ULMEXTRAL-TAB TABLETA 2.5 mg

Nombre local: ULMEXTRAL-TAB TABLETA 2.5 mg
País: México

Laboratorio: ULSA TECH

Registro sanitario: 021M2021 SSA
Vía: oral
Forma: comprimido
ATC: Metotrexato, antineoplásico (L01BA01)

Compendio Nacional de Insumos para la Salud

Oncología / Metotrexato sódico (010.000.1759.00)

Ficha Técnica
Ficha ATC

ATC: Metotrexato, antineoplásico

Embarazo: Contraindicado
lactancia: evitar
Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar.
Medicamento peligroso. Lista 1 NIOSH 2024.

L: Antineoplásicos e inmunomoduladores
L01: Antineoplásicos
L01B: Antimetabolitos
L01BA: Análogos del ácido fólico

Mecanismo de acción
Metotrexato, antineoplásico

Antineoplásico e inmunosupresor antagonista del ác. fólico. Interfiere en procesos de síntesis de ADN, reparación y replicación celular; puede disminuir el desarrollo de los tejidos malignos sin daño irreversible en tejidos normales.

Indicaciones terapéuticas
Metotrexato, antineoplásico

Antineoplásico: neoplasia trofoblástica gestacional: metotrexato está indicado en el tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional (coriocarcinoma). Leucemias agudas: metotrexato se usa como componente de varios regímenes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemias agudas, en especial de la leucemia aguda linfoblástica, tanto en la fase de consolidación/intensificación como sobre todo en la fase de mantenimiento. Asimismo se ha empleado la administración intratecal para prevenir y tratar la infiltración leucémica del sistema nervioso central. Cáncer de mama: en monoterapia o más comúnmente en quimioterapia combinada. Cáncer de cabeza y cuello: metotrexato se utiliza en monoterapia o en tratamiento combinado para el tratamiento de las formas localmente avanzadas o metastásico. Cáncer de vejiga urinaria: en combinación con cisplatino y vinblastina, con o sin doxorubicina, para las formas invasivas y avanzadas de dicho cáncer. Osteosarcoma: para las formas metastásicas o en recaída local. Linfomas no Hodgkin: metotrexato se ha usado en monoterapia o más comúnmente en terapia combinada para el tratamiento de diversos linfomas no Hodgkin como el linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma linfoblástico.
Artritis reumatoide activa y grave en adultos.
Artritis reumatoide activa y grave en ads.
Psoriasis: artritis psoriásica, sólo cuando la gravedad lo requiera y hayan fracasado otros tratamientos.
Profilaxis enf. injerto contra huésped en el trasplante alogénico de médula ósea. Artritis crónica juvenil en sus formas poliartríticas, activas y graves cuando la respuesta a AINES ha sido inadecuada.

