controlados con placebo de 8 semanas, la frecuencia de la infección oportunista (sin incluir la tuberculosis y el herpes zóster) en el grupo de RIM-VOQ 45 mg fue del 0.4 % y del 0.3 % en el grupo de placebo. No se observaron infecciones oportunistas adicionales (sin incluir la tuberculosis y el herpes zóster) durante el tratamiento de inducción extendido de 8 semanas con RIM-VOQ 45 mg. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, la frecuencia de la infección oportunista (sin incluir la tuberculosis y el herpes zóster) en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0.8 % y 0.4 %, respectivamente, y del 0.8 % en el grupo de placebo. La tasa a largo plazo de infección oportunista (sin incluir la tuberculosis y el herpes zóster) para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 0.6 y 0.3 por cada 100 años-paciente, respectivamente.

Se informaron casos de herpes zóster en 0 pacientes tratados con placebo y en 4 pacientes (3.8 por 100 años-paciente) tratados con RIM-VOQ 45 mg hasta 8 semanas. En los pacientes que recibieron tratamiento de inducción con RIM-VOQ 45 mg durante un máximo de 16 semanas en UC-1 y UC-2, se informaron casos de herpes zóster en 5 pacientes (12.9 por 100 años-paciente). La tasa a largo plazo de herpes zóster para los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 5.7 y 6.3 eventos por 100 años-paciente, respectivamente.

Malignidades

En los estudios de inducción controlados con placebo, no se informaron malignidades. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de malignidades, sin incluir el cáncer de piel no melanoma (NMSC), en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0.4 %, 0.8 %, respectivamente, y del 0.4 % en el grupo de placebo. La tasa de incidencia de malignidades a largo plazo, sin incluir el NMSC, para el grupo de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 0.3 y 1.0 por 100 años-paciente, respectivamente.

Perforaciones gastrointestinales

En los estudios clínicos de colitis ulcerosa hubo 1 caso de perforación gastrointestinal informado en un paciente que recibió RIM-VOQ 15 mg de durante el estudio de extensión a largo plazo.

Trombosis

En los estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de trombosis venosa (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) durante 8 semanas en el grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el grupo de placebo fue del 0.1 % y del 0.3 %, respectivamente. No se informaron eventos adicionales de trombosis venosa con el tratamiento de inducción extendido con RIM-VOQ 45 mg de. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de trombosis venosa durante 52 semanas en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue del 0.8 % y del 0.8 %, respectivamente, y del 0 % en el grupo de placebo. La tasa de incidencia a largo plazo de trombosis venosa en el grupo de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg fue de 1.0 y 0.7 por cada 100 años-paciente, respectivamente.

Elevación de las transaminasas hepáticas

En los estudios de inducción controlados con placebo de 8 semanas, se observaron elevaciones de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior de normalidad (ULN) en, al menos, una medición, en el 1.5 % y el 1.5 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 45 mg y en el 0 % y el 0.3 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, se observaron elevaciones de ALT ≥3 veces el ULN en, al menos, una medición en el 2.0 % y el 4.0 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, y en el 0.8 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Se observaron elevaciones de AST ≥3 veces el ULN en, al menos, una medición en el 1.6 % y el 2.0 % de los pacientes tratados con RIM-VOQ 15 mg y 30 mg y el 0.4 % de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. La mayoría de los casos de elevaciones de transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. El patrón y la incidencia de las elevaciones de ALT/AST se mantuvieron generalmente estables con el tiempo, incluso en los estudios de extensión a largo plazo.

Elevación de los lípidos

En los estudios de inducción y mantenimiento controlados con placebo durante 8 y 52 semanas, respectivamente, el tratamiento con RIM-VOQ se asoció con aumentos en los parámetros lipídicos, incluso el colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL. Los cambios con respecto a los valores basales en los parámetros lipídicos se resumen a continuación:

• La media del colesterol total aumentó en 0.95 mmol/l en el grupo de inducción de RIM-VOQ 45 mg de y en 0.87 mmol/l y 1.19 mmol/l en los grupos de mantenimiento de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.
  
