Generalidades
HUMIRA® se une específicamente al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores de superficie celular p55 y p75 para el TNF. El TNF es una citocina que está implicada en la respuesta inflamatoria y las respuestas de inmunidad normales. En los pacientes con artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA) y espondilitis anquilosante (EA) los niveles de TNF se encuentran elevados en el líquido sinovial y esto juega un papel importante tanto en la inflamación patológica como en la destrucción de la articulación, dos características relevantes de estas enfermedades.
También se encuentran niveles incrementados de TNF en las placas de psoriasis. El tratamiento con Humira® puede reducir el espesor de la epidermis y la infiltración con células inflamatorias. También se han encontrado niveles elevados de TNF en lesiones de hidradenitis supurativa. La relación entre estas actividades farmacodinámicas y el o los mecanismos por los cuales Humira® ejerce sus efectos es desconocida.
Humira® también modula las respuestas que están inducidas o reguladas por TNF, incluyendo los cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con una CI50 de 1-2 x 10–10 M).
Farmacodinamia
Después de iniciar el tratamiento con Humira® se induce una rápida disminución en los niveles de los reactantes en la fase aguda de inflamación (Proteína C reactiva; PCR), de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de citocinas séricas (IL-6) comparado con los valores basales en los pacientes con AR. También se observó una disminución en los niveles de PCR en los pacientes con AIJ (Artritis Idiopática Juvenil), Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerativa e Hidradenitis supurativa, así como una disminución significativa en la expresión de TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y de marcadores inflamatorios como el Antígeno Leucocitario Humano (HLA-DR) y mieloperoxidasa (MPO) en el colon de pacientes con enfermedad de Crohn. También disminuyeron después de la administración de Humira® los niveles séricos de las metaloproteinasas de matriz (MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago. A menudo los pacientes con AR, PsA y EA experimentan anemia leve a moderada y disminuye la cantidad de linfocitos, así como elevación de los neutrófilos y de las plaquetas. Los pacientes tratados con Humira®, por lo general, muestran mejoría en estos signos hematológicos de inflamación crónica.
La CE50 está en el rango de 0.8 a 1.4 μg/mL y se obtuvo por modelaje farmacocinético/farmacodinámico.
Farmacocinética
Absorción
Después de la administración subcutánea (SC) de 40 mg de adalimumab en 59 sujetos adultos sanos, su absorción y distribución fueron lentas, alcanzándose el pico máximo de concentración sérico 5 días después de su administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de Humira® fue 64%.
Distribución y eliminación
La farmacocinética de una sola dosis de Humira® se determinó con dosis intravenosas en un rango de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) fue de 4.7 a 6.0 l, lo que señala que se distribuye por igual en líquidos vasculares y extravasculares. Se elimina lentamente con depuración de 12 mL/h. La vida media de la fase terminal, en promedio, es de dos semanas, con un rango de 10 a 20 días. La depuración y la vida media no cambiaron en el rango de dosis estudiado; la vida media terminal fue similar después de la administración intravenosa o SC. La concentración en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide (AR) fue de 31 a 96% de las concentraciones plasmáticas.
Farmacocinética en estado estable
La acumulación de adalimumab fue predecible con base en la t½ después de la administración SC de 40 mg, una semana sí y otra no, en pacientes con AR, con una concentración promedio en estado estable de 5 μg/mL (sin metotrexato) o con 8 a 9 μg/mL con metotrexato. Los niveles séricos de Humira® en el estado estable se incrementan en proporción de la dosis de 20, 40 y 80 mg cada semana alterna y cada semana en dosis SC. En los estudios a largo plazo, de más de dos años, no hubo evidencia de cambios en la depuración respecto al tiempo.
En pacientes con psoriasis, la concentración promedio en el estado estable fue de 5 μg/mL durante el tratamiento con adalimumab 40 mg cada dos semanas sin metotrexato concomitante.
En pacientes con hidradenitis supurativa, una dosis de 160 mg en la semana 0 seguida de 80 mg a la semana 2 alcanza concentraciones séricas de adalimumab de aproximadamente 7 a 8 mcg/mL a la semana 2 y a la semana 4. La concentración media en estado estable a la semana 12 y a través de 36 semanas fue aproximadamente de 8 a 10 mcg/mL durante el tratamiento con adalimumab 40 mg cada semana.
En pacientes con uveítis, la dosis de carga de 80 mg a la semana 0 seguidos de 40 mg cada dos semanas, iniciando en la semana 1, resultó en concentraciones promedio en estado estable de 8-10 μg/mL aproximadamente.
Análisis farmacocinéticos de población, y modelado y simulación farmacocinética/farmacodinámica predijeron una exposición y eficacia de adalimumab comparable en pacientes tratados con 80 mg cada dos semanas, al comparar con el uso de 40 mg cada semana (incluyendo pacientes adultos con AR, HS, CU, EC o Ps, pacientes adolescentes con HS, y pacientes pediátricos ≥ 40 kg con EC y CU).
El análisis de la farmacocinética en más de 1200 pacientes reveló que la co - administración de metotrexato tuvo un efecto intrínseco sobre la depuración aparente de Humira®. Asimismo, como se esperaba, hubo una tendencia hacia la depuración aparente más elevada con el aumento del peso de los pacientes y ante la presencia de anticuerpos anti-adalimumab (AAA).
Además, se identificaron otros factores menores; como una depuración aparente elevada en los pacientes que recibieron dosis menores que las recomendadas y en los pacientes con altas concentraciones de factor reumatoide o de proteína C reactiva (PCR), ambas situaciones carecen de importancia clínica.
Después de la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab cada dos semanas en pacientes adultos con espondiloartritis axial no radiográfica, la concentración media (± SD) en estado estable a la semana 68 fue 8.0 ± 4.6 μg/ml.
En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 160 mg a la semana 0 seguidos de 80 mg a la semana 2, se alcanzan niveles séricos medios de adalimumab de aproximadamente 12 μg/mL a la semana 2 y a la semana 4. A la semana 24 y semana 56 se observaron niveles medios de 7 μg/mL en pacientes con enfermedad de Crohn después de recibir la dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas.
En pacientes con colitis ulcerativa, una dosis de carga de 160 mg de adalimumab en la Semana 0, seguida de 80 mg de adalimumab en la Semana 2, alcanza concentraciones séricas de adalimumab de aproximadamente 12 mcg/mL durante el período de inducción. Se observaron niveles mínimos promedio en estado de equilibrio de aproximadamente 8 mcg/mL en pacientes con colitis ulcerativa luego de recibir una dosis de mantenimiento de adalimumab de 40 mg en semanas alternas.
En pacientes japoneses con enfermedad de Behcet intestinal, una dosis de carga de 160 mg de adalimumab a la semana 0 seguida de 80 mg de adalimumab a la semana 2 alcanza concentraciones séricas de adalimumab de aproximadamente 13 mcg/mL durante el periodo de inducción. En pacientes japoneses con enfermedad de Behcet intestinal que recibieron dosis de mantenimiento de 40 mg de adalimumab cada dos semanas, se observaron niveles medios en estado estable de 9 mcg/mL.
Poblaciones especiales:
La farmacocinética en poblaciones especiales se investigó utilizando análisis poblacionales de farmacocinética.
Geriatría
La edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración de Humira®, cuyo promedio ajustado para la edad de pacientes entre 40 a 60 años y en los de 65 años o mayores, fue de 0.33 y 0.30 mL/h/kg, respectivamente.
Pediatría
Después de la administración de 24mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 4 a 17 años de edad, la concentración sérica de adalimumab en estado estable (medida en las semanas 20 a 48) fue de 5.6 ± 5.6 μg/mL (102 % CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y 10.9 ± 5.2 μg/mL (47.7% CV) con metotrexato concomitante. Las concentraciones séricas de adalimumab en estado estable en pacientes que pesan < 30 kg y reciben 20 mg de adalimumab subcutáneo cada dos semanas sin metotrexato concomitante y con metotrexato concomitante fueron 6.8 μg/mL y 10.9 μg/mL respectivamente. Las concentraciones séricas de adalimumab en estado estable en pacientes que pesan > 30 kg y reciben 40 mg de adalimumab subcutáneo cada dos semanas sin metotrexato concomitante y con metotrexato concomitante fueron 6.6 μg/mL y 8.1 μg/mL respectivamente. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a menos de 4 años de edad o de 4 años pero con peso < 15 kg y dosis de adalimumab de 24mg/m2 de superficie corporal la concentración sérica de adalimumab en estado estable fue de 6.0 ± 6.1 μg/mL (101 % CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y 7.9 ± 5.6 μg/mL (71.2% CV) con metotrexato concomitante.
Después de la administración de 24mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes con artritis relacionada a entesitis, la concentración sérica de adalimumab en estado estable (medida en la semana 24) fue de 8.8 ± 6.6 μg/mL para adalimumab sin metotrexato concomitante y 11.8 ± 4.3 μg/mL con metotrexato concomitante.
En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn moderada a severamente activa, la dosis de inducción en fase abierta fue de 160/80 mg o 80/40 mg a la semana 0 y 2 respectivamente, dependiendo de un corte en el peso corporal de 40 kg, a la semana 4, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir el tratamiento de mantenimiento con la dosis estándar (40/20 mg cada dos semanas) o dosis baja (20/10 mg cada dos semanas) de acuerdo con su peso corporal. La concentración media (±DS) de adalimumab alcanzada a la semana 4 fue de 15.7 ± 6.6 μg/mL para pacientes con ≥ 40 kg (160/80 mg) y 10.6 ± 6.1 μg/mL para pacientes con < 40 kg (80/40 mg).
En los pacientes que en los estudios se mantuvieron en la parte aleatorizada del tratamiento, la concentración de adalimumab en la semana 52, fue de 9.5 ± 5.6 μg/mL en pacientes con la dosis estándar y de 3.5 ± 2.2 μg/mL para pacientes con dosis bajas. Las concentraciones medias de adalimumab se mantuvieron en los pacientes que continuaron usando adalimumab cada dos semanas por 52 semanas. En los pacientes cuya dosis se escaló de cada dos semanas al régimen semanal, la concentración media de adalimumab (±SD) a la semana 52 fue de 15.3 ± 11.4 μg/mL (40/20 mg semanales) y 6.7 ± 3.5 μg/mL (20/10 mg semanales).
Después de la administración de 0.8 mg/kg (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes pediátricos con psoriasis crónica en placas, la concentración sérica de adalimumab en estado estable fue aproximadamente de 7.4 ± 5.8 μg/mL (79% CV).
La exposición a adalimumab en adolescentes con hidradenitis supurativa (HS) se predijo usando modelamiento farmacocinético de poblaciones y simulación basada en la farmacocinética de indicaciones cruzadas en otros pacientes pediátricos (psoriasis pediátrica, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn pediátrica y artritis relacionada a entesitis). El esquema terapéutico recomendado en adolescentes con HS de 40 mg cada dos semanas, se predice proveerá una exposición de adalimumab sérica similar a la observada en pacientes adultos con HS que reciben la dosis recomendada de 40 mg cada semana.
En ese sentido, los resultados de los análisis de modelación y simulación farmacocinética basados en el principio de farmacocinética de indicación cruzada registrada en pacientes pediátricos con otras indicaciones aprobadas, así como, los ensayos clínicos en adultos (UV I y II) mostraron que un régimen de dosis fija de 20 mg SC para sujetos <30 kg ó 40 mg SC para sujetos de peso corporal ≥ 30 kg, utilizados en el estudio pediátrico, proporcionaron una exposición similar a adalimumab en lo observado en sujetos adultos con uveítis en los estudios fase 3, lo que demuestra que este régimen de dosificación para sujetos con uveítis pediátrica es el idóneo.
La dosis de carga de 40 mg SC para usar con un peso corporal <30 kg u 80 mg SC para sujetos con un peso corporal ≥ 30 kg en la semana 0, seguido de una dosis de 20 mg para los sujetos con peso corporal <30 kg o 40 mg para sujeto con un peso corporal ≥ 30 kg cada dos semanas a partir de la semana 1 ayuda a alcanzar de manera temprana la concentración media sérica de adalimumab en sujetos con uveítis pediátrica.
Después de la administración subcutánea basada en el peso corporal de 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas en pacientes pediátricos con colitis ulcerativa, la media de la concentración mínima en estado de equilibrio de adalimumab en suero fue 5.01±3.28 μg/mL a la Semana 52. Para los pacientes que recibieron 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana, la media (± DE) de la concentración mínima en estado de equilibrio de adalimumab en suero fue 15.7±5.60 μg/mL a la Semana 52.
No se observaron diferencias farmacocinéticas en relación con el género después de hacer las correcciones de peso corporal de los pacientes, ni en relación con la raza. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal, hepática o ambas. La farmacocinética de Humira® es similar entre sujetos sanos y pacientes con AR.