Posología
Metotrexato, antineoplásico

Ads.: modo orientativo: parenteral:
- Neoplasia trofoblástica gestacional (coriocarcinoma): 15-30 mg/día (IM), durante 5 días cada 2 sem.
- Leucemias agudas: inducción: 200 mg/m<exp>2<\exp> IV en 2 h o 1-3 g/m<exp>2<\exp> en perfus. continua de 24 h; mantenimiento: 20-30 mg/m<exp>2<\exp>/sem (IM), asociado a 6-mercaptopurina.
- Profilaxis de leucemia meníngea: dosis intratecal empírica de 12 mg, asociados con citarabina y dexametasona o hidrocortisona.
- Tto. de leucemia meníngea: dosis intratecal empírica de 12 mg, asociados con citarabina y dexametasona o hidrocortisona, cada 2-5 días hasta que el recuento de LCR sea normal; después 1 o varias dosis semanales, durante 2 sem.
- Linfoma de Burkitt: dosis estadios I-II: 10-25 mg/día (oral) cada 4-8 días. Dosis estadio III: 0,625-2,5 mg/kg/día, asociado a otros antineoplásicos.
- Cáncer de mama: 40 mg/m<exp>2<\exp> IV días 1 y 8 de cada ciclo, junto con otros antineoplásicos (esquema CMF, MMM).
- Cáncer de cabeza y cuello: 40 mg/m<exp>2<\exp>/sem IV con escala semanal de dosis de 10 mg/m<exp>2<\exp>, hasta alcanzar 60 mg/m<exp>2<\exp>.
- Cáncer de vejiga urinaria: Esquema CMV: 30 mg/m<exp>2<\exp> IV días 1 y 8 cada 3 sem (combinado con vinblastina 3 mg/m<exp>2<\exp> IV días 1 y 8, y cisplatino 100 mg/m<exp>2<\exp> IV día 2) o esquema MVAC: 30 mg/m<exp>2<\exp> IV días 1, 15 y 22 cada 4 sem (combinado con vinblastina 3 mg/m<exp>2<\exp> IV días 2, 15 y 22, cisplatino 70 mg/m<exp>2<\exp> IV día 2, doxorubicina 30 mg/m<exp>2<\exp> IV día 2).
- Osteosarcoma: a dosis altas de 8-12 g/m<exp>2<\exp> IV cada 2-4 sem.
Para indicaciones no oncológicas debe administrarse 1 vez a la semana.
- Psoriasis y artritis psoriásica: IV, IM: 10-25 mg/sem, dependiendo de la tolerabilidad, aumentar gradualmente en 2,5 en 2,5 mg hasta un máximo de 25 mg/sem. No superar una dosis semanal de 25 mg.
- Artritis reumatoide: IM, IV: 7,5-20 mg/sem, dependiendo de la tolerabilidad, aumentar gradualmente en 2,5 en 2,5 mg hasta un máximo de 20 mg/sem. No superar una dosis semanal de 20 mg.
- Profilaxis enf. Injerto contra huésped en el trasplante alogénico de médula ósea: IV. Asociado a ciclosporina, se administrará una pauta de 15 mg/ m<exp>2<\exp> el día +1 del trasplante, seguido de 10 mg/ m<exp>2<\exp> los días +3, +6 y +11. Se entiende por día 0 el de la infusión de progenitores hemopoyéticos
IR: Clcr (>50 ml/min): dosis completa. Clcr (20-50ml/min): 50% de la dosis. Clcr (<22 ml/min): evitar.
A altas dosis se requiere rescate con ácido folínico (se administrará 24 h después del metotrexato a dosis de 15-25 mg/6 h oral, IV o IM hasta concentración sanguínea descienda por debajo de 5x10<exp>-7<\exp>).
- Uso pediátrico (artritis crónica juvenil): únicamente en quimioterapia cancerígena y en artritis crónica juvenil de curso poliarticular se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de metotrexato en pacientes pediátricos. La seguridad en pacientes pediátricos (2-16 años) es equivalente a la de los pacientes adultos. La dosis inicial recomendada es de 10 mg/ m<exp>2<\exp> una vez por sem por vía IM.
Vía oral.
Neoplasia trofoblástica gestacional (coriocarcinoma): dosis habitual para las neoplasias no metastásicas o las metastásicas de bajo riesgo: 15-30 mg diarios administrados por vía oral durante 5 días y repetido cada 12-14 días según toxicidad. La dosis total diaria se debe repartir en dos tomas administradas cada 12 horas. En función de la tolerancia, la toma diaria se puede dividir hasta en tres tomas al día administradas cada 8 horas. Normalmente se administran de 3 a 5 ciclos de tratamiento. El tratamiento se evalúa mediante análisis cuantitativo de la gonadotropina coriónica en orina de 24 horas que debe regresar a valores normales o menores de 50 UI/día, normalmente después del tercer o cuarto ciclo. La resolución completa de las lesiones medibles, se alcanza normalmente de 4 a 6 semanas después. Normalmente se administran uno o dos ciclos de tratamiento con metotrexato después de alcanzar la total normalización de los valores de gonadotropina coriónica en orina. Para las neoplasias metastásicas de alto riesgo se han usado combinaciones de etopósido, metotrexato y actinomicina D.
Vía oral SEMANAL
En el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, la psoriasis, artritis psoriásica, artritis reactiva, leucemia aguda linfoblástica y linfomas, Metotrexato SEMANAL oral solo se debe tomar una vez por semana. Los errores de dosificación en el uso de Metotrexato semanal pueden producir efectos adversos graves, incluida la muerte.
Artritis reumatoide:
Dosis inicial adultos: 7,5 mg una vez por semana. El efecto se alcanza en 6 semanas. Si no hay respuesta tras 6-8 semanas y no se ha observado la aparición de síntomas tóxicos, se puede aumentar la dosis de forma gradual en 2,5 mg por semana. La dosis óptima está entre 7,5 y 15 mg, no debiendo exceder de 20 mg semanales. Si no hay respuesta tras 8 semanas con la dosis máxima, interrumpir tratamiento. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis paulatinamente hasta la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.
Artritis idiopática juvenil poliarticular:
Niños >= 3 años y adolescentes: dosis inicial: 10-15 mg/ m<exp>2<\exp> de metotrexato una vez por semana administrados por vía oral. En casos refractarios al tratamiento, la dosis semanal se puede incrementar hasta 15-20 mg/ m<exp>2<\exp> de superficie corporal/semana.
Los pacientes con artritis idiopática juvenil se mandarán a una unidad reumatológica especializada en el tratamiento de niños y adolescentes.
Psoriasis y artritis psoriásica:
dosis inicial en 7,5 mg una vez por semana. Se aumentará la dosis paulatinamente, no deberá superar una dosis semanal de 25 mg de metotrexato. Se puede esperar una respuesta al tratamiento al cabo de aproximadamente 2 ? 6 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, se reducirá la dosis paulatinamente hasta la dosis eficaz de mantenimiento más baja posible.
Artritis reactiva:
Dosis recomendada: 7,5 mg a 20 mg una vez por semana. Dependiendo de la tolerabilidad del paciente se puede aumentar progresivamente la dosis en 2,5 mg por semana hasta un máximo de 20 mg a la semana. No se deberá exceder la dosis total de 20 mg/semana de forma habitual.
Neoplasias hematológicas:
Leucemia aguda: por lo general el metotrexato administrado por vía oral se utiliza sólo una vez que se ha alcanzado la remisión de esta enfermedad, asociado a 6-mercaptopurina. La dosis de la fase de mantenimiento es de 20-30 mg/ m<exp>2<\exp> administrados por vía oral una vez por semana asociado a 6-mercaptopurina.
Linfomas: el tratamiento del linfoma no Hodgkin de alto grado de malignidad con metotrexato oral es excepcional, dado que se suelen emplear combinaciones quimioterápicas con altas dosis IV. En micosis fungoides la dosis en los estadíos iniciales es de 5 a 50 mg por vía oral una vez por semana. En estadíos avanzados se han administrado dosis más altas IV asociadas a rescate con ácido folínico.
Ajustes de dosis para dosis de metotrexato <100 mg / m<exp>2<\exp> en pacientes con I.R.
Clcr (>60 ml/min): dosis completa. Clcr (30-59ml/min): 50% de la dosis. Clcr (<30 ml/min): evitar.
Ajustes de dosis para dosis de metotrexato >100 mg / m<exp>2<\exp> en pacientes con I.R.
Clcr (>80 ml/min): dosis completa. Clcr (<=80 ml/min): 75% de la dosis. Clcr (<=60 ml/min): 63% de la dosis. Clcr (<60 ml/min): evitar.

Modo de administración
Metotrexato, antineoplásico

Vía oral, puede administrarse con o sin alimentos. Vía IV, IM, intraarterial e intratecal: El tratamiento deberá iniciarlo un médico o administrarse en consulta con un médico con una experiencia considerable en el tratamiento con citostáticos.

Contraindicaciones
Metotrexato, antineoplásico

Hipersensibilidad a metotrexato; embarazo y lactancia; inmunodeficiencia; discrasias sanguíneas (hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa); I.H. grave; I.R. grave; vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos o atenuadas; infecciones graves, agudas o crónicas (tuberculosis y VIH), estomatitis, úlceras de la cavidad oral y enf. ulcerosa gastrointestinal activa conocida, alcoholismo, en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tengan hepatopatía alcohólica, hepatopatía crónica o sean alcohólicos.