  
• La media del HDL aumentó en 0.44 mmol/l en el grupo de inducción de RIM-VOQ 45 mg y en 0.21 mmol/l y 0.34 mmol/l en los grupos de mantenimiento de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.
  
  
• La media del LDL aumentó en 0.52 mmol/l en el grupo de inducción de RIM-VOQ 45 mg y en 0.65 mmol/l y 0.83 mmol/l en los grupos de mantenimiento de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.
  
  
• La media de los triglicéridos disminuyó en 0.05 mmol/l en el grupo de inducción de RIM-VOQ 45 mg y aumentó en 0.03 mmol/l y 0.08 mmol/l en los grupos de mantenimiento de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, respectivamente.

Aumento de la creatina fosfocinasa

En los estudios de inducción controlados con placebo durante 8 semanas, se observaron aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK). Las elevaciones de CPK > 5 veces el ULN se informaron en el 2.2 % y el 0.3 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 45 mg y de placebo, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, se informaron elevaciones de CPK >5 veces el ULN en el 4.0 % y 6.4 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, y en el 1.2 % de los pacientes en el grupo de placebo, respectivamente. La mayoría de las elevaciones > 5 veces el ULN fueron transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento.

Neutropenia

En los estudios de inducción controlados con placebo de 8 semanas, las disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 1000 células/mm3 en al menos una medición se produjeron en el 2.8 % de los pacientes del grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el 0 % de los pacientes en el grupo de placebo, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, las disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 1000 células/mm3 en al menos una medición se produjeron en el 0.8 % y el 2.4 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, y en el 0.8 % de los pacientes del grupo de placebo, respectivamente.

Linfopenia

En los estudios de inducción controlados con placebo de 8 semanas, se produjeron disminuciones en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 en, al menos, una medición, en el 2.0 % de los pacientes del grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el 0.8 % de los pacientes del grupo de placebo. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, las disminuciones en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 en, al menos, una medición, se produjeron en el 1.6 % y el 0.8 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y RIMVOQ 30 mg.

Anemia

En los estudios de inducción controlados con placebo de 8 semanas, las disminuciones de hemoglobina por debajo de 8 g/dl,en al menos una medición, se produjeron en el 0.3 % de los pacientes del grupo de RIM-VOQ 45 mg y en el 2.1 % de los pacientes del grupo de placebo. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo de 52 semanas, las disminuciones de hemoglobina por debajo de 8 g/dl en, al menos una medición,se produjeron en el 0.4 % y el 0.4 % de los pacientes en los grupos de RIM-VOQ 15 mg y 30 mg, y en el 1.2 % de los pacientes en el grupo de placebo, respectivamente.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de RIM-VOQ. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad

Inhibidores potentes del CYP3A4

La exposición a upadacitinib aumenta cuando se administra de manera concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol y claritromicina y toronja) [Ver Farmacocinética y farmacodinamia]. RIM-VOQ 15 mg una vez al día debe usarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento crónico con inhibidores potentes del CYP3A4. No se recomienda RIM-VOQ 30 mg una vez al día para pacientes con dermatitis atópica que reciben tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A4. En el caso de los pacientes con colitis ulcerosa que utilizan inhibidores fuertes de CYP3A4, la dosis de inducción recomendada es de 30 mg una vez al día y la dosis de mantenimiento recomendada es de 15 mg una vez al día. Se deben evitar alimentos o bebidas que contengan toronja durante el tratamiento con upadacitinib.

Inductores potentes del CYP3A4

La exposición a upadacitinib se reduce cuando se administra de manera concomitante con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina), lo que puede reducir el efecto terapéutico de RIM-VOQ [Ver Farmacocinética y farmacodinamia]. Se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la actividad de la enfermedad si RIM-VOQ se administra de manera concomitante con inductores potentes del CYP3A4.

Medicamentos Inmunosupresores

La combinación con otros inmunosupresores potentes tales como azatioprina, ciclosporina, tacrolimus y FARMEs biológicos u otros inhibidores de la cinasa Janus (JAK) no se ha evaluado en estudios clínicos y no se recomienda debido a que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva

Neutropenia

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con una mayor incidencia de neutropenia (ANC <1000 células/mm³) No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias

Linfopenia

Se notificó ALC <500 células/mm³ en los estudios clínicos de RIM-VOQ. No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de linfocitos y la aparición de infecciones serias..

