FARMACODINAMIA
El gatifloxacino es un 8-metoxifluoroquinolona con un 3-methylpiperazinil sustituto en C7. La acción antibacteriana del gatifloxacino resulta de la inhibición de la girasa del DNA y topoisomerasa IV del DNA. El DNA girasa es una enzima esencial que está implicada en la réplica, la transcripción y la reparación del DNA bacteriano. Topoisomerasa IV es una enzima conocida por desempeñar un papel dominante en la división de la DNA cromosómica durante la división de célula bacteriana.
El mecanismo de la acción de las fluoroquinolonas incluyendo el gatifloxacino es diferente al de los antibióticos macrólidos, aminoglucósidos y tetraciclinas. Por lo tanto, el gatifloxacino puede ser activo contra los patógenos que son resistentes a estos antibióticos y estos antibióticos pueden ser activos contra los patógenos que son resistentes al gatifloxacino. No hay resistencia cruzada entre el gatifloxacino y las clases ya mencionadas de antibióticos. La resistencia cruzada se ha observado entre el gatifloxacino sistémico y algunas otras fluoroquinolonas. El gatifloxacino vía in vitro desarrolla mutaciones en múltiples-pasos. La resistencia del gatifloxacino in vitro ocurre en una frecuencia general entre 1 x 10-7 a 10-10.
Resistencia microbiana
Dos mecanismos básicos de resistencia a la fluoroquinolona han sido identificados. Uno implica la alteración de la girasa y del topoisomerasa IV del DNA, y el otro tiene como resultado una acumulación reducida en las células bacterianas. Aunque la resistencia plásmido-mediada ha sido reportada parece ser muy rara comparado con los mecanismos más típicos de resistencia mediada cromosómicamente.
Las fluroquinolonas dirigidas a la DNA girasa y Topoisomerasa IV a lo largo del tiempo son funcionalmente anexas a la hebra del DNA funcional, dando como resultado los complejos droga-enzima-DNA que producen efectos mortales. Las mutaciones quinolona resistentes previenen la formación del complejo, permitiendo que la síntesis de la DNA ocurra en presencia de las drogas. Las investigaciones tempranas asociaron tales mutaciones de alto nivel a los genes que codifican la DNA girasa (gyrA, gyrB). Otras mutaciones quinolona-resistente en par C y par E, genes que codifican la topoisomerasa IV, fueron identificadas más recientemente. La resistencia, sin embargo, parece presentarse de una manera gradual. En algunas especies (bacterias Gram-negativas) el primer paso de mutación ocurre en gyrA y ocasionalmente gyrB, mientras que en otras especies (S. aureus, S. pneumoniae, enterococos) el primer paso de mutación ocurre en parC y con menos frecuencia en partE. Estas mutaciones dan lugar generalmente a un bajo nivel de resistencia (< 4 veces mayor MIC), mientras que otras mutaciones tantos en la enzima objetivo primaria como secundaria (mutaciones de segundo paso) resultan en un nivel alto de resistencia y frecuentemente provocan organismos resistentes a concentraciones de fármaco clínicamente relevantes.
El concepto de objetivos duales y de acumulación de mutaciones de resistencia de manera gradual tiene importantes implicaciones para las 8 metoxifluoroquinolonas tales como gatifloxacino, debido a que se ha mejorado la actividad y aumentado la letalidad contra los mutantes de primer paso. La selección de mutantes resistentes de poblaciones tipo silvestre se puede restringir por las 8 metoxifluoroquinolonas porque estos agentes requieren de mutaciones simultáneas doble para que ocurra la resistencia, tal evento aparentemente ocurre en tasas extremadamente bajas en cepas de tipo silvestre no expuestas previamente a las fluoroquinolonas. Las mutaciones duales del gyrA y del parC fueron descritas en aislados clínicos del S. pneumoniae, pero se piensa que estas cepas fueron seleccionadas por las fluoroquinolonas con menos actividad anti-neumocóccica potente.
El primer sistema de secreción para quinolonas fue identificado en E. Coli y la primera evidencia de la resistencia a la quinolona secreción-mediada viene de la caracterización en S.aureus de la sobre expresión del producto del gen norA, proteína que media la secreción. Tal secreción puede ocurrir en ambas cepas de quinolona-resistentes y susceptibles de S. aureus. En algunas especies, como P. aeruginosa, por lo menos dos sistemas de secreción diferentes se pueden presentar los cuales median la resistencia a la tetraciclina y al cloranfenicol, así como a las fluoroquinolonas. Aunque la mayoría de las proteínas de secreción parecen ser transportadoras multi fármaco no específicas cuyos sustratos incluyen fluoroquinolonas hidrofílicas, así como compuestos orgánicos mono catiónicos, se han descrito relativamente las bombas de secreción de substrato-específicas. Pocos datos están específicamente relacionados con la resistencia al gatifloxacino mediada por la secreción; sin embargo, el gatifloxacino es afectado probablemente por los mismos mecanismos que las otras fluoroquinolonas.