Descripción de estudios clínicos
Adultos
Estudios en Artritis Reumatoide
Humira® ha sido evaluado en más de 3000 pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide, algunos pacientes fueron tratados por más de 120 meses. La eficacia y seguridad de Humira® se determinó en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego en pacientes adultos con respuesta inadecuada a uno o más FARME incluyendo metotrexato a dosis estables entre 10 y 25 mg semanales. El dolor en el sitio de inyección de Humira 40 mg/0.4mL comparado con Humira 40 mg/0.8 mL fue determinado en dos estudios aleatorizados, con controles activos, de un solo ciego y de doble periodo. Estos estudios evaluaron 60 pacientes, mayores de 18 años de edad, con artritis reumatoide de moderada a severa actividad. Los pacientes enrolados en el estudio utilizaban Humira 40 mg/0.8 mL y evaluaron el dolor en el sitio de inyección en al menos 3 cm (en una escala visual análoga de 0-10 cm) o eran pacientes naïve a biológicos y que estaban iniciando Humira 40 mg/0.8 mL. Los pacientes fueron entonces aleatorizados a recibir una dosis de Humira 40 mg/0.8 mL o Humira 40 mg/0.4 mL seguidos de la presentación opuesta en la siguiente dosis.
El porcentaje de pacientes tratados con Humira® que alcanzaron respuesta de acuerdo al criterio ACR (American College of Rheumatology) 20, 50 y 70 fue consistente en todos los estudios, por ejemplo, en el estudio DE011, que evaluó a 544 pacientes con AR activa de moderada a severa intensidad con falla de al menos un FARME (ejemplo: metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, oro oral o parenteral, D-penicilamina, azatioprina) que recibieron Humira® 40mg SC cada dos semanas, alcanzaron una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo al obtener una respuesta ACR 20, 50 y 70 de 53.4%, 35% y 18.4% respectivamente a los seis meses.
En el estudio DE019, que evaluó a 619 pacientes adultos con AR activa de moderada a severa intensidad, ≥ a 18 años de edad, con respuesta insuficiente a metotrexato a dosis entre 12.5 y 25 mg semanales (10mg si eran intolerantes a metotrexato) y en quienes la dosis de metotrexato permaneció constante de 12.5 a 25 mg cada semana. Los pacientes tenían ≥6 articulaciones inflamadas y ≥9 articulaciones dolorosas y diagnóstico de AR de acuerdo a los criterios del ACR. Hubo tres grupos en el estudio, el primer grupo recibió placebo semanal durante 52 semanas, el segundo grupo recibió Humira® 20 mg semanal por 52 semanas, el tercer grupo recibió Humira® 40 mg cada dos semanas con inyecciones de placebo en las semanas alternas. Al completarse las primeras 52 semanas, 457 pacientes se incorporaron a una fase de extensión abierta en donde se administraron 40 mg de Humira®/metotrexato cada dos semanas por más de 10 años.
En la fase de extensión abierta en el estudio DE019 de AR, la mayoría de los pacientes que lograron la respuesta ACR, mantuvieron la respuesta cuando se les siguió por más de 10 años. De 207 pacientes que fueron aleatorizados a Humira® 40 mg cada 2 semanas, 114 continuaron en Humira® 40 mg cada dos semanas por 5 años. Entre ellos, 86 pacientes, (75.4%) tuvieron respuesta ACR 20, 72 pacientes (63.2%) tuvieron respuesta ACR 50 y 41 pacientes (36%) tuvieron respuesta ACR 70. De 207 pacientes, 81 continuaron con Humira® 40 mg cada dos semanas por 10 años, de ellos, 64 pacientes (79.0%) tuvieron respuesta ACR 20, 56 pacientes (69.1%) tuvieron respuesta ACR 50 y 43 pacientes (53.1%) tuvieron respuesta ACR 70.
El estudio DE013 evaluó a 799 pacientes adultos, naïve a metotrexato, con AR temprana moderada a severa (duración media de la enfermedad, menos de 9 meses). Este estudio evaluó la eficacia de Humira 40 mg cada dos semanas combinado con metotrexato, Humira 40 mg cada dos semanas como monoterapia y metotrexato en monoterapia para reducir los signos y síntomas de la AR y la tasa de progresión del daño articular durante 104 semanas. Al completar las primeras 104 semanas, 497 pacientes se enrolaron en la fase abierta de extensión en donde se administró Humira 40 mg cada dos semanas por 10 años.
En la fase de extensión abierta del estudio DE013, las respuestas ACR se mantuvieron en el seguimiento a 10 años. De 542 pacientes que fueron aleatorizados a Humira 40 mg cada dos semanas, 170 continuaron en Humira 40 mg cada dos semanas por 10 años. De ellos, 154 pacientes (90.6%) tuvieron respuesta ACR20, 127 pacientes (74.7%) tuvieron respuesta ACR50 y 102 pacientes (60.0%) tuvieron respuesta ACR70.
A la semana 52, 42.9% de los pacientes que recibieron terapia combinada con Humira/Metotrexato alcanzaron remisión clínica (DAS28-PCR <2.6) comparado con 20.6% de los pacientes que recibieron monoterapia con metotrexato y 23.4% de los que recibieron Humira en monoterapia. La combinación de Humira/metotrexato fue estadística y clínicamente superior a metotrexato (p<0.001) y Humira monoterapia (p<0.001) para alcanzar actividad baja de la enfermedad en pacientes con diagnóstico reciente de AR moderada a severa. De 342 pacientes originalmente aleatorizados a recibir monoterapia de Humira o terapia combinada con Humira/metotrexato que entraron a la fase abierta, 171 completaron los 10 años, de ellos, 109 pacientes (63.7%) se reportaron en remisión a los 10 años.
Progresión radiográfica
El estudio DE019 evaluó la respuesta radiográfica en pacientes con AR en promedio de 11 años de evolución. El daño estructural fue medido y expresado en términos del cambio en la puntuación total de Sharp modificada (TSS) y sus componentes, el puntaje de erosiones y el puntaje de espacios articulares disminuidos. Se tomaron radiografías de manos (incluyendo carpos) y pies, se hicieron al momento de iniciar el estudio y a los 6 y 12 meses. Los resultados a doce meses mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el TSS y en el puntaje de erosiones desde los 6 meses y se mantuvo a los 12 meses, en donde los pacientes con Humira® más metotrexato tuvieron una calificación en el TSS de 0.1 mientras que los pacientes con placebo más metotrexato tuvieron una calificación de 2.7, el puntaje en el cambio medio de erosiones fue de 0.0 para pacientes con Humira® y 1.6 para los pacientes del grupo placebo.
En la fase de extensión abierta del estudio DE019 de AR, la reducción en el rango de progresión del daño estructural se mantiene de 8 a 10 años en un subgrupo de pacientes. A los 8 años, se evaluaron radiográficamente a 81 de 207 pacientes originalmente tratados con Humira® 40 mg cada dos semanas. De ellos, 48 no mostraron progresión del daño estructural la cual se definió como un cambio desde la basal en el mTSS de 0.5 o menor. A los 10 años, 79 de 207 pacientes tratados originalmente con Humira® 40 mg cada dos semanas fueron valorados radiográficamente. De ellos, 40 no mostraron progresión del daño estructural la cual se definió como un cambio desde la basal en el mTSS de 0.5 o menor.
En la fase abierta del estudio DE013, el cambio medio desde la basal a los 10 años en el Score Total de Sharp modificado fue de 10.8, 9.2 y 3.9 en los pacientes originalmente aleatorizados a Metotrexato monoterapia, Humira monoterapia y Humira/metotrexato respectivamente. Las proporciones correspondientes de pacientes sin progresión radiográfica fueron 31.3%, 23.7% y 36.7% respectivamente.
Calidad de Vida
La calidad de vida ha sido evaluada en los estudios clínicos de AR a través del cuestionario HAQ (Health Assessment Questionnaire), en todos los estudios, todas las dosis estudiadas de Humira® mostraron mejoría muy importante en la calificación HAQ desde la basal hasta los seis meses en comparación con placebo. Metotrexato. La mayoría de los sujetos que tuvieron mejoría en la función física y continuaron el tratamiento mantuvieron la mejoría a través de 520 semanas (10 años) de tratamiento en fase abierta.
En el estudio DE013 la mejoría en el índice de discapacidad HAQ y el componente físico del SF36, fue mayor para la combinación de Humira/metotrexato versus metotrexato y Humira como monoterapias (p<0.001) a la semana 52; esta mejoría se mantuvo durante las 104 semanas del estudio. Entre los 250 pacientes que completaron la fase abierta de extensión, la mejoría en la función física se mantuvo a través de los 10 años de tratamiento.
Dolor en el sitio de inyección
En los estudios de artritis reumatoide se observó una diferencia estadísticamente significativa para el dolor en el sitio de inyección entre Humira 40 mg/0.8 mL y Humira 40 mg/0.4 mL (3.7 cm vs 1.2 cm, en una escala visual análoga de 0-10 cm, p<0.001). Esto representa una reducción media del 84% en el dolor en el sitio de inyección.
Estudios en Artritis Psoriásica
La seguridad y eficacia de Humira® se determinaron en dos estudios aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, en 413 pacientes con artritis psoriásica (PsA). En el estudio M02-518 se enrolaron 313 pacientes adultos con PsA activa de moderada a severa intensidad (>3 articulaciones dolorosas y >3 articulaciones inflamadas) quienes no habían respondido satisfactoriamente al tratamiento con AINE (antiinflamatorio no esteroideo); este estudio incluyó pacientes con alguna de las siguientes presentaciones clínicas: afección predominante en interfalángicas distales (N=23); artritis poliarticular (N=210); artritis mutilans (N=1); artritis psoriásica asimétrica (N=77); tipo espondilitis anquilosante (N=2). Los pacientes que utilizaban metotrexato al momento de enrolarse al estudio lo continuaron a las mismas dosis, Humira® o placebo fueron administrados a dosis de 40 mg SC cada 2 semanas durante el periodo doble ciego de 24 semanas del estudio. El estudio M02-570 trató durante 12 semanas a 100 pacientes con respuesta inadecuada a FARME.
Al terminar los dos estudios, 383 pacientes fueron enrolados en una extensión abierta en la que se administró Humira® 40 mg cada 2 semanas.
Comparado con placebo, Humira® dio como resultado una mejoría en los parámetros de actividad de la enfermedad ACR y PASI (Psoriatic Area and Severity Index). Entre los pacientes con artritis psoriásica que recibieron Humira®, en algunos, la respuesta clínica fue evidente desde la primera visita (semana 2). Se observaron respuestas similares para cada uno de los subtipos de PsA incluidos en el estudio, a pesar de haberse incluido pocos pacientes con artritis mutilans y del tipo espondilitis anquilosante. La eficacia también fue similar entre los pacientes que recibían o no metotrexato al inicio del estudio.
En la semana 24 el 57% de los pacientes que recibían Humira® alcanzaron una respuesta ACR20 mientras que sólo el 15% de los pacientes que recibían placebo alcanzaron esta respuesta; el 39% y el 23% de los pacientes con Humira® alcanzaron respuestas ACR50 y ACR70 respectivamente en comparación con el 6% y el 1% de los pacientes que recibían placebo (P<0.001).
Los pacientes cuya psoriasis afectara al menos el 3% de la superficie corporal fueron evaluados mediante la respuesta PASI (Psoriasis Area and Severity Index). A las 24 semanas el 59% de los pacientes alcanzaron una mejoría del 75% y el 42% alcanzó una mejoría del 90% en la respuesta PASI en el grupo de pacientes tratados con Humira®, mientras que en el grupo placebo sólo el 1% alcanzó una mejoría del 75% y 0% alcanzó una respuesta del 90% en la respuesta PASI (p<0.001). En algunos pacientes la respuesta PASI fue evidente desde la primera visita (semana 2), se observaron respuestas similares entre los pacientes que recibían o no metotrexato al inicio del estudio. A 12 semanas las respuestas ACR 20,50 y 70 en el grupo de pacientes con Humira® fue 39%, 25% y 14% respectivamente en comparación con el grupo placebo en donde se alcanzaron respuestas de 16%, 2% y 0% respectivamente (p<0.05).
Las respuestas ACR fueron mantenidas en la fase abierta de los estudios por hasta 136 semanas.
Los cambios radiográficos fueron evaluados en los estudios de artritis psoriásica. Se obtuvieron radiografías de manos, muñecas y pies en la línea basal y en la semana 24, durante el período doble ciego cuando los pacientes estaban en Humira® o placebo y en la semana 48, cuando todos los pacientes estaban en la fase abierta con Humira®. Se utilizó una puntuación de Sharp modificada (mTSS), que incluye las articulaciones distales interfalángicas.
El tratamiento con Humira® redujo la tasa de progresión del daño articular periférico, comparado con placebo, medido como un cambio desde la basal en la puntuación mTSS (promedio de 0.8 +/- 2.5 DE) en el grupo placebo (semana 24) vs 0.0 +/-1.9 en el grupo con Humira® (semana 48 p< 0.001).
En los sujetos tratados con Humira® sin progresión radiográfica desde la basal a la semana 48 (n = 102), 84% continuaban sin mostrar evidencia radiográfica de progresión después de 144 semanas de tratamiento.