Advertencias y precauciones
Metotrexato, antineoplásico

Ulcera péptica o colitis ulcerosa, infección activa, I.R., enf. hepática previa o actual, especialmente si es debida al alcohol, deshidratación. Monitorización hematológica, hepática (pruebas de infección por hepatitis B o C, puede reactivar o empeorar la infección por hepatitis C), renal, niveles séricos de metotrexato; radiografía de tórax y biopsia hepática. Puede suprimir la hematopoyesis, inducir a s. de lisis tumoral en tumores de rápido crecimiento, provocar hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis hepática y cirrosis), aparecer neumonitis intersticial aguda o crónica de causa no infecciosa. A dosis elevadas puede aparecer síndrome neurológico agudo transitorio. Las dermatitis inducidas por radiaciones y quemaduras solares pueden reaparecer durante el tto. con metotrexato. La radiación ultravioleta y la administración simultánea de metotrexato pueden empeorar las lesiones psoriásicas. Riesgo de toxicidad mortal relacionada con la administración diaria involuntaria en lugar de semanal. Evitar embarazo entre 3 meses y 1 año después de finalizar tto. No se recomienda vacunas de virus vivos (riesgo de infecciones diseminadas tras ser vacunados contra la viruela). Se han comunicado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía en pacientes oncológicos en tto. con metotrexato y no puede excluirse para las indicaciones no oncológicas. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con metotrexato, principalmente en combinación con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede ser mortal y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos. En pacientes con acumulación patológica de líquidos en las cavidades corporales, como ascitis o derrames de la pleura, la vida media de eliminación plasmática de metotrexato es prolongada, dando lugar a una toxicidad inesperada. Los derrames pleurales y la ascitis deben drenarse antes de empezar el tto. Precaución en pacientes pediatricos. En diabetes insulinodependiente, control riguros debido al riesgo de aparición de cirrosis hepática y al posible aumento de las transaminasas. Para las indicaciones reumatológicas puede existir riesgo de hemorragia alveolar pulmonar,que se ha asociado con vasculitis y otras comorbilidades. Si se sospecha considerar una broncoscopia con lavado broncoalveolar y radiografía de tórax para confirmar el diagnóstico.

Insuficiencia hepática
Metotrexato, antineoplásico

Contraindicado en I.H. (bilirrubina > 5 mg/dl), pacientes con hepatopatía alcohólica, crónica o alcohólicos. Precaución en enf. hepática previa o actual, especialmente si es debida al alcohol.

Insuficiencia renal
Metotrexato, antineoplásico

Contraindicado en I.R. grave. Precaución en I.R. (Clcr 20-50 ml/min) reducción de la dosis el 50 %.

Interacciones
Metotrexato, antineoplásico

Biodisponibilidad aumentada (aumento indirecto de la dosis) por: salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de amidopirina, sulfonamidas, ác. p-aminobenzoico, probenecid.
Concentraciones plasmáticas aumentadas por: penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino, cefalotina, furosemida, inhibidores de la bomba de protones.
Absorción intestinal disminuida por: tetraciclinas, cloranfenicol, antibióticos de amplio espectro.
Toxicidad aumentada por: sustancias que provocan déficit de folato como sulfonamidas y trimetoprim-sulfametoxazol.
Disminuye aclaramiento de: teofilina
Incrementa niveles plasmáticos de: mercaptopurina (requiere ajuste de dosis).
Incrementa riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis con: radioterapia.
Riesgo de pancitopenia aumentado con: leflunomida
Toxicidad renal aumentada con: antineoplásicos potencialmente nefrotóxicos como cisplatino.
Incremento del riesgo de efectos adversos neurológicos graves con: citarabina
La administración concomitante con otras sustancias hepatotóxicas como leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides, requieren control estricto para detectar signos de aumento de hepatotoxicidad.
AINEs y salicilatos reducen la secreción tubular del metotrexato con aumento importante de la toxicidad. Con la administración concomitante de AINEs y metotrexato en dosis altas se han descrito concentraciones séricas de metotrexato altas y prolongadas, que causaron fallecimientos por toxicidad hematológica y digestiva graves.
Tanto el metotrexato como el óxido nitroso alteran el metabolismo del folato, se debe evitar su uso concomitante.

Embarazo
Metotrexato, antineoplásico

Metotrexato está contraindicado durante el embarazo. En los estudios con animales, metotrexato ha mostrado toxicidad reproductiva, especialmente durante el primer trimestre. Se ha demostrado que el metotrexato tiene un efecto teratogénico en los humanos; se ha notificado que causa muerte fetal y/o anomalías congénitas. Cuando se ha interrumpido el tratamiento con metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales. En las mujeres en edad fértil, se deben emplear medidas apropiadas, como pruebas de embarazo, para descartar con certeza cualquier embarazo antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con metotrexato y los pacientes de una edad sexualmente madura (mujeres y hombres) deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Metotrexato y durante al menos 6 meses después ). Sin embargo, si se produce un embarazo durante este período, se debe proporcionar consejo médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el niño asociados al tratamiento.

Lactancia
Metotrexato, antineoplásico

Contraindicado durante la lactancia, se ha detectado metotrexato en la leche humana.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Metotrexato, antineoplásico

Algunos de los efectos adversos, tales como mareos y cansancio pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Se deberá advertir al paciente de que tenga precaución y espere a ver cómo le afecta el tratamiento antes de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Reacciones adversas
Metotrexato, antineoplásico

Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; dolor de cabeza, fatiga, somnolencia, parestesia; complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/neumonitis (síntomas típicos: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico, fiebre); pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta, estomatitis, dispepsia, diarrea; exantema, eritema, prurito; aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina). Se han identificado casos de osteonecrosis de mandíbula secundaria a los trastornos linfoproliferativos.

Sobredosificación
Metotrexato, antineoplásico

Rescate con ác. folínico mediante infus. IV en dosis de hasta 75 mg en las 1<exp>as<\exp> 12 h seguido de folínico 15 mg oral o IV cada 6 h al menos 4 dosis hasta niveles séricos de metotrexato sean < 5x10<exp>-7<\exp> M. Se han publicado un tto. con carboxipeptidasa G2 IV e intratecal para acelerar el aclaramiento del metotrexato.

© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 17/12/2021

Ver listado de abreviaturas

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS.

Metotrexato esta indicado en enfermedad neoplásicas: coriocarcinoma, coriodenoma destruens, mola hidatiforme. El metotrexato se usa solo o en combinación con otros agentes anticancerígenos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, cáncer de mama, cánceres epidermoides de cabeza y cuello, micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T), cáncer de pulmón, linfoma No-Hodgkin, osteosarcoma, leucemia meníngea.

Otras enfermedades: psoriasis y artritis reumatoide incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular.

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA.

El efecto de la administración oral de metotrexato parece depender del tamaño de la dosis. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan entre 1 a 2 horas después de la administración. Generalmente, una dosis de 30 mg/m² o inferior es absorbida rápida y completamente. La biodisponibilidad de metotrexato administrado por vía oral es alta (80-100%) a dosis de 30 mg/m² o inferiores. La saturación de la absorción comienza con dosis superiores a 30 mg/m y la absorción de dosis que excedan 80 mg/m² es incompleta.

