DEXPEXEL SOLUCIÓN INYECTABLE 500 mg

DEXPEXEL

DEXRAZOXANO

Forma farmacéutica: Solución.

Formulación:
El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes bajo terapia antineoplásica.

CÓDIGO ATC: V03AF02
Tras la administración intravenosa a pacientes con cáncer, la farmacocinética del dexrazoxano generalmente sigue un modelo abierto bi-compartimental, con eliminación de primer orden. La concentración plasmática máxima observada tras una perfusión de entre 12 y 15 minutos de 1000 mg/m² es de alrededor de 80 μg/mL con un área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo de 130 ± 15 mg•h/L. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas disminuyeron, con una semivida media de 2.2 ± 1.2 horas. El aclaramiento de dexrazoxano total del cuerpo en adultos se calcula en 14.4 ± 1.6 L/h.

Distribución: el volumen de distribución aparente es de 44.0 ± 3.9 L, lo que sugiere que el dexrazoxano se distribuye principalmente en el agua corporal total. La unión a las proteínas séricas es baja (2%) y el dexrazoxano no penetra en el líquido cefalorraquídeo en un grado significativo.

Metabolismo: dexrazoxano y sus metabolitos de anillo abierto han sido detectados en el plasma y en la orina de animales y seres humanos.

Eliminación: la excreción urinaria desempeña un papel importante en la eliminación de dexrazoxano. La excreción urinaria total de dexrazoxano intacto es cercana al 40% de la dosis administrada.

Insuficiencia renal: en comparación con los sujetos normales (aclaramiento de creatinina (AclCr) > 80 mL/min), la exposición fue dos veces superior a la de los sujetos con insuficiencia renal de moderada (AclCr de 30 a 50 mL/min) a grave (AclCr < 30 mL/min). Los modelos sugieren que podría lograrse una exposición equivalente (AUC_0-inf) si la dosificación se redujera en un 50% en los sujetos con AclCr inferior a 40 mL/min en comparación con los sujetos de control (AclCr > 80 mL/min).

Mecanismo de acción: el mecanismo exacto por el cual el dexrazoxano tiene un efecto cardioprotector aún no se ha elucidado por completo; sin embargo, sobre la base de las pruebas disponibles, se ha sugerido el siguiente mecanismo. La cardiotoxicidad dependiente observada durante la administración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libre ferrodependiente, inducidos por la antraciclina, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido.

El dexrazoxano, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), se hidroliza en las células cardiacas, transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto el dexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 son capaces de quelar iones metálicos. Se piensa en forma general que pueden ofrecer cardioprotección al actuar como captador de los iones metálicos, evitando así que el complejo Fe³⁺-antraciclina entre en el ciclo de oxidorreducción y forme radicales reactivos.

Dexrazoxano está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dexrazoxano, durante el embarazo y la lactancia, vacunación concomitante con vacuna de la fiebre amarilla.

Debido a que el dexrazoxano es un agente citotóxico, tanto los hombres como las mujeres con actividad sexual deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento. En los hombres, las medidas anticonceptivas deben continuarse durante por lo menos 3 meses después de la finalización del tratamiento con dexrazoxano.

Mielosupresión: se han notificado efectos mielosupresores con dexrazoxano que pueden sumarse a los de la quimioterapia. En los pacientes tratados con dexrazoxano pueden ser más bajos los recuentos celulares en el nadir. Por lo tanto, es necesario realizar un control hematológico. La leucopenia y la trombocitopenia en general remiten rápidamente tras la interrupción del tratamiento.

Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis de dexrazoxano supera 1.000 mg/m², la mielosupresión puede aumentar significativamente.

Reacción anafiláctica: se han observado casos de reacción anafiláctica incluyendo angioedema, reacciones en la piel, broncoespasmo, problemas respiratorios, hipotensión y pérdida de conciencia en pacientes tratados con dexrazoxano y antraciclinas. Antes de la administración deberán considerarse cuidadosamente los antecedentes de alergia a dexrazoxano.

Pacientes con insuficiencia renal: el aclaramiento de dexrazoxano y sus metabolitos activos puede disminuir en pacientes con el aclaramiento de creatinina reducido. Por lo tanto, la dosis de dexrazoxano debe reducirse un 50% en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina <40 mL/min).