Los pacientes tratados con Humira® tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en la función física, evaluada con el HAQ (Health Assesment Questionnaire) y el SF-36 (Short Form 36), comparados con los pacientes tratados con placebo a la semana 24. La mejoría en la función física continuó durante la fase abierta hasta la semana 136.
Estudios en espondiloartritis axial
Espondilitis Anquilosante
La eficacia y seguridad de Humira® 40 mg subcutáneos cada dos semanas se evaluó en 393 pacientes adultos, con espondilitis anquilosante activa, en dos estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego a 24 semanas. El estudio más grande es el estudio M03-607. Es un estudio fase III, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico en 43 centros de Estados Unidos y Europa, que enroló a 315 pacientes adultos con EA activa, definida como la presencia de al menos dos de los siguientes tres criterios: 1. Puntuación ≥4 cm en el BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), 2. Puntuación total en una escala visual análoga (EVA) para dolor de espalda de ≥40 mm, 3. Rigidez matutina ≥1 h y con respuesta inadecuada al tratamiento convencional. La fase ciega fue seguida de una fase abierta en donde los pacientes recibían Humira® 40 mg subcutáneos cada dos semanas por otras 236 semanas adicionales.
Los resultados mostraron una mejoría estadísticamente significativa en los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en los pacientes tratados con Humira comparados con los pacientes tratados con placebo. La mejoría significativa en la medición de la actividad de la enfermedad se observó inicialmente en la semana 2 y se mantuvo a través de 24 semanas como se muestra en la siguiente figura y tabla.
% Respuesta ASAS 20
P<0.001 con Humira vs placebo
Eficacia en estudios placebo controlados de espondilitis anquilosante – Reducción de signos y síntomas
| Respuesta | Placebo (N=107) | Humira (N=208) |
| ASAS 20 | | |
| Sem 2 | 16% | 42%*** |
| Sem 12 | 21% | 58%*** |
| Sem 24 | 19% | 51%*** |
| ASAS 50 | | |
| Sem 2 | 3% | 16%*** |
| Sem 12 | 10% | 38%*** |
| Sem 24 | 11% | 35%*** |
| ASAS 70 | | |
| Sem 2 | 0% | 7%** |
| Sem 12 | 5% | 23%*** |
| Sem 24 | 8% | 24%*** |
| BASDAI 50 | | |
| Sem 2 | 4% | 20%*** |
| Sem 12 | 16% | 45%*** |
| Sem 24 | 15% | 42%*** |
***,** p<0.001, <0.01 en todas las comparaciones entre Humira y placebo a las semanas 2, 12 y 24
En este estudio se incluyeron pacientes con anquilosis total de columna (n=11). La respuesta de estos pacientes fue similar a la de los pacientes sin anquilosis total.
Se alcanzó un nivel bajo de la enfermedad (definido como un valor <20 [en una escala de 0-100mm] en cada uno de los cuatro parámetros de respuesta ASAS) a la semana 24 en el 22% de los pacientes tratados con Humira vs 6% de los pacientes tratados con placebo (p<0.001).
Componentes de la actividad de la enfermedad en espondilitis anquilosante
| Placebo (n=107) | Humira (n=208) |
| Basal | Semana 24 | Basal | Semana 24 |
| ASAS20* | | | | |
| Evaluación global del paciente de la actividad de la enfermedad*a | 65 | 60 | 63 | 38 |
| Dolor total de espalda* | 67 | 58 | 65 | 37 |
| Inflamación*b | 6.7 | 5.6 | 6.7 | 3.6 |
| BASFI*c | 56 | 51 | 52 | 34 |
| BASDAI*d promedio | 6.3 | 5.5 | 6.3 | 3.7 |
| BASMIe promedio * | 4.2 | 4.1 | 3.8 | 3.3 |
| Distancia trago-pared (cm) | 15.9 | 15.8 | 15.8 | 15.4 |
| Flexión lumbar (cm) | 4.1 | 4.0 | 4.2 | 4.4 |
| Rotación cervical (grados) | 42.2 | 42.1 | 48.4 | 51.6 |
| Flexión lumbar lateral (cm) | 8.9 | 9.0 | 9.7 | 11.7 |
| Distancia intermaleolar (cm) | 92.9 | 94 | 93.5 | 100.8 |
| PCR*f | 2.2 | 2.0 | 1.8 | 0.6 |
aporcentaje de pacientes con al menos una mejoría de al menos 20% y 10 unidades medida en una escala visual análoga (EVA) en donde 0=”nada” y 100=”severo”
bpromedio de las preguntas 5 y 6 del BASDAI
cIndice de funcionalidad de espondilitis anquilosante de Bath
dIndice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath
eIndice de metrología de espondilitis anquilosante de Bath
fProteína C reactiva (mg/dl)
*diferencia estadísticamente significativa en todas las comparaciones entre Humira y placebo semana 24
Tendencias similares se observaron en un estudio más pequeño aleatorizado, doble ciego, placebo controlado (M03-606) en 82 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.
El reporte de evolución de los pacientes se evaluó en ambos estudios de espondilitis anquilosante utilizando el cuestionario genérico de salud SF-36 y el cuestionario específico de calidad de vida para espondilitis anquilosante (ASQoL). Los pacientes tratados con Humira tuvieron una mejoría significativamente mayor en el componente físico del SF-36 (cambio medio de 6.3) comparado con los pacientes tratados con placebo (cambio medio de 1.55; p<0.001) a la semana 12 lo cual se mantuvo a través de 24 semanas (cambio medio 7.44 vs 1.85).
Los resultados del ASQoL apoyan esos hallazgos demostrando mejoría en la calidad de vida global. Los pacientes tratados con Humira tuvieron una mejoría estadísticamente significativa (cambio medio -3.15) comparado con los pacientes tratados con placebo (cambio medio -0.95; p<0.001) a la semana 12 lo cual se mantuvo a las 24 semanas (cambio medio m-3.58 vs -1.06).
Espondiloartritis axial no-radiográfica (espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de espondilitis anquilosante)
La eficacia y seguridad de Humira fue evaluada en dos estudios aleatorizados, doble ciego, placebos controlados en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica (SpA ax-nr). El estudio I evaluó pacientes con SpA ax-nr activa. El estudio II fue un estudio de retiro de tratamiento en pacientes con SpA ax-nr que alcanzaron la remisión durante la fase abierta de tratamiento con Humira.
En el estudio I de SpA ax-nr, la dosis de Humira 40mg cada dos semanas se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo a 12 semanas en 185 pacientes con SpA ax-nr activa (con una puntuación basal del BASDAI [índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath] de 6.4 para los pacientes tratados con Humira y de 6.5 para aquellos en el brazo placebo) quienes tenían respuesta inadecuada o eran intolerantes al menos a 1 AINE o tenían contraindicación para AINE’s. Los pacientes incluidos se clasificaron de acuerdo con los criterios ASAS de espondiloartritis axial, excluyendo a los pacientes que cumplían con los criterios de Nueva York para espondilitis anquilosante y a aquellos con psoriasis o artritis psoriásica. El objetivo primario de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta ASAS40 a la semana 12.
Treinta y tres (18%) pacientes fueron tratados concomitantemente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y 146 (79%) pacientes con AINE’s en el momento basal del estudio. El periodo doble ciego se siguió de un periodo abierto en el cual los pacientes recibieron Humira 40mg cada dos semanas por vía subcutánea por un periodo adicional de 144 semanas. Los resultados a la semana 12 mostraron una mejoría estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondiloartritis axial no radiográfica en los pacientes tratados con Humira comparado con el grupo placebo tanto en la población total del estudio como en pacientes con IRM positiva o PCR elevada. Las variables que mostraron una reducción en signos y síntomas de la SpA ax-nr se mantuvieron o continuaron mejorando a la semana 24 y 68 y se mantuvieron a través de 156 semanas.
Eficacia en estudios de SpA ax-nr#
| Periodo Doble Ciego Respuesta a la Sem. 12 | Placebo
N=94 | Humira
N=91 |
| ASASa 40 | 15% | 36%*** |
| ASAS 20 | 31% | 52%** |
| ASAS 5/6 | 6% | 31%*** |
| ASAS Remisión Parcial | 5% | 16%* |
| BASDAIb 50 | 15% | 35%** |
| ASDASc,d,e | -0.3 | -1.0*** |
| ASDAS Enfermedad Inactiva | 4% | 24%*** |
| SF-36 componente físicod,f | 2.0m | 5.5** |
| HAQ-Sd,g | -0.1 | -0.3* |
| PCR alta sensibilidadd,h,i | -0.3 | -4.7*** |
| SPARCCh IRM sacroiliacasd,k | -0.6 | -3.2** |
| SPARCC IRM columnad,l | -0.2 | -1.8** |
a ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Puntaje de Actividad de lq Enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Cambio medio desde la basal
e n=91 placebo y n=87 Humira
f Cuestionario de salud Short Form-36, Componente físico versión 2™ (PCS)
g Health assessment questionaire modificado para espondiloartropatías
h Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L)
i Placebo n=73 y Humira n=70
j Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
k n=84 para placebo y Humira
l Placebo n=82 y Humira n=85
m n=93
*** p < 0.001, ** p=0.01, * p<0.05
#Análisis de Last Observation Carried Forward (LOCF) para HAQ-S y para la PCR de alta sensibilidad, análisis de casos observados para el SF-36 y las puntuaciones de SPARCC IRM y análisis de no-respondedor (NRI) para todas las otras variables categóricas.
Eficacia en estudios de SpA ax-nr (en pacientes con IRM positiva o PCR elevada)#
Periodo Doble Ciego
Respuesta a la Sem. 12 | Placebo
N=73 | Humira
N=69 |
| ASASa 40 | 14% | 41%*** |
| ASAS 20 | 32% | 59%*** |
| ASAS 5/6 | 8% | 35%*** |
| ASAS Remisión parcial | 5% | 19%* |
| BASDAIb 50 | 14% | 39%*** |
| ASDASc,d,e | -0.3 | -1.2*** |
| ASDAS Enfermedad Inactiva | 4% | 29%*** |
| SF-36 componente físicod,f | 2.3%m | 6.9%*** |
| HAQ-Sd,g | -0.1% | -0.3%** |
| PCR alta sensibilidadd,h,i | -0.8% | -6.5%*** |
| SPARCCi IRM sacroiliacasd,k | -0.9% | -4.3%** |
| SPARCC IRM columnad,l | -0.5% | -2.3%** |
a ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Puntaje de Actividad de lq Enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Cambio medio desde la basal
e n=72 placebo y n=66 Humira
f Cuestionario de salud Short Form-36, Componente físico versión 2™ (PCS)
g Health assessment questionaire modificado para espondiloartropatías
h Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L)
i Placebo n=54 y Humira n=50
j Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
k n=64 para placebo y Humira
l Placebo n=62 y Humira n=65
m n=72
#Análisis de Last Observation Carried Forward (LOCF) para HAQ-S y para la PCR de alta sensibilidad, análisis de casos observados para el SF-36 y las puntuaciones de SPARCC IRM y análisis de no-respondedor (NRI) para todas las otras variables categóricas.