Aproximadamente la mitad del metotrexato absorbido se une reversiblemente a las proteínas séricas, pero se distribuye fácilmente a los tejidos. La eliminación sigue un patrón trifásico. La excreción se realiza principalmente en los riñones. Aproximadamente el 41% de la dosis se excreta inalterada en la orina en las primeras 6 horas, el 90% a las 24 horas. Una parte insignificante de la dosis se excreta en la bilis de la que hay una pronunciada circulación enterohepática.

La vida media es de aproximadamente 3-10 horas tras la administración de una dosis bajo y de 8-15 horas en el tratamiento con dosis alta. Si la función renal está deteriorada, la concentración de metotrexato en suero y en los tejidos puede incrementarse rápidamente. La vida media se puede prolongar hasta 4 veces la longitud normal en pacientes con terceros espacios (derrame pleural, ascitis).

Metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la reducción del ácido fólico y aumenta las células tisulares. Metotrexato penetra en las células por medio de un sistema de transporte activo para los folatos reducidos. Como resultado de la poliglutamación, la duración del efecto citotóxico del principio activo en la célula aumenta. Metotrexato es una sustancia fase-especifica de acción cuya acción principal va dirigida a la fase S de la mitosis celular. Actúa generalmente con más eficacia sobre tejidos que incrementan activamente, como las células malignas, la medula ósea, las células fetales, el epitelio de la piel, la mucosa oral o intestinal, así como sobre las células de la vejiga urinaria. Como la proliferación de las células malignas es mayor que la de la mayoría de las células normales, metotrexato puede ralentizar la proliferación de las células malignas sin causar, sin embargo, daños irreversibles en los tejidos normales.

VI. CONTRAINDICACIONES.

Metotrexato está contraindicado en:

- Hipersensibilidad conocida al metotrexato o cualquier excipiente de la formulación.
- En pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que padezcan de alcoholismo, enfermedad alcohólica del hígado u otras enfermedades hepáticas crónicas.
- Evidencia patente o de laboratorio de síndrome de inmunodeficiencia.
- Discrasias sanguíneas preexistentes, como la hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
- Embarazo o lactancia.
- Pacientes con insuficiencia hepática grave.
- Pacientes con insuficiencia renal grave.

VII. PRECAUCIONES GENERALES.

Metotrexato debe ser utilizado solo por médicos experimentados en quimioterapia.

Los pacientes deben ser informados que en el tratamiento de la psoriasis y artritis reumatoide la administración del tratamiento es una vez a la semana. El médico debe especificar el día de la administración en la receta.

Los pacientes deben ser monitorizados apropiadamente durante el tratamiento para poder identificar los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas y evaluarlas lo antes posible.

Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves o incluso fatales, los pacientes deben ser correctamente informados por el médico que los trate de los riesgos involucrados (incluyendo los primeros signos y síntomas de toxicidad) y las medidas de seguridad recomendadas. Se debe informar a los pacientes que deben notificar al médico de inmediato si se presenta algún síntoma de sobredosis y que los síntomas de la sobredosis deben controlarse (incluidas las pruebas de laboratorio periódicas).

Las dosis mayores de 20 mg se han asociado con un aumento sustancial de la toxicidad, especialmente depresión de la medula ósea.

Debido al retraso en la excreción del metotrexato en pacientes con insuficiencia renal, estos pacientes deben ser tratados con especial precaución y solo con dosis bajas de metotrexato.

El metotrexato debe utilizarse solo con mucha precaución, si es necesario, en pacientes con una enfermedad hepática significativa, particularmente si esto está o ha estado relacionado con el alcohol.

La administración concomitante de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ejem. leflunomida) hepatotóxicos o hematotóxicos, no es aconsejable.

Puede aparecer neumonitis intersticial aguda o crónica a menudo asociada a eosinofilia sanguínea y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos incluyen disnea, tos (especialmente seca no productiva), dolor torácico y fiebre, por las que los pacientes deben ser monitorizados en cada una de las visitas de seguimiento que se realicen. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de contraer neumonitis y ser advertidos de la necesidad de contactar con su médico inmediatamente si desarrollan tos o disnea persistente. No se debe administrar metotrexato a pacientes con síntomas pulmonares y se realizara una completa investigación (incluyendo radiografía de tórax) para excluir la infección y los tumores. Si se sospecha que el uso de metotrexato ha provocado una enfermedad pulmonar se debe iniciar un tratamiento con corticosteroides y el tratamiento con metotrexato no debe reiniciarse.

Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como la neumonitis, pueden ocurrir de forma aguda y en cualquier momento durante el tratamiento, no siempre son completamente reversibles y ya se han observado en todas las dosis (incluidas las dosis bajas de 7.5 mg a la semana).

Además, se ha notificado con metotrexato hemorragia alveolar pulmonar cuando se utiliza en indicaciones reumatológicas. Este acontecimiento, también, se puede asociar a vasculitis y otras comorbilidades. Cuando se sospeche de hemorragia alveolar pulmonar se deben considerar pruebas complementarias rápidas para conformar el diagnostico.

Se han comunicado muertes asociadas al uso de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis.

Para el tratamiento de la psoriasis, el uso de metotrexato debería restringirse a la psoriasis grave recalcitrante e incapacitante que no responde adecuadamente a otras formas de tratamiento, pero solo cuando el diagnostico ha sido establecido mediante una biopsia y/o después de una consulta dermatológica.
Se deben realizar recuentos sanguíneos completos antes, durante y después del tratamiento. Si se produce un descenso significativo de los glóbulos blancos o de las plaquetas, se debe cesar inmediatamente el tratamiento con metotrexato. Los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de notificar todos los signos o síntomas que pueden sugerir una infección.

Metotrexato puede ser hepatotóxico, especialmente en dosis elevadas o en terapias prolongadas. Se han comunicado casos de atrofia hepática, cirrosis, cambios en el perfil lipídico y fibrosis periportal. Dado que los cambios pueden aparecer sin signos previos de toxicidad gastrointestinal o hematológica, es imperativa la determinación previa de la función hepática antes del inicio del tratamiento y la monitorización regular durante la terapia.

Se debe prestar particular atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no se debe empezar o se debe interrumpir si se presenta alguna anormalidad en los análisis de la función hepática o en la biopsia hepática o se desarrolla durante la terapia. Esas alteraciones deben volver a su estado normal en un plazo de dos semanas, tras las que puede comenzar de nuevo el tratamiento como establezca el médico.