Trastornos hepáticos: como se observó ocasionalmente disfunción hepática en pacientes tratados con dexrazoxano, se recomienda que las pruebas de la función hepática se realicen antes y durante la administración de dexrazoxano en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática. La dosis de antraciclinas se reduce en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, la dosis de dexrazoxano debe reducirse en forma proporcional, manteniendo la proporción de 10:1.

Pacientes con trastornos cardíacos: debe mantenerse el control cardíaco estándar asociado con el tratamiento con doxorubicina o epirubicina. No existen datos que respalden el uso de dexrazoxano en pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio en los últimos 12 meses, insuficiencia cardiaca preexistente (incluyendo insuficiencia cardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), angina de pecho no controlada o valvulopatía cardíaca sintomática.

Tromboembolismo: la combinación de dexrazoxano con quimioterapia puede suponer un aumento del riesgo de tromboembolismo.

Segundas neoplasias malignas primarias: puesto que dexrazoxano es un agente citotóxico, con actividad inhibitoria de la topoisomerasa II, la combinación de dexrazoxano con quimioterapia puede suponer un aumento en el riesgo de segundos procesos malignos primarios.

Los pacientes oncológicos tienen más riesgo de sufrir segundos procesos malignos primarios, independientemente del tratamiento. Los pacientes que han recibido tratamiento contra el cáncer también corren más riesgo de padecer segundos procesos malignos primarios. Se han descrito casos poco frecuentes de leucemia mieloide aguda (LMA) en pacientes adultos con cáncer de mama después de la comercialización.

En pacientes pediátricos, se han descrito segundos procesos malignos primarios, entre otras, leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD), en los grupos tanto de dexrazoxano como de control de los ensayos clínicos. Aunque las segundos procesos malignos primarios fueron numéricamente superiores en el grupo de dexrazoxano, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos. En general, las tasas de las segundos procesos malignos primarios en el grupo de dexrazoxano de los estudios pediátricos disponibles son parecidas a las determinadas para poblaciones pertinentes de otros estudios (datos históricos). Sin embargo, se desconoce el efecto a largo plazo del dexrazoxano en segundos procesos malignos primarios y no puede calcularse a partir de los datos disponibles.

En los ensayos clínicos se han notificado segundos procesos malignos primarios, en particular LMA y síndrome mielodisplásico (SMD) en pacientes pediátricos con enfermedad de Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda que reciben regímenes de quimioterapia incluyendo varios citotóxicos (p.ej. etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida).

Muerte temprana: en algunos estudios, se ha observado una incidencia mayor de muertes en grupos tratados con dexrazoxano más quimioterapia, comparados con los tratados sólo con quimioterapia.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en varones y mujeres: puesto que dexrazoxano es un agente citotóxico, los hombres y mujeres sexualmente activos deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Para las mujeres y los hombres, la anticoncepción deberá continuar durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con dexrazoxano.

Pacientes de edad avanzada: no hay ensayos clínicos que comparen la eficacia o seguridad del dexrazoxano en pacientes geriátricos y en pacientes más jóvenes. Sin embargo, en general, se precisa precaución al tratar a pacientes de edad avanzada debido a su mayor uso de otros medicamentos, tasas más altas de enfermedades concomitantes y posible función hepática, renal o cardíaca reducida.

Población pediátrica: la seguridad y eficacia de dexrazoxano en niños de 0 a 18 años aún no han sido totalmente establecidos.

Interferencia con la quimioterapia: dexrazoxano y doxorubicina son inhibidores de la topoisomerasa, se ha sugerido que el dexrazoxano podría interferir con la eficacia antitumoral de las antraciclinas basándose en el mecanismo de acción.