Anemia

En los estudios clínicos de RIM-VOQ se reportaron disminuciones en los niveles de hemoglobina a menos de 8 g/dL.

La mayoría de los cambios hematológicos de laboratorio mencionados anteriormente fueron transitorios y se resolvieron con la interrupción temporal del tratamiento.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. El tratamiento no debe iniciarse ni debe interrumpirse temporalmente en pacientes que cumplan con los criterios descritos en la tabla 28 (véase Dosis y vía de administración).

Lípidos

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con aumentos en los parámetros de lípidos, incluidos el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) [Ver Reacciones Secundarias y Adversas ]. Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a los niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de los parámetros de lípidos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Se debe monitorear a los pacientes 12 semanas después del inicio del tratamiento y a partir de entonces de acuerdo con las directrices clínicas internacionales para hiperlipidemia.

Elevaciones de las enzimas hepáticas

El tratamiento con RIM-VOQ se asoció con una mayor incidencia de elevación de enzimas hepáticas en comparación con placebo.

Evaluar en la visita basal y después según el manejo rutinario del paciente. Se recomienda la investigación oportuna de la causa de la elevación de enzimas hepáticas para identificar casos potenciales de lesión hepática inducida por medicamentos.

Si se observan aumentos en la ALT o AST durante el manejo rutinario del paciente y se sospecha una lesión hepática inducida por medicamentos, se debe interrumpir RIM-VOQ hasta que se excluya este diagnóstico.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Upadacitinib es teratogénico tanto en ratas como en conejos (véase Embarazo).

Carcinogénesis

El potencial carcinogénico de upadacitinib se evaluó en ratas Sprague-Dawley y ratones Tg.rasH2. No se observaron pruebas de tumorigenicidad en ratas macho o hembra que recibieron upadacitinib hasta 101 semanas en dosis orales de hasta 15 o 20 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 4 y 10 veces la dosis clínica de 15 mg y 2 y 5 veces la dosis clínica de 30 mg y 1.7 y 4 veces la dosis clínica de 45 mg sobre una base del AUC para machos y hembras, respectivamente). No se observaron pruebas de tumorigenicidad en ratones Tg.rasH2 machos o hembras que recibieron upadacitinib durante 26 semanas en dosis orales de hasta 20 mg/kg/día.

Mutagénesis

Upadacitinib no fue mutagénico ni genotóxico según los resultados de las pruebas de mutaciones genéticas y aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo.

Deterioro de la fertilidad

Upadacitinib no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho o hembra a dosis de hasta 50 mg/kg/día en machos y 75 mg/kg/día en hembras en un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano. Los aumentos relacionados con la dosis en las reabsorciones fetales asociadas a las pérdidas posteriores a la implantación, de 25 y 75 mg/kg/día en este estudio, se atribuyeron a los efectos de desarrollo/teratogénicos de upadacitinib en ratas

Farmacología y/o Toxicología Animal

En estudios preclínicos en animales, se observaron disminuciones de los linfocitos circulantes y de la celularidad de los tejidos linfoides, así como la supresión de la eritropoyesis, en ratas y perros en dosis clínicamente significativas. Los efectos secundarios relacionados con las infecciones oportunistas, como la demodicosis (sarna) en perros, se observaron en exposiciones aproximadamente el doble de la exposición esperada (AUC) en la dosis clínica de 15 mg y en exposiciones similares a la exposición esperada en la dosis clínica de 30 mg, y a 0.9 veces la exposición esperada a la dosis clínica de 45 mg.

Artritis reumatoide:La dosis oral recomendada de RIM-VOQ es 15 mg una vez al día [Ver Farmacocinética y farmacodinamia].

RIM-VOQ puede utilizarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros FARME no biológicos.

Artritis psoriásica

La dosis recomendada de RIM-VOQ es 15 mg una vez al día.