Eficacia en el estudio abierto de extensión de SpA ax-nr#
| Variable | Semana 24
N=171 | Semana 68
N=145 | Semana 156
N=122 |
| ASASa 40 | 89 (52.0%) | 97 (66.9%) | 81 (66.4%) |
| ASAS 20 | 117 (68.4%) | 116 (80.0%) | 101 (82.8%) |
| ASAS 5/6 | 73 (42.7%) | 72 (49.7%) | 58 (47.5%) |
| ASAS Remisión Parcial | 45 (26.5%)g | 53 (36.6%) | 52 (43.3%) |
| BASDAIb 50 | 86 (50.3%) | 93 (64.8%) | 85 (69.7%) |
| ASDASc,d,e | -1.5j | -1.8k | -1.7l |
| ASDAS Enfermedad Inactiva | 60 (35.3%)h | 69 (47.6%) | 55 (45.8%)i |
| SF-36 Componente físicod,e | 7.2m | 9.6n | 10.5o |
| HAQ-Sd,f | -0.39 | -0.47 | -0.48 |
| PCR alta sensibilidadd,g | -4.6p | -4.4q | -3.3r |
a ASAS = Assessment of Spondyloarthritis International Society
b BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Puntaje de Actividad de lq Enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Cambio medio desde la basal
e Cuestionario de salud Short Form-36, Componente físico versión 2™ (PCS)
f Health Assessment Questionnaire modified for the spondyloarthropathies
g Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L)
hn=170
in=120
j 163
k 140
l n=118
m n=177
n n=151; Sem 52
o n=121
p n=131
q n=112
r n=97
# Análisis de casos observados
Eficacia en el estudio abierto de extensión de SpA ax-nr (en pacientes con IRM positiva o PCR elevada)#
| Variable | Semana 24
N=133 | Semana 68
N=112 | Semana 156
N=97 |
| ASASa 40 | 70 (52.6%) | 78 (69.6%) | 67 (69.1%) |
| ASAS 20 | 96 (72.2%) | 94 (83.9%) | 83 (85.6%) |
| ASAS 5/6 | 61 (45.9%) | 63 (56.3%) | 49 (50.5%) |
| ASAS Remisión Parcial | 37 (27.8%) | 45 (40.2%) | 45 (46.9%) h |
| BASDAIb 50 | 68 (51.1%) | 75 (67.0%) | 70 (72.2%) |
| ASDASc,d | -1.6i | -1.9j | -1.9k |
| ASDAS Enfermedad Inactiva | 48 (36.1%) | 54 (48.2%) | 45 (47.4%) l |
| SF-36 Componente físicod,e | 7.7m | 10.5n | 11.5o |
| HAQ-Sd,f | -0.39 | -0.48 | -0.50 |
| PCR alta sensibilidadd,g | -6.0p | -5.5q | -4.2r |
a ASAS = Assessment of Spondyloarthritis International Society
b BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Puntaje de Actividad de lq Enfermedad de Espondilitis Anquilosante
d Cambio medio desde la basal
e Cuestionario de salud Short Form-36, Componente físico versión 2™ (PCS)
f Health Assessment Questionnaire modified for the spondyloarthropathies
g high sensitivity C-Reactive Protein (mg/L)
h n=96
i n=129
j n=110
k n=93
ln=95
m n=138
n n=116, Sem 52
o n=96
p n=97
q n=83
r n=75
# Análisis de casos observados
Inhibición de la inflamación
Se mantuvo una mejoría significativa de los signos de inflamación medidos por PCR de alta sensibilidad y por IRM de sacroiliacas y columna vertebral a las semanas 156 y 104 respectivamente. La evaluación de SPARCC IRM para sacroiliacas estuvo disponible en 131 pacientes y SPARCC MRI9 para columna en 130 pacientes con un cambio medio desde la basal de -3.8 y -1.4 respectivamente a la semana 104.
Calidad de Vida y Función Física
La Calidad de vida relacionada a la salud y la función física se midió utilizando los cuestionarios HAQ-S y SF-36. Humira® mostró mejoría estadísticamente significativa mayor en el HAQ-S total y en el puntaje del componente físico del SF-36 (PCS) de la basal a la semana 12 en comparación con placebo. Los resultados en el componente físico del SF-36 y del HAQ-S total se mantuvieron a través de la semana 52, 68 y 156 respectivamente.
Estudio II de SpA ax-nr.
Estudio II de SpA ax-nr. 673 pacientes con SpA ax-nr activa (BASDAI 7.0) con respuesta inadecuada a ≥ 2 AINEs fueron enrolados en el periodo de fase abierta del estudio de SpA ax-nr II durante el cual recibieron Humira 40 mg cada dos semanas por 28 semanas. Estos pacientes también tenían evidencia objetiva por IRM de inflamación en las articulaciones sacroiliacas o en la columna o elevación de PCR de alta sensibilidad. Los pacientes que alcanzaron remisión sostenida por al menos 12 semanas (N=305) (ASDAS<1.3 a las semanas 16, 20, 24 y 28) durante el periodo abierto fueron aleatorizados ya sea para continuar con el tratamiento con Humira 40 mg cds (N=152) o recibir placebo (N=153) por 40 semanas adicionales en un periodo doble ciego, placebo controlado (duración total del estudio de 68 semanas). Los sujetos que recayeron durante el periodo doble ciego se les rescató con Humira 40 mg cds por al menos 12 semanas.
El objetivo primario de eficacia fue la proporción de pacientes sin recaída a la semana 68 del estudio. Recaída se definió como un ASDAS >2.1 en dos visitas consecutivas con cuatro semanas de por medio. Una mayor proporción de pacientes en el brazo de Humira no presentaron recaída durante el periodo doble ciego en comparación con aquellos en el brazo de placebo (70.4% vs 47.1%, p<0.001) como se aprecia en la siguiente figura.
Curva de Kaplan-Meier que resumen el tiempo hasta la recaída en el estudio SpA ax-nr II
Nota: P=placebo (Número en riesgo (recaída)); A=Humira (Numero en riesgo (recaída))
Entre los 68 pacientes que recayeron en el grupo designado a retirar el tratamiento, 65 completaron las 12 semanas de terapia de rescate con Humira, de los cuales, 37, (56.9%) volvieron a alcanzar la remisión (ASDAS <1.3) después de 12 semanas de reiniciar el tratamiento en fase abierta.
Para la semana 68, los pacientes que continuaron con Humira mostraron significativamente una mayor mejoría en los signos y síntomas de la actividad de la SpA ax-nr comparado con los pacientes asignados a suspender el tratamiento durante el periodo doble ciego del estudio como se muestra en la siguiente tabla.
Eficacia en el periodo placebo controlado del estudio de SpA ax-nr II
FASE DOBLE CIEGO
Respuesta a la semana 68 | Placebo
N=153 | Humira
N=152 |
| ASASa,b 20 | 47.1% | 70.4%*** |
| ASASa,b 40 | 45.8% | 65.8%*** |
| ASASa Remission Parcial | 26.8% | 42.1%** |
| ASDASc Ina Enfermedad inactiva | 33.3% | 57.2%*** |
| Recaída parciald | 64.1% | 40.8%*** |
a Assessment of SpondyloArthritis international Society
b La basal se define como la basal en la fase abierta cuando el paciente tiene enfermedad activa.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Recaída parcial se define como un ASDAS ≥ 1.3 pero < 2.1 en dos visitas consecutivas.
*** p < 0.001
** p < 0.01
Estudios en Enfermedad de Crohn en el adulto
La seguridad y eficacia de múltiples dosis de Humira® fue determinada en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a severa actividad con CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) ≥220 y ≤ 450, en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Las dosis estables concomitantes de aminosalicilatos, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores fueron permitidas y el 79% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos.
La inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) fue evaluada en dos estudios. En el estudio de enfermedad de Crohn M02-403 (EC estudio I), 299 pacientes vírgenes a bloqueadores del TNF fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos de tratamiento: el grupo placebo recibió placebo a las semanas 0 y 2, el grupo 160/80 recibió 160 mg de Humira® a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, el grupo 80/40 recibió 80 mg de Humira® a la semana 0 y 40 mg a la semana 2, el grupo 40/20 recibió 40 mg de Humira® a la semana 0 y 20 mg a la semana 2. Los resultados clínicos fueron medidos a la semana 4.
En el segundo estudio de inducción, estudio II de enfermedad de Crohn M04-691 (EC estudio II), 325 pacientes quienes habían perdido la respuesta a infliximab o se volvieron intolerantes a la terapia previa con infliximab, fueron aleatorizados para recibir ya fuese 160 g de Humira® a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, o placebo a las semanas 0 y 2. Los resultados clínicos se midieron a la semana 4.
El mantenimiento de la remisión clínica fue evaluado en el estudio clínico M02-404 (EC estudio III). En este estudio 854 pacientes con enfermedad activa recibieron Humira® en fase abierta, 80 mg en la semana 0 y 40mg a la semana 2, entonces fueron aleatorizados a la semana 4 para recibir Humira® 40 mg cada semana o placebo. La duración total del estudio fue de 56 semanas. Los pacientes con respuesta clínica (CR-70= disminución en el CDAI ≥ 70) a la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no respondieron a la semana 4.
Inducción de la remisión clínica
Un gran porcentaje de pacientes tratados con Humira® 160/80 mg alcanzaron inducción de la remisión clínica vs placebo a la semana 4, independientemente de que los pacientes fueran vírgenes a inhibidores del TNF o hubieran perdido la respuesta o se hubieran hecho intolerantes a infliximab (EC estudio II). Ver tabla siguiente.
Inducción de la Remisión Clínica en EC Estudio I y Estudio II
(Porcentaje de Pacientes)
| EC Estudio I | EC Estudio II |
| Placebo
N=74 | Humira®
160/80
N=76 | Placebo
N=166 | Humira®
160/80
N=159 |
| Semana 4 | | | | |
Remisión
Clínica | 12% | 36%* | 7% | 21%* |
Respuesta
Clínica | 34% | 58%** | 34% | 52%** |
Remisión Clínica CDAI<150, Respuesta clínica es una disminución de al menos 70pts.
* p<0.001 para Humira® vs placebo
** p<0.01 para Humira® vs placebo
Mantenimiento de la remisión clínica
En el estudio III de EC a la semana 4, el 58% (499/854) tenían respuesta clínica y fueron incluidos en el análisis primario. A las semanas 26 y 56 una mayor proporción de pacientes que estaban con respuesta clínica a la semana 4 alcanzaron la remisión clínica en el grupo de mantenimiento con Humira® 40 mg cada dos semanas comparado con los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo. El grupo que recibió Humira® cada semana no mostró porcentajes de remisión significativamente mayores comparados con el grupo que recibió Humira® cada dos semanas.
De aquellos pacientes con respuesta a la semana 4 que alcanzaron remisión durante el estudio, los pacientes en el grupo de Humira® cada dos semanas mantuvieron la remisión por más tiempo que los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo. Las hospitalizaciones relacionadas a la enfermedad y las cirugías se redujeron de manera estadísticamente significativamente con Humira® vs placebo a la semana 56.
Se siguieron a 117 de 276 pacientes con EC en el estudio I y 272 de 777 en los estudios II y III durante al menos 3 años en una fase abierta con Humira®. 88 (75.2%) y 189 (69.5%) de los pacientes respectivamente continuaban en remisión clínica al final de los 3 años. La respuesta clínica se mantuvo (CR-70) en 107 (91.5%) (Estudio I) y en 248 (91.2%) de los pacientes respectivamente (Estudio II y III).
117/854 pacientes con enfermedad de Crohn (estudio III) tenían fístulas supurantes tanto en el monitoreo, como en la visita basal. La proporción de sujetos con cicatrización de las fístulas a la semana 26 fue mayor con una diferencia estadísticamente significativa en los pacientes tratados con adalimumab [21/70 (30.0%)] comparado con los pacientes tratados con placebo [6/47 (12.8%)]. La cicatrización completa de las fístulas se mantuvo a través de las 56 semanas en 23/70 (32.9%) y en 6/47 (12.8%) de los pacientes tratados con adalimumab y placebo respectivamente.
En un estudio endoscópico (M05-769) que enroló a 135 pacientes, Humira® mostró efecto en la cicatrización de la mucosa. 27.4% de los pacientes tratados con Humira® tuvieron cicatrización de la mucosa a la semana 12 de tratamiento comparado con el 13.1% de los pacientes que recibían placebo (p=0.056) y 24.2% de los pacientes con Humira® tenían cicatrización de la mucosa la semana 52 de tratamiento comparado con el 0% de los pacientes con placebo (p<0.001).
Calidad de Vida
En los estudios I y II de EC, se alcanzó una mejoría estadísticamente significativa en el cuestionario IBDQ específico para enfermedad inflamatoria intestinal (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) a la semana 4 en pacientes aleatorizados con Humira® 80/40 mg y 160/80 mg comparado con placebo, esto también se observó a las semanas 26 y 56 en el estudio III de EC entre los grupos tratados con Humira® en comparación con placebo.
Estudios en Colitis Ulcerativa
La seguridad y eficacia de múltiples dosis de Humira se evaluaron en pacientes adultos con colitis ulcerativa de actividad moderada a severa (puntuación de Mayo de 6 a 12 puntos con una sub-puntuación endoscópica de 2 a 3 puntos) en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Se permitieron dosis concomitantes estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores.
La inducción de la remisión clínica (definida como una puntuación de Mayo ≤ 2 puntos sin ninguna sub-puntuación > 1 punto) se evaluó en el estudio UC-I. En el estudio UC-I participaron pacientes naïve a antagonistas del TNF y se aleatorizaron para recibir ya sea placebo en las semanas 0 y 2, Humira 160mg en la semana 0 seguido de 80mg en la semana 2, o Humira 80mg en la semana 0 seguido de 40mg en la semana 2. Después de 2 semanas de tratamiento los pacientes en ambos brazos de adalimumab recibieron 40mg cada 2 semanas. La remisión clínica se evaluó en la semana 8.
En el estudio UC-II, 248 pacientes recibieron Humira 160mg en la semana 0 y 80mg en la semana 2, y 40mg cada 2 semanas a partir de entonces; 246 pacientes recibieron placebo. Los resultados clínicos se evaluaron en la semana 8 para inducción de la remisión y en la semana 52 para mantenimiento de la remisión.
Los sujetos a los que se les indujo la remisión con 160/80 mg de Humira alcanzaron remisión clínica vs placebo a la semana 8 en un mayor porcentaje estadísticamente significativo en el estudio UC-I (18% vs 9% respectivamente, p=0.031) y en el estudio UC-II (17% vs 9% respectivamente, p=0.019). En el estudio UC-II entre los pacientes tratados con Humira que estaban en remisión a la semana 8, 21/41 (51%) estaban en remisión a la semana 52.