Se han comunicado en pacientes con una frecuencia del 13 – 20% aumentos temporales de las transaminadas de 2 a 3 veces el límite superior normal. Se debe considerar una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento en caso de un aumento de las enzimas hepáticas. Debido a los potenciales efectos tóxicos en el hígado, no se deben tener medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato salvo que sea absolutamente necesario y el consumo de alcohol debe ser evitado o reducido en gran medida.

La función renal debe ser monitorizada antes, durante y después del tratamiento mediante pruebas de la función renal y análisis de orina. Si aumenta la creatinina sérica, se debe reducir la dosis. Como el metotrexato se excreta predominantemente por vía renal, se puede esperar mayores concentraciones en casos de insuficiencia renal, lo que puede provocar reacciones adversas graves. En casos de posible insuficiencia renal, se requiere una monitorización más estrecha.

Diarrea y estomatitis ulcerativa son frecuentemente efectos tóxicos y requieren la interrupción de la terapia, si no podría producirse enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. Después de la aparición de hematemesis, heces de color negro o sangre en las heces, se debe suspender el tratamiento.

Además, otras condiciones que conducen a la deshidratación, como la emesis, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato debido a los niveles elevados del principio activo. En estos casos, el uso de metotrexato debe interrumpirse hasta que cesen los síntomas. Es importante determinar cualquier aumento en los niveles de sustancia activa dentro de las 48 horas del tratamiento, de lo contrario puede producirse una toxicidad irreversible por metotrexato.

Metotrexato tiene cierta actividad inmunosupresora y puede disminuir la respuesta inmunológica a la vacunación concomitante. La vacunación con vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento. Los efectos inmunosupresores del metotrexato deben ser tenidos en cuenta cuando las respuestas inmunes de los pacientes son importantes o esenciales. Se debe tener especial atención en los casos de infecciones crónicas inactivas (ejem. herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B o C) por su posible activación.
Se han comunicado reacciones adversas graves, incluyendo casos de muerte, con la administración concomitante de metotrexato (generalmente a altas dosis) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Se ha comunicado en raras ocasiones, la aparición de pancitopenia megaloblástica aguda en la administración concomitante con antagonistas de folato como trimetoprim/sulfametoxazol.

Si metotrexato produce una toxicidad grave los pacientes deben ser tratados con ácido folínico. En pacientes con artritis reumatoide o psoriasis, el ácido folínico o suplementos de ácido fólico pueden reducir la toxicidad del metotrexato, tales como síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y enzimas hepáticas elevadas.

Se recomienda controlar los niveles de vitamina B12 antes de iniciar la administración de suplementos de ácido fólico, particularmente en adultos mayores de 50 años, ya que la ingesta de ácido fólico puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12. Dado que se han producido casos de encefalopatía/leucoencefalopatía en pacientes con cáncer tratados con metotrexato, esto tampoco puede descartarse en pacientes con indicaciones no cancerosas.

Los preparados vitamínicos que contengan ácido fólico u otros derivados pueden alterar la respuesta al metotrexato.

Metotrexato debe ser utilizado con extrema precaución en presencia/historia de infección, úlcera péptica, colitis ulcerosa, debilidad y en personas de avanzada edad- esta contraindicado su uso en pacientes con enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa. Si durante el tratamiento se presentara una intensa leucopenia se podría producir, o se una amenaza, una infección bacteriana. En este caso se aconseja interrumpir el tratamiento e iniciar el tratamiento con antibióticos. En depresiones graves de la medula ósea, podría ser necesario realizar transfusiones de sangre o plaquetas.

La dermatitis inducida por radiación y las quemaduras solares pueden reaparecer cuando se está en tratamiento de metotrexato (reacción de recuerdo). Las lesiones psoriásicas pueden exacerbarse durante la irradiación UV y la administración simultánea de metotrexato. Se han notificado reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente fatales, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) o síndrome de Stevens-Johnson después de dosis únicas o múltiples de metotrexato.

Se ha comunicado que el metotrexato causa oligospermia, alteraciones de la menstruación y amenorrea en personas, durante el tratamiento y durante un breve periodo después de la interrupción del tratamiento y que causa alteraciones de la fertilidad que afectan a la espermatogénesis y la ovogénesis durante el periodo de administración, efectos que parecen ser reversibles al suspender el tratamiento.

El metotrexato causa embriotoxicidad, abortos y malformaciones fetales en humanos. Por lo tanto, se deben explicar a las mujeres en edad fértil los posibles riesgos de efectos para la reproducción, aborto y malformaciones congénitas. Se debe confirmar la ausencia de embarazo antes de utilizar metotrexato. Si se trata a mujeres sexualmente maduras, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos seis meses después.

La tableta contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con metotrexato y deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con metotrexato y durante al menos 6 meses después. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil del riesgo de malformaciones asociadas al metotrexato y se debe descarta, con certeza, la existencia de un embarazo tomando las medidas adecuadas, por ejemplo, una prueba de embarazo. Durante el tratamiento se repetirán las pruebas de embarazo cunado está clínicamente indicado. Se debe asesorar a las mujeres en edad fértil sobre la prevención y la planificación del embarazo.

El metotrexato está contraindicado durante el embarazo en indicaciones no oncológicas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato o durante los seis meses siguientes, se debe presentar asesoramiento y se deben realizar exploraciones ecográficas para confirmar que el desarrollo del feto es normal.

En estudios realizados en animales, metotrexato ha mostrado toxicidad para la reproducción, en especial durante el primer trimestre. El metotrexato ha demostrado un efecto teratógeno en humanos; se ha notificado que causa muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas.

El metotrexato es un potente teratógeno para el ser humano, con mayor riesgo de abortos espontáneos, restricción del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo.

Se ha notificado abortos espontáneos en el 42.5% de las mujeres embarazadas expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana), comparado con una tasa comunicada del 22.5% en pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos del metotrexato.
Se observaron malformaciones congénitas importantes en el 6.6% de los nacidos vivos de mujeres expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo comparado con, aproximadamente, el 4% de los nacidos vivos de pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a metotrexato.

No se dispone de datos suficientes sobre la exposición al metotrexato a dosis de más de 30 mg/semana durante el embarazo, pero cabe esperar tasas más altas de abortos espontáneos y malformaciones congénitas. En los caos en los que se interrumpió el tratamiento con metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

Se ha detectado la presencia de metotrexato en la leche materna, por lo tanto, está contraindica durante la lactancia. La lactancia debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS.

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas agudas están relacionadas, por lo general, con la dosis y frecuencia de administración, la forma de administración y la duración de la exposición. Si ocurren reacciones adversas, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y adoptar las medidas terapéuticas pertinentes, tales como administración de folinato cálcico.
El tratamiento con metotrexato solo debe reanudarse con especial precaución, después de una cuidadosa consideración de la necesidad de tratamiento y con una mayor vigilancia de la posible recurrencia de la toxicidad.