Espondilitis anquilosante

La dosis recomendada de RIM-VOQ es 15 mg una vez al día.

Dermatitis atópica:

Adultos: la dosis recomendada de upadacitinib es de 15 mg o 30 mg una vez al día en función de la situación clínica de cada paciente.

• Una dosis de 30 mg una vez al día puede ser apropiada para los pacientes que presentan una carga de enfermedad elevada.
  
  
• Para los pacientes con respuesta inadecuada a la dosis de 15 mg una vez al día, puede ser apropiada una dosis de 30 mg una vez al día.
  
  
• Se debe considerar la dosis efectiva más baja para el mantenimiento.

Para los pacientes a partir de 65 años, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Adolescentes (de 12 a 17 años de edad): la dosis recomendada de RIM-VOQ es 15 mg una vez al día para adolescentes que pesan al menos 30 kg.

Terapias tópicas concomitantes:

RIM-VOQ se puede utilizar con o sin corticoesteroides tópicos. Los inhibidores tópicos de calcineurina se pueden usar en áreas sensibles como el rostro, el cuello, y las áreas intertriginosas y genitales.

Colitis ulcerosa

Inducción

La dosis de inducción recomendada de RIM-VOQ es de 45 mg una vez al día durante 8 semanas. En el caso de los pacientes que no logren un beneficio terapéutico adecuado para la semana 8, se puede continuar con la dosis de 45 mg de RIM-VOQ 45 mg una vez al día durante 8 semanas adicionales (16 semanas en total). Se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib en los pacientes que no muestren beneficio clínico en la semana 16.

Mantenimiento

La dosis recomendada de RIM-VOQ para el tratamiento de mantenimiento es de 30 mg o 15 mg una vez al día, según la condición individual del paciente. Una dosis de 15 mg una vez al día puede ser apropiada para algunos pacientes, como aquellos con baja carga de enfermedad. Para pacientes ≥ 65 años, la dosis de mantenimiento recomendada es de 15 mg una vez al día. Se debe considerar la dosis efectiva más baja para el mantenimiento.

En pacientes que han respondido al tratamiento con RIM-VOQ, los corticoesteroides pueden reducirse o interrumpirse de acuerdo con las prácticas asistenciales habituales.

Administración de RIM-VOQ:

Las tabletas de RIM-VOQ deben tomarse por vía oral con o sin alimentos.

Las tabletas de RIM-VOQ deben tragarse enteras. RIM-VOQ no debe partirse, aplastarse o masticarse.

Inicio de la dosis

Se recomienda que RIM-VOQ no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (ALC) inferior a 500 células/mm³, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células/mm³ o que tengan niveles de hemoglobina inferiores a 8 g/dL [Ver Precauciones generales].

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis de RIM-VOQ, y faltan más de 10 horas hasta la siguiente dosis programada, aconseje al paciente que tome una dosis lo antes posible y luego tome la siguiente dosis a la hora habitual. Si se olvida una dosis y faltan menos de 10 horas hasta la siguiente dosis programada, aconseje al paciente que se salte la dosis olvidada y tome sólo una dosis única como de costumbre al día siguiente. Aconseje al paciente que no duplique la dosis para compensar la dosis omitida.

Interrupción de la dosis

Si un paciente desarrolla una infección seria, se debe interrumpir el tratamiento con RIM-VOQ hasta que se haya controlado la infección [Ver Precauciones generales].

Tabla 28. Interrupciones recomendadas de la dosis debido a alteraciones de laboratorio

Uso en poblaciones específicas

Uso pediátrico
Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y colitis ulcerosa
La seguridad y eficacia de RIM-VOQ en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad aún no se han establecido. No hay datos disponibles.

Dermatitis atópica:
Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de RIM-VOQ en adolescentes que pesan <40 kg y niños entre los 0 y los 12 años. No hay datos disponibles

Uso geriátrico

De los 4381 pacientes tratados en los cinco estudios clínicos de fase 3 de artritis reumatoide, un total de 906 pacientes tenían 65 años de edad o más. De los 1827 pacientes tratados en los dos estudios clínicos de fase 3 de artritis psoriásica, un total de 274 pacientes tenían 65 años o eran mayores. No se observaron diferencias en la efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una tasa más alta de eventos adversos generales, incluidas las infecciones serias en los ancianos.