Se llevaron a cabo dos estudios clínicos los cuales fueron las fuentes primarias de información de eficacia para el uso de soluciones oftálmicas de gatifloxacino al 0.3% en pacientes ≥ 1 año. El estudio 3/01 evaluó un régimen de cinco días (±1 día) de gatifloxacino comparado con el placebo mientras que otro estudio 3/02 evaluó un régimen de cinco días (±1 día) de gatifloxacino comparado con el comparador activo, solución oftálmica de ofloxacino al 0.3%. El punto final primario de eficacia fue clínicamente una cura exitosa, definida como la ausencia de descarga mucopurulenta y de eritema conjuntival bulbar en el ojo de referencia en el día 6±1. La cura microbiológica fue definida como la erradicación de todos los organismos en el ojo de referencia sobre el umbral patológico en la línea basal.
Adicionalmente otros estudios clínicos fueron las fuentes principales de información sobre la eficacia de uso de la solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5% en pacientes ≥ 1 año de edad para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana aguda. Ambos estudios evaluaron la solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5% versus vehículo de gatifloxacino en un estudio de 6 días con un régimen de tratamiento de 5-día. La eficacia y seguridad se evaluaron en los días 4 y 6. La medida principal de eficacia fue el éxito clínico en el ojo de estudio (donde la suma de gravedad de la hiperemia conjuntival y secreción = 0) en el día 6 en la población mITT agrupada. Las medidas secundarias de eficacia fueron éxito clínico en el día 4 y la cura microbiológica (donde todas las especies bacterianas presentes por encima del umbral en el ojo de estudio en la línea basal fueron erradicadas), el éxito clínico en el ojo de estudio fue estadísticamente significativo en el día 6 en la población mITT agrupada donde éxito clínico se demostró para el 58.0% (193/333) en los grupos tratados con gatifloxacino y 45.5% (148/325) en los grupos tratados con vehículo (p = 0.001).
La cura microbiológica en el ojo de estudio fue estadística y significativamente mayor en el grupo gatifloxacino que el grupo del vehículo en ambos días 4 y 6. En el día 4, 87.4% (291/333) de los pacientes en el grupo de gatifloxacino frente a 62.8% (204/325) en el grupo de vehículo (p<0.001) demostraron curación microbiológica. En el día 6, 90.4% (301/333) de los pacientes en el grupo de gatifloxacino frente a 70.2% (228/325) en el grupo de vehículo (p<0.001) demostraron curación microbiológica.
En la agrupación mITT en el día 6, la erradicación de organismos gram-positivos que estaban presentes por encima del umbral en la línea basal se produjo en 201/218 especies (92.2%) en el grupo de gatifloxacino y 169/206 (82.0%) en el grupo de vehículo. La erradicación de organismos Gram-negativos que estaban presentes por encima del umbral en la línea basal se produjo en las 77 especies (100%) en el grupo de gatifloxacino y 63/79 (79.7%) en el grupo de vehículo. Hubo menos persistencia y la proliferación en el grupo de gatifloxacino que en el grupo del vehículo para todos los organismos en general, para organismos Gram-positivos y Gram-negativos.
FARMACOCINÉTICA
La absorción y vida media.
Después de una dosificación diaria máxima de 8 veces con las soluciones oftálmicas al 0.3% y un 0.5% en sujetos sanos japoneses, los niveles séricos de gatifloxacino fueron inferiores al límite de ensayo inferior de cuantificación (5 ng/ml) en todos los sujetos indicando que las concentraciones séricas de gatifloxacino fueron uniformemente bajas después de la administración ocular, y puede tener poco o ningún efecto sobre el perfil de seguridad sistémico.
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de gatifloxacino, va desde 1.5 hasta 2.1 L / kg, excede el agua total del cuerpo, lo que sugiere que el gatifloxacino se distribuye intracelularmente en los seres humanos. Este gran volumen de distribución es consistente con aproximadamente 20% de la proteína de unión sérica del fármaco.
Metabolismo
Gatifloxacino no sufre biotransformación metabólica apreciable. No hay metabolitos glucurónidos.
Excreción
La eliminación de gatifloxacino se produce principalmente a través del riñón, con aproximadamente el 75% de la dosis administrada recuperada como fármaco inalterado en la orina. El aclaramiento renal es independiente de la dosis con valores medios que van desde 124 hasta 161 ml / minuto. La magnitud de este valor, junto con la disminución significativa en la eliminación del gatifloxacino observado con la administración concomitante de probenecid, indica que el gatifloxacino sufre filtración glomerular y secreción tubular. Además, el gatifloxacino puede someterse a la eliminación biliar y/o intestinal, el 5% de la dosis intravenosa se recuperó en las heces como fármaco inalterado.