Las reacciones adversas más graves a metotrexato incluyen supresión de la medula ósea, toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad, toxicidad renal, neurotoxicidad, eventos tromboembólicos, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson.

Las reacciones adversas al metotrexato observadas con mayor frecuencia incluyen trastornos gastrointestinales y resultados anormales de la función hepática. Otras reacciones adversas que ocurren con frecuencia son leucopenia, anemia, trombocitopenia, dolor de cabeza, cansancio, somnolencia, neumonía, alveolitis/neumonitis intersticial, frecuentemente asociada con eosinofilia, úlceras orales, diarrea, exantema, eritema y prurito. Las reacciones adversas más relevantes son supresión del sistema hematopoyético y trastornos gastrointestinales.

Las reacciones adversas notificadas con metotrexato se muestran a continuación de acuerdo con la clasificación por órgano o sistema.

Infecciones e infestaciones
Frecuente: infecciones.
Poco frecuente: infecciones oportunistas.
Rara: herpes zoster sepsis
Desconocida: sepsis con resultado de muerte, reactivación de infección crónica inactiva.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes: linfoma.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: leucopenia.
Poco frecuente: depresión de la medula ósea, agranulocitosis, anemia, trastornos hematopoyéticos.
Rara: anemia megalobástica.
Muy rara: hipogamma globulinemia, trastornos linfoproliferativos, linfoadenopatía, neuropatía, anemia aplásica.
Desconocida: pancitopenia, eosinofilia.

Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuente: reacciones anafilactoides.
Muy rara: inmunosupresión.
Desconocida: shock anafiláctico, reacciones alérgicas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Rara: diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos
Rara: depresión, confusión, alteraciones del estado de ánimo.
Muy rara: insomnio, psicosis.

Trastornos del sistema nervioso
Frecuente: cefalea, somnolencia, mareos, fatiga.
Poco frecuente: vértigo.
Rara: hemiparesis, paresis.
Muy rara: irritación, disartria, afasia, letargo, edema cerebral, disfunción cognitiva sutil transitoria, sensaciones craneales inusuales, convulsiones, dolor, astenia muscular o parestesia en las extremidades, cambios en el sentido del gusto (saber metálico), meningismo, meningitis aséptica aguda, parálisis.
Desconocida: encefalopatía, leucoencefalopatía.

Trastornos oculares
Muy rara: conjuntivitis, visión borrosa.
Desconocida: problemas de visión, retinopatía.

Trastornos del oído y de laberinto
Muy rara: tinnitus.

Trastornos cardiacos
Rara: pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico.

Trastornos vasculares
Rara: hipotensión, tromboembolismo.
Muy rara: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuente: neumonitis, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar/intersticial.
Rara: disnea, faringitis, parálisis respiratoria.
Muy rara: pneumocistis jiroveci, neumonía y otras enfermedades de los pulmones, enfermedad intersticial pulmonar crónica, enfermedad obstructiva pulmonar, pleuritis, efusión pleural, tos seca.
Desconocida: alveolitis intersticial, epistaxis, asma bronquial, hemorragia alveolar pulmonar.

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente: estomatitis, dispepsia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal.
Frecuente: ulceras orales, diarrea.
Rara: gingivitis, ulceras gastrointestinales y hemorragia, enteritis, melena.
Muy rara: hematemesis.
Desconocida: megacolon tóxico, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: pruebas de función hepática anormales (alanina aminotransferasa aumentada, fosfatasa alcalina y bilirrubina).
Poco frecuente: disminución de la albúmina sérica, degeneración grasa del hígado.
Rara: hepatotoxicidad, fibrosis periportal, cirrosis hepática, hepatitis aguda.
Muy rara: reactivación de la hepatitis crónica, fallo hepático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente: erupción eritematosa, alopecia, exantema.
Poco frecuente: prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones herpetiformes de la piel, aumento de la pigmentación de la piel.
Rara: fotohipersensibilidad, acné, despigmentación, urticaria, eritema multiforme, erosión dolorosa de las placas psoriásicas, ulceraciones cutáneas, onicólisis, aumento de los cambios de la pigmentación ungueal, petequias, vasculitis alérgica, la dermatitis por radiación y las quemaduras solares pueden ser “de recuerdo”.
Muy rara: telangiectasis, furunculosis, equimosis, hidradenitis, paronquinia aguda.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuente: osteoporosis, artralgia, mialgia, aumento de nódulos reumáticos.
Rara: fractura por estrés.
Desconocida: osteonecrosis mandibulares secundarias a trastornos linfoproliferativos).

Trastornos renales y urinarios
Poco frecuente: insuficiencia renal, nefropatía, inflamación y ulceración de la vejiga urinaria, micción alterada, disuria.
Rara: oliguria, anuria, trastornos electrolíticos, azotemia.
Muy rara: hematuria.
Desconocida: proteinuria.

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Desconocida: aborto, lesiones fetales.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuente: inflamación vaginal y ulceración.
Rara: disminución de la libido, impotencia, trastornos menstruales.
Muy rara: alteraciones de la ovogénesis u espermatogénesis, oligospermia transitoria, infertilidad, sangrado vaginal, secreción vaginal, ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuente: escalofríos.
Rara: fiebre, trastorno en la cicatrización de las heridas, astenia.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Desconocida: riesgo aumentados de reacciones toxicas (necrosis de tejidos blandos, osteonecrosis) durante la radioterapia, las lesiones psoriásicas pueden empeorar por la exposición simultanea al metotrexato.

Las reacciones adversas graves gastrointestinales requieren a menudo una reducción de la dosis. La estomatitis ulcerativa y la diarrea requieren la descontinuación del tratamiento con metotrexato debido al riesgo de enteritis ulcerativa y de la perforación intestinal fata.

Se han notificado casos individuales de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos que, en varios casos, remitieron después de interrumpir el tratamiento con metotrexato.

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tras su absorción el metotrexato se une potencialmente a la albúmina sérica. Algunos medicamentos (ejem. salicilatos, sulfonamida, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, derivados de amidopirina, ácido p-aminobenzoico, diuréticos tiazídicos, hipoglucemiantes orales y doxorubicina) disminuyen esta unión. En estas situaciones la toxicidad de metotrexato puede incrementarse con la coadministración. Dado que probenecid y otros ácidos orgánicos débiles, como los diuréticos de asa, así como los pirazoles, reducen la secreción tubular, se debe tener especial cuidado cuando se administren conjuntamente estos medicamentos con metotrexato.