Los resultados de la población total del estudio UC-II y de los pacientes que tuvieron respuesta a la semana 8 de tratamiento de acuerdo a la puntuación de Mayo se muestran en la siguiente tabla:
Respuesta, remisión y cicatrización de la mucosa en el estudio UC-II
(Porcentaje de pacientes)
| Placebo | HUMIRA 40 mg
cada dos semanas | HUMIRA 160/80/40 respondedores a la semana 8 |
| N=246 | N=248 | N=125 |
| Semana 52 | | | |
| Respuesta clínica | 18% | 30%* | 47% |
| Remisión clínica | 9% | 17%* | 29% |
| Cicatrización de la mucosa | 15% | 25%* | 41% |
| Remisión libre de esteroides ≥ 90 días a | 6%
(N=140) | 13%*
(N=150) | 20% (N=90) |
| Semana 8 y 52 | | | |
| Respuesta sostenida | 12% | 24%** | -- |
| Remisión sostenida | 4% | 8%* | -- |
| Cicatrización sostenida de la mucosa | 11% | 19%* | -- |
Remisión clínica: puntuación de Mayo ≤ 2 con ninguna sub-puntuación > 1;
*p<0.05 HUMIRA vs. placebo comparación de proporciones
**p<0.001 HUMIRA vs. placebo comparación de proporciones
a De aquellos que recibían corticoesteroides en la basal.
Se observaron reducciones estadísticamente significativas en las hospitalizaciones por cualquier causa o relacionadas a colitis ulcerativas en los análisis de los estudios UC-I y UC-II.
Aproximadamente 40% de los pacientes en el estudio UC-II habían fallado a un tratamiento anti-TNF anterior con infliximab. La eficacia de adalimumab en esos pacientes fue menor comparada con los pacientes naïve a tratamiento con anti-TNF. Entre los pacientes con falla previa al tratamiento con anti-TNF, la remisión a la semana 52 se alcanzó en el 3% de los pacientes con placebo vs 10% de los pacientes con adalimumab.
Los pacientes de los estudios UC-I y II tuvieron la opción de enrolarse en un estudio de extensión abierto a largo plazo (UC-III). Después de 3 años de tratamiento con Humira®, 74% (268/360) continuaban en remisión clínica de acuerdo con la puntuación parcial de Mayo y de aquellos que recibieron al menos 4 años de tratamiento con Humira®, 75% (97/130) tuvieron remisión clínica de acuerdo a la puntuación parcial de Mayo. Los pacientes que perdieron respuesta al año de tratamiento o más podrían beneficiarse con un incremento en la frecuencia de la dosis a 40mg cada semana.
Calidad de vida
En el estudio UC-II, la mejoría en la puntuación total del cuestionario específico para enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) se alcanzó en la semana 52 en pacientes aleatorizados al brazo de Humira 160/80mg, comparado con el grupo placebo (p=0.007).
Estudios en Enfermedad de Behcet Intestinal
En un estudio abierto, no controlado, en pacientes japoneses con enfermedad de Behcet intestinal y que no habían respondido a la terapia convencional (esteroides o inmunosupresores), la tasa de mejoría importante fue del 45.0% (9/20) a la semana 24. Se definió como mejoría importante a la proporción de sujetos cuya evaluación global de síntomas gastrointestinales y puntaje de evaluación endoscópica fue en ambos casos <1 utilizando una escala compuesta para evaluación de la enfermedad que reflejara mejoría tanto en el tamaño de las úlceras como en los síntomas gastrointestinales.
Estudios en psoriasis en placas
La seguridad y eficacia de Humira® se estudió en pacientes adultos con psoriasis crónica en placa (más del 10% de la superficie corporal afectada y con un PASI mayor de 12 y de 10) que eran candidatos a terapia sistémica o fototerapia, en ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. El 73% de los pacientes enrolados en los estudios de psoriasis I y II habían recibido previamente terapia sistémica o fototerapia. La seguridad y eficacia de Humira® también se estudió en un estudio aleatorizado, doble ciego (estudio de psoriasis III) en pacientes adultos con psoriasis en placas crónica de moderada a severa intensidad con afección concomitante de la psoriasis en manos y/o pies y que eran candidatos a terapia sistémica.
El estudio I de psoriasis (M03-656) evaluó a 1212 pacientes en tres diferentes períodos de tratamiento. En el período A, los pacientes recibieron placebo o Humira® a una dosis inicial de 80 g seguida de 40 mg cada dos semanas, iniciando 1 semana después de la dosis inicial. Después de 16 semanas de tratamiento, los pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 (mejoría de al menos un 75% comparado con el valor basal), ingresaron al período B y recibieron, en una fase abierta, 40 mg de Humira® cada dos semanas. Los pacientes que mantuvieron la respuesta PASI 75 en la semana 33 y que habían sido aleatorizados en el período A para recibir Humira®, fueron re-aleatorizados en el período C para recibir 40 mg de Humira® cada dos semanas o placebo por 19 semanas adicionales. Entre todos los grupos de tratamiento el PASI promedio basal fue de 18.9 y el PGA (Physician´s Global Assesment) basal se situó desde moderado (53% de los sujetos incluidos) hasta severo (41%) y muy severo (6%).
El estudio II (M04-716) comparó la eficacia y seguridad de Humira® vs metotrexato o placebo en 271 pacientes. Los pacientes recibieron placebo, una dosis inicial de metotrexato de 7.5 mg y desde ahí incrementos de dosis hasta la semana 12, con una dosis máxima de 25 mg o Humira® 80 mg seguido de 40 mg cada dos semanas (iniciando una semana después de la dosis inicial) por 16 semanas. Los pacientes que recibieron metotrexato y que alcanzaron un PASI mayor a 50 en las semanas 8 ó 12 no tuvieron más incremento en la dosis. En todos los grupos de tratamiento, el PASI basal promedio fue de 19.7 y la PGA basal se situó desde leve (menos del 1%) a moderada (48%), severa (46%) y muy severa (6%).
En los estudios I y II el desenlace primario era la proporción de pacientes que alcanzaban un PASI 75 desde la basal a la semana 16.
Resultados de Eficacia a la Semana 16
Estudio REVEAL
| Placebo
(N=398) | Humira®
40 mg cada 2 sem.
(N=814) |
| ≥PASI 75a | 26 (6.5%) | 578 (70.9%b) |
| PASI 100 | 3 (0.8%) | 163 (20.0%b) |
| PGA: limpio/mínimo | 17 (4.3%) | 506 (62.2%b) |
a Porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI 75
b P<0.001, adalimumab vs placebo
Resultados de Eficacia a la Semana 16
Estudio CHAMPION
| Placebo
(N=53) | Metotrexato
(N=110) | Humira®
40 mg cada 2 sem. (N=108) |
| ≥PASI 75 | 10 (18.9%) | 39 (35.5%) | 86 (79.6%a,b) |
| PASI 100 | 1 (1.9%) | 8 (7.3%) | 18 (16.7%c,d) |
| PGA: limpio/mínimo | 6 (11.3%) | 33 (30.0%) | 79 (73.1%a,b) |
a P<0.001, Humira® vs placebo
b P<0.001, Humira® vs metotrexato
c P<0.01, Humira® vs placebo
d P<0.5, Humira® vs placebo
En el estudio I el 28% de los pacientes que fueron respondedores PASI 75 y que fueron re-aleatorizados a placebo en la semana 33, comparado con el 5% de los que continuaron en Humira® (p<0.001), experimentaron “pérdida de respuesta adecuada” (puntuación PASI después de la semana 33 y/o antes de la semana 52 que resultó en un PASI < 50, relativo a la basal con un mínimo de 6 puntos de incremento relativo a la semana 33).
De los pacientes que perdieron la respuesta adecuada después de la realeatorización a placebo que después se enrolaron en la fase de extensión abierta, el 38% (25/66) y el 55% (36/66) tuvieron de nuevo una respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de retratamiento respectivamente.
Un total de 347 pacientes respondedores estables participaron en una evaluación de suspensión y retratamiento en un estudio de extensión en fase abierta. El tiempo medio para la recaída (disminución en la PGA a “moderado” o peor) fue aproximadamente de 5 meses. Ningún paciente experimentó rebote durante el periodo de suspensión del tratamiento. Un total de 76.5% (218/285) de pacientes que entraron a la fase de retratamiento tuvieron una respuesta de PGA de “limpia” o “mínima” después de 16 semanas de retratamiento, independientemente de si habían recaído durante la fase de suspensión.
Se observó mejoría significativa en la semana 16 comparado con la basal vs placebo (estudios I y II) y metotrexato (estudio II) en el DLQI (índice de calidad de vida dermatológica). En el estudio I las mejorías en los componentes físico y mental del SF-36 fueron también significativas comparado con placebo.
En un estudio de extensión abierto para pacientes que escalaron de la dosis de 40 mg cada 2 semanas a 40 mg cada semana debido a una respuesta PASI por debajo de 50%, 26.4% (92/349) y 37.8% (132/349) de pacientes alcanzaron la respuesta PASI 75 a la semana 12 y 24 semanas respectivamente.
El estudio de psoriasis III (REACH) comparó la eficacia y seguridad de Humira® vs placebo en 72 pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a severa intensidad y afección de la psoriasis en manos y pies. Estos pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de Humira® seguidos de 40 mg cada dos semanas (iniciando una semana después de la dosis inicial) o placebo por 16 semanas. A la semana 16, una proporción mayor de pacientes, con diferencia estadísticamente significativa, que recibieron Humira® alcanzaron una PGA de piel “limpia” o “casi limpia” en las manos y/o pies en comparación con los pacientes que recibieron placebo (30.6% vs 4.3% respectivamente [p=0.014]).
El estudio de fase IV comparó la eficacia y seguridad de Humira versus placebo en 217 pacientes adultos con Psoriasis en uñas moderada a severa. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de Humira, seguido de 40 mg cada 2 semanas (empezando a la semana de la dosis inicial) o placebo por 26 semanas, seguido de un periodo de fase abierta de 26 semanas de tratamiento con Humira. La psoriasis en uñas fue analizada utilizando el Índice Modificado de Severidad de Psoriasis en Uñas (mNAPSI) y la Evaluación Global del Médico de la Psoriasis en Uñas (PGA-F). Una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que fueron aleatorizados a Humira alcanzaron al menos una mejoría del 75% del mNAPSI (mNAPSI75) a la semana 26, comparados con los pacientes aleatorizados a placebo (ver Tabla 25). El porcentaje de mejoría del NAPSI fue mayor en los pacientes en tratamiento con Humira comparado con placebo a la semana 16 (44.2% vs 7.8%) y a la semana 26 (56.2% vs 11.5%), siendo estos resultados estadísticamente significativos.
Una mayor proporción de pacientes en el grupo de Humira alcanzaron PGA-F de “claro” o “mínimo” con al menos dos grados de mejoría del basal, a la semana 26 comparado con placebo, con significancia estadística. En este estudio, el tratamiento con Humira demostró un beneficio en los pacientes con psoriasis en uñas con diferentes extensiones de afección cutánea (BSA≥10% y BSA<10% y ≥5%) y una mejoría estadísticamente significativa en los pacientes con psoriasis en piel cabelluda (cuero cabelludo) comparado con placebo.
Resultados de eficacia a la semana 26
| Criterio de valoración | Placebo
N=108 | Humira
40 mg cds
N=109 |
| ≥ mNAPSI 75 (%) | 3.4 | 46.6a |
| PGA-F claro/mínimo y ≥2-grados de mejoría (%) | 6.9 | 48.9a |
| Porcentaje Total de cambio en el NAPSI de las uñas (%) | -11.5 | -56.2a |
| mNAPSI = 0 (%) | 0 | 6.6b |
| Cambio en la Escala del Dolor de Uñas | -1.1 | -3.7a |
| Cambio en la puntuación de la Severidad de la Función Física relacionada a la Psoriasis en Uñas | -0.8 | -3.7a |
| B-SNIPI 50 Piel cabelluda (%) | N=12
0.4 | N=18
58.3b |
a p<0.001, Humira vs. placebo
b p<0.05, Humira vs. placebo
B-SNIPI 50: Al menos 50% de reducción en el componente de la piel cabelluda del índice de psoriasis palmo plantar, inversa, uñas y piel cabelluda de Brigham (B-SNIPI) entre sujetos con una puntuación en piel cabelluda de 6 o mayor. |
Aquellos que continuaron tratamiento con Humira hasta la semana 52, alcanzaron una respuesta mNAPSI75 el 71.4% y una respuesta PGA-F el 57.1%.
Los pacientes tratados con Humira mostraron una mejoría estadísticamente significativa a la semana 26 comparados con la basal en DLQI (Índice de Calidad de Vida Dermatológico) cuando se les comparo con placebo. La media de disminución (mejoría) del puntaje de la basal a la semana 26 fue de 8.0 en el grupo de Humira (N=94) y de 1.9 en el grupo de placebo (N=93).