De los 2485 pacientes tratados en los estudios clínicos de Fase 3 de dermatitis atópica, 115 tenían 65 años de edad o más. En los ancianos, se observó una mayor tasa de eventos adversos generales en comparación con los pacientes más jóvenes y en el grupo de dosis de RIM-VOQ 30 mg en comparación con el grupo de dosis de 15 mg.

De los 576 pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con RIM-VOQ 45 mg una vez al día y que recibieron tratamiento de mantenimiento en los estudios de colitis ulcerosa, 52 pacientes tenían 65 años de edad o más. En los ancianos, se observó una tasa más alta de eventos adversos generales en comparación con los pacientes más jóvenes, y lo mismo ocurrió en el grupo de dosis diaria de 30 mg de RIM-VOQ en comparación con el grupo de dosis diaria de 15 mg de RIM-VOQ.

Colitis ulcerosa:
Para el tratamiento de la colitis ulcerosa, no se recomiendan dosis de mantenimiento superiores a 15 mg una vez al día en pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o, moderada. El uso de RIM-VOQ no se ha estudiado en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal. No se espera que la hemodiálisis tenga un efecto de interés clínico en las exposiciones plasmáticas a upadacitinib debido a la importante contribución del aclaramiento no renal en la eliminación total de upadacitinib [Ver Farmacocinética y farmacodinamia].

Para pacientes con insuficiencia renal grave, se recomiendan las siguientes modificaciones en la dosis:

Tabla 29. Dosis recomendada para insuficiencia renal grave

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B). No se recomienda el uso de RIM-VOQ en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) [véase Dosis y Vía Administración y Ver Farmacocinética y farmacodinamia].

Upadacitinib se administró en ensayos clínicos hasta dosis equivalentes en ABC (Área Bajo la Curva) diarias a 60 mg de liberación prolongada una vez al día. Los eventos adversos fueron comparables a los observados en dosis más bajas y no se identificaron toxicidades específicas. Aproximadamente el 90 % de upadacitinib en la circulación sistémica se elimina dentro de las 24 horas de la dosificación (dentro del rango de dosis evaluadas en estudios clínicos). En caso de sobredosis, se recomienda que se vigile al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollan reacciones adversas deben recibir el tratamiento adecuado.

RIM-VOQ 15 mg, 30 mg y 45 mg
Caja de cartón con 28, 84 o 98 tabletas.

RIM-VOQ 15 mg y 30 mg
Caja de cartón con uno o tres frascos, cada frasco contiene 30 tabletas.

RIM-VOQ 45 mg
Caja de cartón con uno o tres frascos, cada frasco contiene 28 tabletas.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RIM-VOQ 15 mg: las tabletas de liberación prolongada de RIM-VOQ 15 mg son oblongos, biconvexos de color púrpura, con dimensiones de 14 x 8 mm, y con el grabado en relieve "a15" en un lado

RIM-VOQ 30 mg: las tabletas de liberación prolongada de RIM-VOQ 30 mg son oblongos biconvexos de color rojo, con dimensiones de 14 x 8 mm, y con el grabado en relieve "a30" en un lado.

Los comprimidos de liberación prolongada de RIM-VOQ de 45 mg son de color amarillo a amarillo moteado, biconvexos y oblongos, con dimensiones de 14 x 8 mm, y con el grabado en relieve “a45” en un lado.

Consérvese a no más de 30 °C.
Consérvese el frasco o blister para protegerlo de la humedad.

No utilice este medicamento después de su fecha de vencimiento indicada en la caja.
No deseche ningún medicamento en la basura ni por aguas residuales. Pregunte a su médico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no usa. Estas medidas ayudarán a proteger el medio ambiente.
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo o lactancia.
No se administre si el sello de seguridad ha sido violado.
Prohibida la venta fraccionada del producto.
Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: [email protected] y al correo [email protected]

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No. de Reg. 013M2021 SSA IV