Los antibióticos tales como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden, en casos aislados, reducir el aclaramiento renal de metotrexato, por lo que pueden aparecer concentraciones séricas aumentadas de metotrexato con toxicidad gastrointestinal y hematológica simultáneamente.

Otros antibióticos orales tales como tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática al inhibir o suprimir el metabolismo de metotrexato por las bacterias de la flora intestinal.

La coadministración de metotrexato con otros agentes potencialmente tóxicos para la nefrona, la sangre o el hígado (ejem. leflunomida, sulfasalazina y alcohol) debe evitarse. Cuando se administre de manera combinada metotrexato con azatioprina o retinoides los pacientes deben ser controlados estrechamente.

El metotrexato en combinación con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia.

No deberían administrarse AINE antes o de forma concomitante con dosis altas de metotrexato. Se ha informado de la elevación y prolongación de los niveles serios de metotrexato y de toxicidad hematológica y gastrointestinal tras la administración concomitante de AINE con dosis altas de metotrexato. Cuando se unas menores dosis de metotrexato, se ha observado en animales que estos medicamentos provocan una disminución de la secreción tubular de metotrexato, pudiendo aumentar su toxicidad. Adicionalmente a metotrexato, los pacientes con artritis reumatoide, han sido generalmente tratados también con AINE sin que hubiera ningún problema. Sin embargo, es importante señalar que la dosis de metotrexato utilizada en el tratamiento de la artritis reumatoide (7.5-15 mg/semana) es ligeramente inferior que la dosis usada para la psoriasis y que unas dosis mayores pueden provocar una toxicidad inesperada.

Los preparados vitamínicos y otros productos que contengan ácido fólico o sus derivados pueden cambiar la respuesta al metotrexato.
Bajo tratamiento o antes del tratamiento con sustancias que pueden tener efectos adversos en la médula ósea (ejem. sulfonamidas, trimetroprima-sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina) se debe considerar la posibilidad de trastornos hematopoyéticos mascados.

La administración concomitante de medicamentos que causan deficiencia de folato (ejem. sulfonamidas, trimetoprin-sulfametoxazol) puede conducir a una mayor toxicidad por metotrexato. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado en presencia de deficiencia de ácido fólico existente.

En la coadministración de metotrexato y triamtereno se ha informado de aparición de supresión de la medula ósea y reducción de las concentraciones de folato.

La administración de productos hematotóxicos adiciones (ejem. metamizol) aumenta la probabilidad de efectos hematotóxicos graves del metotrexato.

Hay evidencias de que la coadministración de metotrexato y omeprazol prolonga la eliminación del metotrexato por vía renal. La coadministración de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede causar interacciones. En combinación con pantoprazol, se notificó un único caso de eliminación renal inhibida de metabolito 7-hidroximetrexato, con mialgia y escalofríos.

El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de la teofilina, los niveles de teofilina deben ser monitorizados con el uso concurrente de metotrexato. Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contienen cafeína o teofilina (café, refrescos que contienen cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia del metotrexato puede reducirse debido a la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas en los receptores de adenosina.

Se deben tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas entre metotrexato, medicamentos anticonvulsivantes (niveles sanguíneos reducidos de metotrexato) y 5-fluoruoracilo (aumentado de la mitad de 5-fluorouracilo).

Sin embargo, se ha notificado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato disminuye el aclaramiento de metotrexato, lo que resulta en una concentración de metotrexato en sangre aumentada/prolongada a niveles potencialmente tóxicos. Los niveles de metotrexato y levetiracetam en sangre deben controlarse cuidadosamente en pacientes tratados con los dos fármacos.

El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de la mercaptopurina. La combinación de ambos requiere un ajuste de la dosis.

Debido a su posible efecto sobre el sistema inmune, el metotrexato puede falsear los resultados de las vacunas y las pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar la reacción inmune). Durante el tratamiento con metotrexato, no se debe realizar la vacunación concurrente con vacunas vivas.

Existe un riesgo de exacerbación de las convulsiones por disminución de la absorción digestiva de fenitoína por fármacos citotóxicos o un riego de aumento de la toxicidad o de perdida de eficacia del medicamento citotóxico debido al aumento del metabolismo hepático por fenitoína.

La ciclosporina puede potenciar la eficacia y la toxicidad del metotrexato. Cuando se usan de manera combinada existe un riesgo de excesiva inmunosupresión con riego de linfoproliferación.

El uso de óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato, dando lugar a toxicidad en forma de mielosupresión imprevisible grave y estomatitis, si bien este efecto se puede reducir mediante la administración de folinato calcio, se debe evitar el uso concomitante.

La colestiramina puede incrementar la eliminación no renal del metotrexato por interrupción de la circulación enterohepática.
Debe tenerse en cuenta el retraso en el aclaramiento del metotrexato cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos citostáticos.

El uso de radioterapia durante la administración de metotrexato puede incrementar el riesgo de necrosis ósea o de tejidos blandos.

Particularmente en el caso de cirugía ortopédica donde la susceptibilidad a la infección es alta, se debe usar con precaución una combinación de metotrexato con medicamentos inmunomoduladores.

El metotrexato administrado concomitante con citarabina puede incrementar el riesgo de eventos adversos neurológicos tales como: cefalea, parálisis, coma y episodios parecidos a la apoplejía.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO.

Alteraciones transitorias de las pruebas de funcionamiento hepático se encuentran con cierta frecuencia después de la administración del metotrexato sin que esto signifique necesidad de modificar la terapia.

La persistencia de estas alteraciones y/o la disminución de la albúmina sérica puede ser indicio de una grave toxicidad hepática

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD.

Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros han mostrado efectos tóxicos en forma de lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad. Los estudios en animales muestran que metotrexato perjudica la fertilidad y es embio y fetotóxico. Se han identificado efectos teratogénicos en cuatro especies (rata, ratón, conejo y gato). En monos Rhesus no se produjeron malformaciones.

Metotrexato es mutagénico in vivo e in vitro. Existen evidencias de que metotrexato causa aberraciones cromosómicas en células animales y en las células de la médula ósea en humanos, pero la importancia clínica de estos hallazgos no se ha establecido. Los estudios de carcinogénesis en roedores no han indicado un aumento de la incidencia de tumores.

El metotrexato afecta a la espermatogénesis y la ovogénesis y puede disminuir la fertilidad. Se ha notificado que metotrexato causa oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos. Estos efectos parecer ser reversibles tras la interrupción del tratamiento en la mayoría de los casos.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN.