Estudios clínicos en Hidradenitis supurativa (HS)
La seguridad y eficacia de Humira® fue evaluada en estudios aleatorizados, doble-ciego, placebo-controlados y en un estudio de extensión en fase abierta en pacientes adultos con hidradenitis supurativa activa, moderada a severa (HS) quienes eran intolerantes, tenían una contraindicación o respuesta inadecuada a la terapia con antibióticos sistémicos. Los pacientes en los estudios HS-I y HS-II tenían estadio Hurley II o III de la enfermedad con al menos 3 abscesos o nódulos inflamatorios.
El estudio HS-I (M11-313) evaluó 307 pacientes con dos periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o Humira® a una dosis inicial de 160 mg en la semana 0, 80 mg a la semana 2 y 40 mg semanalmente iniciando en la semana 4 y hasta la semana 11. No se permitió el uso de antibióticos concomitantes durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron Humira® en el periodo A fueron re-aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (Humira® 40 mg cada semana, Humira® 40 mg cada dos semanas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes que habían sido aleatorizados al grupo de placebo en el periodo A fueron asignados a recibir Humira® 40 mg cada semana en el periodo B.
El estudio HS-II (M11-810) evaluó 326 pacientes en periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o Humira® a una dosis inicial de 160 mg en la semana 0, 80 mg en la semana 2 y 40 mg cada semana iniciando en la semana 4 y hasta la semana 11. 19.3% de los pacientes continuaron los antibióticos orales que tenían en la basal durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron Humira® en el periodo A fueron re-aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (Humira® 40 mg cada semana, Humira® 40 mg cada dos semanas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes que habían sido aleatorizados al grupo de placebo en el periodo A, fueron asignados a recibir placebo en el periodo B.
Los pacientes que participaron en los estudios HS-I y HS-II fueron elegibles para enrolarse en el estudio de extensión en fase abierta en donde se les administró Humira® 40 mg cada semana. La exposición media en toda la población de Adalimumab fue de 762 días. A lo largo de los 3 estudios los pacientes usaron un antiséptico tópico diariamente.
Respuesta clínica
La respuesta clínica de las lesiones inflamatorias fue evaluada usando el índice de Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa (HiSCR: Al menos 50% de reducción en el número de abscesos y nódulos inflamatorios totales, sin incremento en el número de abscesos y sin incremento en el número de fístulas drenantes en relación con la basal). La reducción en el dolor cutáneo relacionado a la HS fue evaluada utilizando una escala numérica en pacientes que ingresaron al estudio con un puntaje inicial en la basal de 3 o mayor en una escala de 11 puntos.
A la semana 12, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Humira® versus placebo alcanzaron la respuesta HiSCR. Los pacientes tratados con Humira® tuvieron una disminución significativa en el riesgo de recaída durante las 12 semanas iniciales de tratamiento.
Resultados de Eficacia a las 12 semanas. Estudios HS I y II
| Endpoint | HS-I | HS-II |
| Humira 40mg | Humira 40mg |
| Placebo | Semanal | Placebo | Semanal |
| Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa (HiSCR)a | N = 154
40 (26.0%) | N = 153
64 (41.8%) * | N=163
45 (27.6%) | N=163
96(58.9%) *** |
| ≥ 30% de reducción en el dolor cutáneob | N = 109
27 (24.8%) | N = 122
34 (27.9%) | N=111
23 (20.7%) | N=105
48(45.7%) *** |
*P<0.05, ***P<0.001 Humira vs Placebo
aEntre todos los pacientes aleatorizados
bEntre pacientes con una escala basal de dolor cutáneo relacionado a la HS ≥3, en una escala de 0-10; en donde 0=no hay dolor y 10=el peor dolor que puedes imaginar.
Entre los pacientes que fueron aleatorizados a la dosis continua de Humira semanal, la tasa global de HiSCR alcanzada a la semana 12 se mantuvo a través de 96 semanas. El tratamiento a largo plazo a 96 semanas no arrojo hallazgos nuevos de seguridad.
Se demostraron mayores tasas de mejoría de la basal a la semana 12, en comparación con placebo en la calidad de vida relacionada a la salud específicamente a la piel, medida a través del índice de calidad de vida dermatológico (DLQI, por sus siglas en inglés; en los estudios HS-I y HS-II), la satisfacción global del paciente con su tratamiento, evaluada por el Cuestionario de Satisfacción al Tratamiento [(Treatment Satisfaction Questionnaire-medication) TSQM; estudios HS-I y HS-II] y la salud física evaluada por el componente físico del SF-36 (Estudio HS-I).
Estudios clínicos en Uveítis
La seguridad y eficacia de Humira® se evaluó en pacientes adultos con uveítis intermedia, posterior y panuveítis no infecciosas (también conocida como uveítis no infecciosa que afecta el segmento posterior), excluyendo a los pacientes con uveítis anterior aislada, en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo [estudio UV I (M10-877) y el estudio UV II (M10-880)]. Los pacientes recibieron placebo o Humira® a una dosis inicial de 80 mg subcutáneos seguidos de 40 mg cada dos semanas, iniciando una semana después de la dosis inicial. Se permitieron dosis estables de inmunosupresores no biológicos de manera concomitante. El objetivo primario de eficacia en ambos estudios fue “el tiempo de falla al tratamiento”. Después del control inicial de la enfermedad, la prolongación del tiempo a la falla del tratamiento resultó en una disminución del riesgo de recaídas, inflamación y pérdida de la visión.
La falla al tratamiento se definió por múltiples componentes basados en inflamación coriorretineal, lesiones vasculares inflamatorias de la retina, grado de celularidad en la cámara anterior (AC), opacidad vítrea (VH) y grado de agudeza visual corregida (BCVA).
El estudio UV I evaluó a 217 pacientes con uveítis activa a pesar del tratamiento con corticoesteroides (prednisona oral a dosis de 10-60 mg/día). Todos los pacientes recibieron una dosis estandarizada de prednisona de 60 mg/día al momento de entrar al estudio, seguido de un esquema mandatorio de reducción de dosis que llevara a la completa suspensión del corticoesteroide a la semana 15.
El estudio UV II evaluó a 226 pacientes con uveítis inactiva que requerían del tratamiento crónico con corticoesteroides (prednisona oral 10-35 mg/día) desde la basal hasta el control de su enfermedad. Subsecuentemente, los pacientes entraban a un esquema mandatorio de reducción de la dosis con la descontinuación completa del corticoesteroide en la semana 19.
Respuesta clínica
Los resultados de ambos estudios demostraron una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de falla al tratamiento en pacientes tratados con Humira® versus los pacientes que recibieron placebo. Ambos estudios demostraron un efecto rápido y sostenido de Humira® en la tasa de falla al tratamiento versus placebo.
Tiempo a la falla del tratamiento en los estudios UV I y II
| Tratamiento | N | Falla N (%) | Tiempo medio para la falla (meses) | HRa | IC 95% para Razón de Momiosa | Valor de pb |
| Tiempo para la falla al tratamiento en o después de la semana 6 en el estudio UV I |
| Análisis primario (ITT). |
| Placebo | 107 | 84 (78.5) | 3.0 | | | |
| Adalimumab | 110 | 60 (54.5) | 5.6 | 0.50 | 0.36, 0.70 | <0.001 |
| Tiempo para la falla al tratamiento en o después de la semana 2 en el estudio UV II |
| Análisis primario (ITT). |
| Placebo | 111 | 61 (55.0) | 8.3 | | | |
| Adalimumab | 115 | 45 (39.1) | NEc | 0.57 | 0.39, 0.84 | 0.004 |
a. Nota: la falla al tratamiento en o a la semana 6 (Estudio UV I) o en o a la semana 2 (estudio UV II) fue contado como evento. Los retiros por causas diferentes a falla al tratamiento fueron censados al momento del retiro. Razón de Momios de adalimumab vs placebo de regresión de riesgos proporcionales con el tratamiento como factor.
b. Valor de p de 2 caras de la prueba logarítmica de rango.
c. NE=no estimable. Menos de la mitad de los sujetos en riesgo tuvieron un evento.
Curvas de Kaplan-Meier que resumen el tiempo a la falla de tratamiento en o después de la semana 6 (estudio UV I) o a la semana 2 (estudio UV II)
En ambos estudios, todos los componentes del objetivo primario contribuyeron acumulativamente a la diferencia global entre los grupos de Humira y placebo.
Componentes de Falla al Tratamiento en los estudios UV I y II
| UV I | UV II |
| Componente de tiempo a la falla del tratamiento | HRa | IC 95% | Valor de pb | HRa | IC 95% | Valor de pb |
| Nuevas lesiones inflamatorias activas | 0.38 | (0.21-0.69) | 0.001 | 0.55 | (0.26-1.15) | 0.105 |
| Grado de celularidad en la cámara anterior | 0.51 | (0.30-0.86) | 0.01 | 0.7 | (0.42-1.18) | 0.18 |
| Grado de opacidad vítrea | 0.32 | (0.18-0.58) | <0.001 | 0.79 | (0.34-1.81) | 0.569 |
| Agudeza visual corregida | 0.56 | (0.32-0.98) | 0.04 | 0.33 | (0.16-0.70) | 0.002 |
Nota: La falla al tratamiento en o a la semana 6 (Estudio UV I) o en o a la semana 2 (estudio UV II) fue contado como evento. Los retiros por causas diferentes a falla al tratamiento fueron censados al momento del retiro.
a. HR de adalimumab vs placebo de regresión de riesgos proporcionales con el tratamiento como factor.
b. Valor de p de 2 caras de la prueba logarítmica de rango.
Adicionalmente, en el estudio UV I se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de adalimumab versus placebo en los cambios del grado de celularidad de la cámara anterior (AC), opacidad vítrea y logMAR BCVA (cambio medio del mejor estado a la semana 6 al final de las visitas; valores de p 0.011, <0.001 y 0.003 respectivamente).
De los 417 pacientes incluidos en los estudios de extensión a largo plazo no controlados de los estudios UV I y UV II, 46 sujetos fueron inelegibles (ej. Desarrollaron complicaciones secundarias a retinopatía diabética, cirugía de catarata o vitrectomía) y fueron excluidos del análisis primario de eficacia. De 371 pacientes que permanecieron en el estudio, 276 pacientes alcanzaron 78 semanas de tratamiento con Humira en fase abierta. Con base en los datos observados, 222 (80.4%) se mantuvieron sin cambios (sin lesiones inflamatorias activas, células en CA ≤ 0.5+, VH ≤ 0.5+) con una dosis concomitante de esteroide ≤ 7.5 mg por día y 184 (66.7%) estaban libres de esteroide. La agudeza visual mejor corregida (AVMC) mejoró o se mantuvo (< 5 letras de deterioro) en 88.4% de los ojos a la semana 78.
De los pacientes que se discontinuaron del estudio antes de la semana 78, 11% discontinuaron por eventos adversos y 5% debido a respuesta insuficiente al tratamiento con Adalimumab.
Calidad de vida
En el estudio UV I, el tratamiento con Humira dio como resultado el mantenimiento de las funciones relacionadas a la visión y a la calidad de vida relacionada a la salud, medidas con el NEI VFQ-25.
Pediatría
Estudios en Artritis Idiopática Juvenil
Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular
La seguridad y eficacia de Humira® se determinaron en el estudio clínico DE038 diseñado para evaluar a adalimumab como una terapia biológica antirreumática modificadora de la enfermedad (BARME) en sujetos pediátricos con Artritis Idiopática Juvenil (AIJ), antes llamada artritis reumatoide juvenil, y que fueran vírgenes a metotrexato (MTX) o con respuesta inadecuada o intolerantes al MTX. El diseño del estudio tomó en consideración la población pediátrica y las consideraciones éticas de tratar estos sujetos con placebo. El diseño seleccionado fue elegido debido a que todos los sujetos que son incluidos inicialmente en el estudio recibieron tratamiento activo.
El Estudio DE038 fue un estudio multicéntrico, fase 3, de suspensión aleatorizada, doble ciego, estratificado, de grupos paralelos en niños con AIJ poliarticular. Los sujetos fueron estratificados en 2 grupos, tratados con MTX y no tratados con MTX, dependiendo del uso previo de MTX antes del ingreso al estudio. Los sujetos en el grupo de MTX fueron tratados concomitantemente con MTX durante el estudio. Los sujetos que estaban en el grupo de no tratados con MTX eran vírgenes a MTX o habían suspendido el MTX al menos 2 semanas antes de la administración del medicamento en estudio y no fueron tratados concomitantemente con MTX durante el estudio.
Cada sujeto recibió 24 mg de adalimumab por m2 de área de superficie corporal (ASC) hasta una dosis total máxima de 40 mg subcutáneos cada dos semanas. Se hizo la suspensión del medicamento en la semana 16 de la fase de introducción (FI) del periodo abierto, momento en el cual los sujetos que lograron una respuesta PedACR30 fueron aleatorizados a un periodo doble ciego de 32 semanas en su grupo en una relación 1:1 para recibir placebo o adalimumab 24mg/m2 de ASC. Los sujetos que tuvieron exacerbaciones de la enfermedad durante la fase doble ciego fueron elegibles para ingresar inmediatamente en la fase abierta sin completar las 32 semanas. Los sujetos que completaron las 32 semanas en la fase doble ciego fueron elegibles para participar en la fase de extensión abierta (FEA) y recibir la dosificación de adalimumab según el esquema de dosis por área de superficie corporal.