Insuficiencia Renal
Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de gatifloxacino a sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento total aparente (Cl / F) de gatifloxacino se redujo y la exposición sistémica (AUC) se incrementó acorde con la disminución de la función renal. El aclaramiento total de gatifloxacino se redujo en un 57% en la insuficiencia renal moderada (CLcr 30-49 ml/minuto) y un 77% en insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/minuto). La exposición sistémica al gatifloxacino fue aproximadamente 2 veces mayor en la insuficiencia renal moderada y aproximadamente 4 veces más alto en la insuficiencia renal grave, en comparación con sujetos con función renal normal. Los valores medios de Cmax aumentaron moderadamente
Farmacocinética pre clínica
Absorción y vida media.
El gatifloxacino se absorbió rápidamente en el ojo tras la administración de dosis única ocular de solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5% en conejos. Las concentraciones máximas de radioactividad en la conjuntiva se produjeron 0.5 horas después de la dosis y la vida media fue de 5.6 horas. Además, las concentraciones de gatifloxacino en lágrima después de la administración de la dosis BID gatifloxacino 0.5% permanecieron sustancialmente por encima del gatifloxacino MIC90 durante el intervalo de dosificación (12 horas).
Distribución
Tras una dosis única de un 0.5% de solución de gatifloxacino (0.5 mg) en conejos blancos holandeses y japoneses, C14-gatifloxacino se distribuyó a todas las partes del ojo y se alcanzaron concentraciones relativamente altas en la córnea y la conjuntiva. Las concentraciones de radiactividad en la conjuntiva, córnea, iris / cuerpo ciliar (ICB), y el humor acuoso fueron mayores que en el cristalino, humor vítreo y la retina.
No hubo diferencias importantes entre conejos blancos holandeses y japoneses, excepto en la melanina que contiene el tejido del ojo. C14-gatifloxacino se acumuló en estos tejidos y los niveles disminuyeron lentamente con el tiempo. Un estudio in vitro mostró que la unión de gatifloxacino a la melanina era reversible y dependiente de la concentración. A concentraciones de 1 y 10 ug/mL, la unión del gatifloxacino fue de 66.9% y 36.9%, respectivamente.
Con la excepción de la lente, la esclerótica, ICB y retina / coroides, las concentraciones de C14-gatifloxacino en los tejidos oculares no aumentó después de la dosificación repetida tres veces al día en conejos holandeses. Las concentraciones en el lente y la esclera parecieron alcanzar el estado estacionario después de 22 dosis, pero las concentraciones en los tejidos que contienen melanina continuaron aumentando incluso después de un total de 43 dosis, lo que indica la acumulación de gatifloxacino se produce durante la administración de dosis múltiples, especialmente en los tejidos que contienen melanina.
Metabolismo
El gatifloxacino fue el componente principal en la córnea, el humor acuoso, la conjuntiva, la BTI, la coroides y plasma de conejos holandeses con sólo una menor presencia de metabolitos después de la dosificación ocular, lo que confirma que el gatifloxacino se distribuye a los tejidos oculares con un metabolismo mínimo.
Eliminación
Tras una dosis única a conejos holandeses, la mayoría de la C14-gatifloxacino se excretó dentro de 24 horas y la excreción fue casi completa a las 48 horas. Al final del período de recolección de 168-horas, 62.3% de la dosis se recuperó en las heces y 35.1% de la dosis se recuperó en la orina, lo que demuestra que, con excepción de pequeñas cantidades unidas a los tejidos que contienen melanina, el gatifloxacino es casi excretado por completo.
Datos preclínicos sobre seguridad.
Estudios toxicológicos oculares
Los conejos tratados con 100 μL de solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5%, 8 veces al día en un ojo durante 7 días consecutivos no mostraron signos de irritación ocular o toxicidad. Los conejos tratados con 100 μL de solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5% o solución oftálmica de gatifloxacino al 1.0% en cada ojo 4-8 veces al día durante 28 días consecutivos no mostraron signos de toxicidad ocular o sistémica. A perros Beagle se les trató con 2 gotas de solución oftálmica de gatifloxacino al 0.5% conservado con BAK / EDTA en un ojo 10 veces al día durante 28 días consecutivos o 32 veces al día durante 2 días, luego 16 veces al día durante 5 días, luego 4 veces al día durante 12 semanas adicionales exhibió hiperemia conjuntival reversible leve, esporádica y moderada, sin signos de toxicidad ocular o sistémica.
Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
lactancia: precaución