En el tratamiento de enfermedades reumáticas o enfermedades de la piel que requieren una dosificación una vez por semana, metotrexato solo debe administrarse una vez por semana. Los errores de administración durante el uso de metotrexato pueden producir reacciones adversas graves, incluida la muerte.

Metotrexato solo lo deben prescribir médicos con experiencia en el uso de metotrexato y con un total conocimiento de los riesgos del tratamiento con metotrexato. Debe advertirse explícitamente al paciente que metotrexato se administra solo una vez por semana.

Las dosis y los esquemas empleados varían mucho y se necesitan ajustar a la toxicidad de la médula ósea.

• Enfermedades neoplásicas:

Dosis (mg/m²)	Frecuencia
Dosis convencional
15 a 20	Dos veces por semana
30 a 50	Una vez por semana

Dosis de metotrexato	Nivel de metotrexato a 48 horas (M)	Tiempo (h) después de metotrexato	Dosis de ácido folínico
Dosis de metotrexato	Nivel de metotrexato a 48 horas (M)	Tiempo (h) después de metotrexato	mg/m² cada 6 horas	Número de dosis
50 – 200 mg/kg durante 6 horas	>5 x 10 ^-7	48	15	7
	>5 x 10 ^-7	48	15	8
	>1 z 10 ^-6	48	100	8
	>2 x 10 ^-6	48	200	8
	>5 x 10 ^-6	96	Continúen la terapia previa hasta que el nivel sea >5 x 10 ^-7

Incluye hidratación previa durante 12 horas para establecer una diuresis alcalina, utilizando 1.5 L/m² de líquido que contenga 10 mEq de bicarbonato y 20 mEq de KCI/L (la orina debe tener un pH ≥ de 7.0).

• Psoriasis:

? Dosis única por semana oral: 10 a 25 mg/semana.
? Esquema de dosis orales divididas: tres dosis de 2.5 a 5 mg cada 12 horas repetidas semanalmente.

No ha de excederse generalmente de 30 mg/semana.

• Artritis reumatoide:

? Una sola dosis oral de 7.5 a 20 mg una vez a la semana.
? Tres dosis orales divididas de 2.5 a 7.5 mg cada 12 horas repetidas semanalmente.

Sin exceder generalmente de 20 mg semanales.

• Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular: la dosis recomendada de inicio es de 10 mg/m²administrada una vez por semana.

Las dosis reportadas de metotrexato en estudios clínicos publicados de pacientes pediátricos tienen un rango de 4 a 17 mg/m²/semana o 0.1 a 1.1 mg/kg/semana. El rango de duración de un mes de 7.3 años. En la mayoría de estos estudios, el metotrexato fue administrado oralmente, sin embargo, en algunos casos fue administrado intramuscularmente.

Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T): la terapia con metotrexato como un agente individual parece producir respuesta clínica en hasta el 50% de los pacientes tratados. Las dosis en estudios tempranos son usualmente de 5 a 50 mg una vez a la semana. La reducción de la dosis o el retiro definitivo debe ser observado por la respuesta del paciente en el monitoreo hematológico de este. El metotrexato puede administrarse dos veces a la semana en un rango de dosis de 15 a 37.5 mg en pacientes que tienen una respuesta pobre a la terapia semanal. La combinación de regímenes de quimioterapia que incluyen la administración intravenosa de metotrexato a altas dosis con rescate con ácido folínico puede ser utilizado en estado avanzado de la enfermedad.
Uso en pacientes geriátricos: debido a disminución tanto en la función hepática como renal, así como disminución del almacenamiento de folatos en esta población, deben considerarse dosis relativamente bajas y monitorear estrechamente a estos pacientes en busca de datos tempranos de toxicidad.
Uso en pacientes con falla renal: se requiere realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Depuración de creatinina (ml/min)	% de dosis estándar a administrar
> 80	Dosis completa
80	75
60	63
50	56
< 50	Utilizar terapia alternativa

Suplementación con folato: en los pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de cursos poliarticular, o psoriasis, el ácido folínico puede reducir las toxicidades del metotrexato tales como los síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y enzimas hepáticas elevadas.

Antes de ingerir un suplemente con folato, es recomendable revisar los niveles de B₁₂, particularmente en adultos de más de 50 años, ya que la administración con folatos puede enmascarar los síntomas de deficiencia de B₁₂.

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIS O INGESTA ACCIDENTAL

Se han notificado casos de sobredosis, en ocasiones mortales, por una errónea administración diaria en lugar de semanal de metotrexato por vía oral. En estos casos, los síntomas más frecuentemente comunicados son reacciones gastrointestinales y hematológicos.

La toxicidad del metotrexato afecta principalmente a los órganos hematopoyéticos. El folinato de calcio es efectivo en la neutralización inmediata de los efectos hematopoyéticos de metotrexato. La terapia parenteral con folinato cálcico debe comenzar en un plazo de una hora tras la administración de metotrexato. La dosis de folinato de calcio debe ser al menos tan alta como la dosis de metotrexato recibida por el paciente.

La sobredosis masiva requiere hidratación y alcalización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no se ha visto que afecten la eliminación de metotrexato. No obstante, se ha conseguido el aclaramiento eficaz de metotrexato con hemodiálisis utilizando el dializador llamado de “alto flujo”.
Es importante el control de las concentraciones séricas de metotrexato para determinar la dosis correcta de folinato cálcico y la duración de la terapia.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use durante el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo.

Metotrexato sódico equivalente a	2.5 mg de metotrexato.
Excipiente cbp	1 tableta.

ULMEXTRAL-TAB TABLETA 2.5 mg

ATC: Metotrexato, antineoplásico

Mecanismo de acciónMetotrexato, antineoplásico

Indicaciones terapéuticasMetotrexato, antineoplásico

PosologíaMetotrexato, antineoplásico

Modo de administraciónMetotrexato, antineoplásico

ContraindicacionesMetotrexato, antineoplásico

Advertencias y precaucionesMetotrexato, antineoplásico

Insuficiencia hepáticaMetotrexato, antineoplásico

Insuficiencia renalMetotrexato, antineoplásico

InteraccionesMetotrexato, antineoplásico

EmbarazoMetotrexato, antineoplásico

LactanciaMetotrexato, antineoplásico

Efectos sobre la capacidad de conducirMetotrexato, antineoplásico

Reacciones adversasMetotrexato, antineoplásico

SobredosificaciónMetotrexato, antineoplásico