Se incorporó un esquema de dosis fija basado en el peso corporal en la fase de extensión abierta para apoyar un esquema de dosificación más fácil de manejar y que garantice una mayor seguridad al manipular el medicamento de acuerdo con la presentación del producto con el frasco ámpula de un solo uso de 40 mg, en comparación con el esquema de dosificación por área de superficie corporal
Los pacientes elegibles para la fase de extensión abierta recibieron una dosis fija de 20 mg (para un peso corporal <30 kilos) ó 40 mg (para un peso corporal ≥ 30 kilos) de adalimumab.
Los resultados obtenidos durante todas las fases de este estudio apoyan la seguridad y efectividad de adalimumab para el tratamiento de la AIJ cuando se administra con el esquema de dosis recomendado.
Los resultados de eficacia presentados en el estudio clínico DE038 confirman y respaldan las siguientes conclusiones:
El tratamiento con adalimumab disminuye significativamente el número de exacerbaciones de la enfermedad en comparación con el tratamiento sin adalimumab (P = 0.031) en el grupo sin MTX en la semana 48. El 43.3% de los sujetos tuvieron exacerbaciones de la enfermedad en el grupo de tratamiento con adalimumab frente al 71.4% de los sujetos en el grupo de tratamiento con placebo.
Estos resultados significativos también se demostraron en el grupo de pacientes con MTX durante la fase doble ciego.
Se demostró la eficacia del tratamiento con adalimumab durante la fase AI con 144 sujetos (84.2%) que lograron una respuesta PedACR30, 80 (94.1%) de los 85 sujetos en el grupo con MTX y 64 (74.4%) de los 86 sujetos en el grupo sin MTX.
Adalimumab fue superior para retrasar la presentación de exacerbaciones de la enfermedad en comparación con el placebo en el grupo sin MTX (P = 0.029).
Se demostró la eficacia sostenida de Adalimumab durante la fase abierta de extensión con dosis en base al área de superficie corporal (EAE ASC); una importante proporción de sujetos mantuvieron una respuesta PedACR 30/50/70/90.
Se observó una eficacia sostenida con adalimumab durante 16 semanas de la fase de extensión abierta con dosis fija (EAE DF).
La proporción de respondedores PedACR30 durante la fase del EAE DF fue similar en aquellos sujetos que recibieron la menor dosis en mg/kg en comparación con aquellos que recibieron la mayor dosis en mg/kg.
Los resultados de eficacia apoyan el esquema de Dosis Fija propuesto basado en el peso corporal de los pacientes, es decir 20 mg SC cds para los pacientes con peso corporal menor a 30 kg y 40 mg SC cds para los pacientes con peso corporal mayor a 30 kg.
En general, durante todas las fases de este estudio, el tipo de eventos adversos (EA) observados en los sujetos pediátricos con AIJ es consistente con lo que se espera en esta población y con los eventos observados en estudios en sujetos adultos con AR realizados con adalimumab. La frecuencia de infecciones es similar a la frecuencia observada en estudios en adultos con AR. El número de EA graves y EA severos es bajo y muy pocos sujetos descontinuaron el estudio debido a un EA. Los resultados de seguridad durante la administración de adalimumab utilizando los esquemas por ASC y de DF fueron similares y no se observó una relación dosis-respuesta relacionada a la cantidad de cambio de dosis. Cuando se evaluó la seguridad de la fase del EAE DF de acuerdo con la cantidad de medicamento administrado en mg/kg de peso, no se observaron diferencias en aquellos sujetos que recibieron las mayores dosis en comparación con los que recibieron las menores dosis.
Artritis relacionada a entesitis
La seguridad y eficacia de Humira fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en 46 pacientes pediátricos (6-17 años de edad) con artritis relacionada a entesitis.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ya sea 24 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) de Humira, hasta un máximo de 40 mg, o bien, placebo cada dos semanas por 12 semanas. El periodo doble ciego se siguió de una fase abierta durante la cual los pacientes recibieron 24 mg/m2 de área de superficie corporal de Humira, hasta un máximo de 40 mg, cada dos semanas por vía subcutánea, por un periodo adicional de 192 semanas. El desenlace primario fue el cambio en el porcentaje de la basal a las 12 semanas en el número de articulaciones activas con artritis (inflamación no debida a deformidades o articulaciones con pérdida de la movilidad más dolor y/o sensibilidad), el cual se alcanzó (p=0.039) con un porcentaje de disminución medio de -62.6% en pacientes en el grupo de Humira versus el -11.6% en el grupo de pacientes con placebo. La mejoría en el número de articulaciones con artritis activa se mantuvo durante el periodo abierto y hasta la semana 156. La mayoría de los pacientes presentaron una mejoría clínica en los desenlaces secundarios, como fueron el número de sitios de entesitis, número de articulaciones dolorosas, número de articulaciones inflamadas, respuesta ACR pediátrico 30 (PedACR30), PedACR50 y PedACR70, y mantuvieron estas respuestas durante la fase abierta a lo largo de las 156 semanas del estudio.
Estudios clínicos en enfermedad de Crohn pediátrico
Humira se evaluó en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción y mantenimiento con dosis dependientes del peso corporal (<40 kg o ≥ 40 kg) en 192 pacientes pediátricos con edades entre 6 y 17 años y enfermedad de Crohn moderada a severa, definida como un puntaje PCDAI > 30 (Pediatric Crohn Disease Activity Index). Los pacientes habían fallado al tratamiento convencional (incluyendo corticoesteroides e inmunosupresores) para EC. Los pacientes también podían tener, previamente, pérdida de la respuesta o intolerancia a infliximab.
Los pacientes recibieron en fase abierta adalimumab dependiendo de su peso corporal: 160 mg a la semana 0 y 80 mg a la semana 2 en los que pesaban ≥ 40 kg y 80 mg y 40 mg respectivamente a los que pesaban < 40 kg.
A la semana 4 los sujetos se aleatorizaron 1:1 en base a su peso corporal a la dosis de mantenimiento, ya sea dosis baja o convencional como se muestra en la siguiente tabla:
| Peso corporal | Dosis baja | Dosis convencional |
| < 40 kg | 10 mg | 20 mg |
| > 40 kg | 20 mg | 40 mg |
Eficacia y resultados
El objetivo primario del estudio fue la remisión a la semana 26, definida como un puntaje PCDAI ≤ 10.
En las siguientes tablas se muestran las tasas de remisión y de respuesta clínica (definida como una reducción en el PCDAI de al menos 15 puntos desde la línea basal), así como la tasa de discontinuación de corticoesteroides e inmunosupresores, respectivamente.
Estudio de EC pediátrico.
Remisión y respuesta clínica de acuerdo con PCDAI
| Dosis estándar.
40/20 mg cds
N=93 | Dosis baja
20/10 mg cds
N=95 | Valor de p |
| Semana 26 | | | |
| Remisión clínica | 38.7% | 28.4% | 0.075 |
| Respuesta clínica | 59.1% | 48.4% | 0.073 |
| Semana 52 | | | |
| Remisión clínica | 33.3% | 23.2% | 0.100 |
| Respuesta clínica | 41.9% | 28.4% | 0.038 |
| Valores de p para la comparación entre dosis estándar vs dosis baja |
Estudio de EC pediátrico. Discontinuación de corticoesteroides o inmunomoduladores y remisión de fístulas.
| Dosis estándar
40/20 mg cds | Dosis baja
20/10 mg cds | Valor de p1 |
| Discontinuación de esteroides | N=33 | N=38 | |
| Semana 26 | 84.8% | 65.8% | 0.066 |
| Semana 52 | 69.7% | 60.5% | 0.420 |
| Discontinuación de inmunomoduladores2 | N=60 | N=57 | |
| Semana 52 | 30.0% | 29.8% | 0.983 |
| Remisión de fístulas3 | N=15 | N=21 | |
| Semana 26 | 46.7% | 38.1% | 0.608 |
| Semana 52 | 40.0% | 23.8% | 0.303 |
1Valor de p, comparación entre dosis estándar vs dosis baja
2La terapia inmunosupresora podía discontinuarse en o a la semana 26 a discreción del investigador si el sujeto cumplía con los criterios de respuesta clínica.
3Definido como el cierre de todas las fístulas que drenaran en la basal, por al menos dos visitas consecutivas posterior a la basal. |
Se observaron incrementos estadísticamente significativos (mejoría) tanto en el índice de masa corporal como en la velocidad de crecimiento para ambos grupos de tratamiento de la basal a la semana 26 y 52. También se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas desde la basal y para ambos grupos de tratamiento en los parámetros de calidad de vida (incluyendo IMPACT III).
Los pacientes del estudio de enfermedad de Crohn pediátrico tuvieron la opción de continuar en un estudio de extensión abierta a largo plazo. Después de 5 años de tratamiento con Humira, 74% (37/50) de los pacientes continuaron en remisión clínica y 92% (46/50) de los pacientes continuaron con respuesta clínica de acuerdo con el PCDAI.
Estudios clínicos en psoriasis pediátrica en placas
La eficacia de Humira en pacientes con psoriasis en placas se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego en 114 pacientes de 4 años de edad en adelante, con psoriasis en placas crónica y severa (definida por un puntaje PGA ≥ 4, o una afección de más del 20% del área de superficie corporal o más del 10% del área de superficie corporal con lesiones muy gruesas, o un PASI ≥ 20 o ≥ 10 con afección relevante en cara, genitales o afección de manos y/o pies), quienes estaban inadecuadamente controlados con terapia tópica, helioterapia o fototerapia.
Los pacientes recibieron 0.8 mg/kg cds. (hasta un máximo de 40mg), 0.4 mg/kg cds. (hasta un máximo de 20mg) o metotrexato 0.1-0.4 mg/kg semanalmente (hasta un máximo de 25mg). A la semana 16, un mayor número de pacientes aleatorizados a Humira 0.8 mg/kg cada dos semanas tenían respuestas positivas de eficacia (por ejemplo, respuesta PASI 75) que aquellos aleatorizados a metotrexato.
Resultados de eficacia de psoriasis pediátrica en placas a la semana 16.
| MTXa
N=37 | Humira 0.8mg/kg cds
N=38 |
| PASI 75b | 12 (32.4%) | 22 (57.9%) |
| PGA limpia/mínimac | 15 (40.5%) | 23 (60.5%) |
aMetotrexato
bp=0.027 Humira 0.8mg/kg cds vs MTX
cp=0.083 Humira 0.8mg/kg cds vs MTX |
A los pacientes que alcanzaron la respuesta PASI75 y PGA limpia/mínima se les suspendió el tratamiento por más de 36 semanas y se monitoreó la pérdida del control de la enfermedad (pérdida de la respuesta PGA). Estos pacientes fueron retratados con adalimumab 0.8 mg/kg cds. por 16 semanas adicionales y las respuestas observadas durante el retratamiento fueron similares a las observadas en la fase doble ciego previa: respuesta PASI 75 de 78.9% (15/19 sujetos) y PGA limpia/mínima 52.6% (10/19 sujetos).
En la fase abierta del estudio, se mantuvieron las respuestas PASI 75 y PGA limpia/mínima por 52 semanas adicionales sin encontrar hallazgos nuevos de seguridad.
Estudios clínicos en hidradenitis supurativa en adolescentes
No existen estudios clínicos con Humira® en pacientes adolescentes con hidradenitis supurativa (HS). La eficacia de Humira® para el tratamiento de pacientes adolescentes con HS se predijo basada en la eficacia demostrada y la relación exposición-respuesta en pacientes adultos con HS, así como a la probabilidad de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos de la droga son sustancialmente similares a los de los adultos con los mismos niveles de exposición. Se predice que el esquema de dosificación recomendado en adolescentes con HS de 40mg cada dos semanas provee eficacia similar a la observada en adultos con HS que reciben la dosis recomendada de 40 mg cada semana. La seguridad de la dosis recomendada de Humira® en la población adolescente con HS está basada en el perfil de seguridad de indicaciones cruzadas de Humira® en pacientes pediátricos y adultos con dosis similares o más frecuentes.
Estudios clínicos en uveitis pediátrica
La seguridad y eficacia de Humira fue evaluada en un estudio aleatorio, controlado, doble ciego, aleatorizado, de 90 pacientes de 2 años de edad hasta menores de 18 años de edad con uveítis anterior no infecciosa asociada con Artritis juvenil idiopática que fueron refractarios a un tratamiento de al menos 12 semanas con metotrexato. Los pacientes recibieron o placebo ó 20 mg de adalimumab (si < 30 kg) ó 40mg de adalimumab (si ≥ 30 kg) cada dos semanas en combinación con su dosis basal de metotrexato.
El punto final de evaluación primario fue el tiempo para la falla del tratamiento. El criterio para determinar la falla del tratamiento fue el empeoramiento o la falta sostenida de mejora en la inflamación ocular, o la mejora parcial con desarrollo de comorbilidades, o el empeoramiento de comorbilidades oculares no permitiendo el uso de medicamentos concomitantes, y la suspensión del tratamiento por un periodo extendido de tiempo.
Respuesta clínica
Adalimumab retrasó significativamente el tiempo para la falla del tratamiento, comparado con placebo (Ver figura, P < 0.0001 de una prueba de rango logarítmico). La mediana de tiempo para el tratamiento fue de 24.1 semanas para los sujetos tratados con placebo, mientras la mediana de tiempo para la falla del tratamiento en los pacientes con tratados con Humira no fue estimable puesto que menos de una mitad de estos sujetos experimentaron falla al tratamiento. Adalimumab redujo significativamente el riesgo de falla al tratamiento por un 75% en relación al placebo, como se muestra en el Índice de riesgo (Hazard Ratio) (HR = 0.25 [95% CI: 0.12, 0.49]).
Figura: Curvas Kaplan-Meier Curves resumiendo el tiempo hasta la falla del tratamiento en el Estudio de Uveitis pediátrica.
Colitis ulcerativa pediátrica
La seguridad y la eficacia de Humira se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego en 93 pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad con colitis ulcerativa moderada a severa (puntuación de Mayo 6 a 12 con subpuntaje de endoscopía de 2 a 3 puntos, confirmado por una endoscopía, con lectura centralizada) que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia convencional. Aproximadamente 16% de pacientes en el estudio tuvieron falla a tratamiento anti-FNT previo. Se permitió que los pacientes que recibían corticosteroides en el enrolamiento redujeran gradualmente la terapia con corticosteroides después de la Semana 4.
En el período de inducción del estudio, 77 pacientes fueron aleatorizados 3:2 para recibir tratamiento doble-ciego con adalimumab a una dosis de inducción de 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0 y Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2; o una dosis de inducción de 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0, placebo a la Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2. Ambos grupos recibieron 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) a la Semana 4 y Semana 6. Después de una enmienda al diseño del estudio, los 16 pacientes restantes que se incluyeron en el período de inducción recibieron tratamiento abierto con adalimumab a la dosis de inducción de 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0 y Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2.
A la Semana 8, 62 pacientes que demostraron respuesta clínica según la puntuación de Mayo Parcial (PMS, por sus siglas en inglés; definido como una disminución en PMS ≥ 2 puntos y ≥ 30% versus el nivel basal) se aleatorizaron equitativamente para recibir tratamiento de mantenimiento doble-ciego a una dosis de 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana, o una dosis de mantenimiento de 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas. Antes de la enmienda del diseño del estudio, 12 pacientes adicionales que demostraron respuesta clínica según PMS fueron aleatorizados para recibir placebo, pero no fueron incluidos en el análisis confirmatorio de eficacia.
La reagudización de la enfermedad se definió como un incremento en la puntuación de Mayo Parcial (PMS) de 3 puntos (para pacientes con PMS de 0 a 2 en la Semana 8), 2 puntos (para pacientes con PMS de 3 a 4 en la Semana 8), o 1 punto (para pacientes con PMS de 5 a 6 en la Semana 8).
Los pacientes que cumplieron los criterios para reagudización de la enfermedad en o después de la Semana 12 fueron aleatorizados para recibir una dosis de reinducción de 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) o una dosis de 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) y después continuaron recibiendo su dosis del régimen de mantenimiento respectivo.
Resultados de eficacia
Los criterios de valoración co-primarios del estudio fueron remisión clínica según PMS (definido como PMS ≤ 2 y ningún subpuntaje individual > 1) en la Semana 8, y remisión clínica según FMS (Puntuación de Mayo Total, por sus siglas en inglés) (definido como un puntaje de Mayo ≤ 2 y ningún subpuntaje individual > 1) en la Semana 52 en pacientes que alcanzaron la respuesta clínica según PMS en la Semana 8.
Las tasas de remisión clínica según PMS se compararon con placebo externo en la Semana 8 para pacientes en cada uno de los grupos de inducción doble-ciego de Humira, y para los grupos de inducción doble-ciego combinados (Tabla 39).
Tabla 39: Remisión clínica según PMS a las 8 Semanas
| Placebo externo | Humiraa
Máximo de 160 mg a la Semana 0 / Placebo a la Semana 1 | Humirab, c
Máximo de 160 mg a la Semana 0 y Semana 1 | Grupos combinados de dosis de inducción de Humirac |
| Remisión clínica | 19.83% | 13/30 (43.3%) | 28/47 (59.6%)d | 41/77 (53.2%)d |
a Humira 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0, placebo a la Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2.
b Humira 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0 y Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2.
c No incluyendo la dosis de inducción abierta de Humira 2.4 mg/kg (máximo de 160 mg) a la Semana 0 y Semana 1, y 1.2 mg/kg (máximo de 80 mg) a la Semana 2.
d Estadísticamente significativo vs. placebo externo.
Nota 1: Ambos grupos de inducción recibieron 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) a la Semana 4 y Semana 6.
Nota 2: Los pacientes con valores faltantes a la Semana 8 fueron considerados como que no cumplieron el criterio de valoración. |
A la Semana 52, la remisión clínica según FMS en los respondedores en la Semana 8, la respuesta clínica según FMS (definida como una disminución en la puntuación de Mayo ≥ 3 puntos y ≥ 30% versus el valor basal) en los respondedores en la Semana 8, curación de la mucosa (definida como subpuntaje de Mayo de endoscopía ≤ 1) en los respondedores en la Semana 8, la remisión clínica según FMS en los sujetos que alcanzaron remisión en la Semana 8, y la proporción de sujetos en remisión libre de corticosteroides según FMS en los respondedores a la Semana 8 se evaluaron en pacientes que recibieron Humira a las dosis de mantenimiento doble-ciego de máximo 40 mg en semanas alternas (0.6 mg/kg) y máximo 40 mg cada semana (0.6 mg/kg), y para los grupos de mantenimiento doble-ciego combinados (ver tabla siguiente).
Resultados de eficacia a las 52 semanas
| Placebo externo | Humiraa
Máximo de 40 mg en semanas alternas | Humirab
Máximo de 40 mg cada semana | Grupos combinados de dosis de mantenimiento de Humira |
| Remisión clínica en respondedores según PMS en la Semana 8 | 18.37% | 9/31 (29.0%) | 14/31 (45.2%)c | 23/62 (37.1%)c |
| Respuesta clínica en respondedores según PMS en la Semana 8 | 26.10% | 19/31 (61.3%)c | 21/31 (67.7%)c | 40/62 (64.5%)c |
| Curación de la mucosa en respondedores según PMS en la Semana 8 | 22.03% | 12/31 (38.7%) | 16/31 (51.6%)c | 28/62 (45.2%)c |
| Remisión clínica en los sujetos que alcanzaron remisión según PMS en la Semana 8 | 14.79% | 9/21 (42.9%) | 10/22 (45.5%)c | 19/43 (44.2%)c |
| Remisión libre de corticosteroides en los respondedores según PMS en la Semana 8d | 24.08% | 4/13 (30.8%) | 5/16 (31.3%) | 9/29 (31.0%) |
a Humira 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas
b Humira 0.6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana
c Estadísticamente significativo vs. placebo externo
d En pacientes recibiendo corticosteroides concomitantes en el nivel basal
Nota: Los pacientes con valores faltantes a la Semana 52 o que fueron aleatorizados para recibir reinducción o tratamiento de mantenimiento fueron considerados como no-respondedores para los criterios de valoración a la Semana 52 |
Criterios de valoración de eficacia exploratorios adicionales incluyeron la respuesta clínica según el Índice de Actividad de Colitis Ulcerativa Pediátrica (PUCAI, por sus siglas en inglés) (definida como una disminución en PUCAI ≥ 20 puntos versus el nivel basal) y remisión clínica según PUCAI (definida como PUCAI < 10) a la Semana 8 y Semana 52. El número de pacientes tratados con Humira en la respuesta clínica según PUCAI en la Semana 8 y Semana 52 fueron 47/77 (61.0%) y 34/62 (54.8%), respectivamente, y en la remisión clínica según PUCAI a la Semana 8 y Semana 52 fueron 32/77 (41.6%) y 32/62 (51.6%), respectivamente.
De los pacientes tratados con adalimumab que recibieron tratamiento de reinducción durante el período de mantenimiento, 2/6 (33%) alcanzaron la respuesta clínica según FMS a la Semana 52.
Calidad de vida
Se observaron mejorías clínicamente significativas versus la basal en los puntajes de IMPACT III y Productividad Laboral y Deterioro de Actividad del Cuidador (WPAI, por sus siglas en inglés) para los grupos tratados con adalimumab.
Se observaron incrementos clínicamente significativos (mejorías) versus la basal en la velocidad de crecimiento para los grupos tratados con adalimumab, e incrementos clínicamente significativos (mejoría) versus la basal en el índice de masa corporal para sujetos en el grupo de dosis de mantenimiento de Humira de 40 mg (0.6 mg/kg) cada semana.
Inmunogenicidad
La formación de anticuerpos anti-adalimumab está asociada con la depuración y disminución de la eficacia de adalimumab. No hay una correlación aparente entre la formación de anticuerpos anti-adalimumab y eventos adversos
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos del producto, no es apropiada la comparación de las tasas de anticuerpos con las de otros productos.
Adultos
En estudios clínicos de AR, se ha determinado en múltiples ocasiones el desarrollo de autoanticuerpos en periodos de 6 a 12 meses. En estudios pivotales de Humira® se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 5.5% (58/1053) de los pacientes tratados con Humira® comparado con 0.5% (2/370) de los pacientes tratados con placebo. En pacientes a quienes no se les administraba concomitantemente metotrexato la incidencia fue de 12.4% comparado con 0.6% cuando se agregaba adalimumab al tratamiento con metotrexato.
En pacientes con artritis psoriásica se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 10% (38/376) de pacientes tratados con adalimumab. En pacientes a quienes no se daba metotrexato concomitantemente la incidencia fue de 13.5% (24/178) comparado con 7% (14/198) cuando se utilizó Humira® adicionalmente al metotrexato.
En pacientes con espondilitis anquilosante se identificaron anticuerpos antiadalimumab en 8.3% (17/204) de pacientes tratados con adalimumab. En pacientes a quienes no se daba metotrexato concomitantemente la incidencia fue de 8.6% (16/185), comparado con 5.3% (1/19) cuando se utilizó adalimumab adicionalmente al metotrexato.
En pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 8/152 sujetos (5.3%) quienes fueron tratados continuamente con adalimumnab.
En pacientes con enfermedad de Crohn se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 2.6% (7/269) pacientes tratados con adalimumab.
En pacientes con colitis ulcerativa con moderada a severa actividad, la tasa de anticuerpos anti-adalimumab desarrollada en pacientes tratados con adalimumab fue del 5.0%.
En pacientes japoneses con enfermedad de Behcet intestinal, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 5% (1/20) de los pacientes tratados con adalimumab.
En pacientes con psoriasis se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 8.4% (77/920) de pacientes tratados con adalimumab sin metotrexato concomitante.
En pacientes con hidradenitis supurativa moderada a severa, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en el 10.1% (10/99) de los pacientes tratados con adalimumab.
En pacientes con uveítis no infecciosa, se identificaron anticuerpos antiadalimumab en 4.8% (12/249) de los pacientes tratados con adalimumab.
Pediatría
En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 4 a 17 años de edad, se encontraron anticuerpos antiadalimumab en el 16% de los pacientes tratados con adalimumab. En pacientes que no usaban metotrexato concomitante, la incidencia fue de 26% en comparación al 6% de los pacientes a los que adalimumab se agregó al tratamiento con metotrexato. En los pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2-4 años de edad o mayores de 4 años, pero con peso menor a 15 kg, la incidencia de anticuerpos antiadalimumab se observó en 7% (1/15) de los pacientes.
El único paciente que tenía anticuerpos antiadalimumab tenía metotrexato concomitante.
En pacientes con artritis relacionada a entesitis se identificaron anticuerpos antiadalimumab en 11% (5/46) de los pacientes tratados con adalimumab. En los que no usaban metotrexato concomitante, la incidencia fue del 14% (3/22) comparado con el 8% (2/24) cuando adalimumab se adicionó al tratamiento con metotrexato.
En pacientes con enfermedad de Crohn pediátrico de moderada a severamente activa, la tasa de anticuerpos antiadalimumab observada fue de 3.3%.
En pacientes con psoriasis pediátrica, se identificaron anticuerpos antiadalimumab en el 13% (5/38) de los sujetos tratados con adalimumab 0.8 mg/kg como monoterapia.
En pacientes con colitis ulcerativa pediátrica activa de moderada a severa, la tasa de desarrollo de anticuerpos anti adalimumab en pacientes que recibieron adalimumab fue 3%.
Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
lactancia: evitar
Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar.