Sin embargo, en la mayoría de los estudios en adultos no se han identificado diferencias significativas en la tasa de respuesta y la supervivencia global entre el grupo de dexrazoxano y el grupo de control. Se notificó también una reducción significativa en la tasa de respuesta tumoral en un estudio de pacientes con cáncer de mama avanzado tratadas con doxorubicina y dexrazoxano en comparación con pacientes tratadas con doxorubicina y placebo. En este estudio, la tasa de respuesta del placebo se considera alta (60,5%), lo que puede ser un factor que contribuyera a la diferencia observada en la tasa de respuesta. Por lo tanto, no se recomienda usar dexrazoxano en combinación con una terapia adyuvante del cáncer de mama o quimioterapia con intención curativa.

Tanto los hombres como las mujeres con actividad sexual deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento. En los hombres, las medidas anticonceptivas deben continuarse durante por lo menos 3 meses después de la finalización del tratamiento con dexrazoxano.

No hay datos adecuados sobre el uso de dexrazoxano en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos. Se desconoce el riesgo para los humanos. dexrazoxano se usa con antraciclinas que se sabe que tienen propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas. Este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
No existen estudios en animales sobre el paso del principio activo y/o sus metabolitos a la leche. Se desconoce si dexrazoxano y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al potencial riesgo de reacciones adversas graves en lactantes expuestos a dexrazoxano, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con dexrazoxano.

Dexrazoxano se administra junto con la quimioterapia con antraciclina y, en consecuencia, las contribuciones relativas de antraciclina y Dexrazoxano al perfil de reacciones adversas podrían ser poco claras. Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones hematológicas y gastroenterológicas, principalmente anemia, leucopenia, náuseas, vómitos y estomatitis, así como astenia y alopecia. Los efectos mielosupresivos de dexrazoxano podrían sumarse a los de la quimioterapia. Se informó mayor riesgo de desarrollo de segundas neoplasias malignas primarias, particularmente LMA.

La siguiente tabla incluye las reacciones medicamentosas informadas en estudios clínicos y del uso post-comercialización.

No se ha estudiado de manera específica la dosis máxima tolerada (DMT) de dexrazoxano cuando se administra en monoterapia mediante perfusión corta cada tres semanas para cardioprotección. En estudios de dexrazoxano como citotóxico, se demuestra que la DMT depende de la posología y del esquema de dosificación, y oscila entre los 3750 mg/m² cuando se administran perfusiones cortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m², cuando se administra semanalmente durante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de las irregularidades de las pruebas de función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente han recibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia y en aquellos con inmunosupresión preexistente.

Las siguientes son reacciones adversas cuando dexrazoxano se administró en dosis cercanas a la DMT: neutropenia, trombocitopenia, náusea, vómitos y aumento en los parámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de la eliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, aumento transitorio de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa, y disminución transitoria del nivel de calcio sérico.

Dexrazoxano puede aumentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o la radioterapia y por lo tanto es preciso realizar un control exhaustivo de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión.

Está contraindicado el tratamiento concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla por riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.

Otras vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente. Se utilizará una vacuna inactivada cuando la haya (poliomielitis).

Fenitoína: Los agentes citotóxicos podría reducir la absorción de la fenitoína y agravar las convulsiones. No se recomienda la administración de dexrazoxano en combinación con fenitoína.

Se debe valorar minuciosamente la administración concomitante de dexrazoxano con ciclosporina,

Tacrolimus: excesiva inmunosupresión con riesgo de trastorno linfoproliferativo.

No se han observado con el uso del producto.

Los estudios preclínicos indican que, con la administración repetida de dexrazoxano, los órganos blanco-primarios son aquellos que exhiben división celular rápida: médula ósea, tejido linfoide, testículos y mucosa gastrointestinal.
La administración de dexrazoxano se ha asociado con atrofia testicular en ratas a partir de niveles de dosis intravenosas de 25 mg/kg y en un nivel de dosis de 20 mg/kg/semana en perros. El esquema de dosificación de dexrazoxano es un factor primario en el grado de toxicidad tisular producida. Una dosis única elevada se tolera mejor que la misma dosis administrada varias veces por día.

Mutagenicidad: dexrazoxano ha mostrado que posee actividad mutagénica y genotóxica en estudios tanto in vitro como in vivo.

Carcinogenicidad: no ha sido investigado el potencial carcinogénico de dexrazoxano. Sin embargo, la administración prolongada de dosis altas de dexrazoxano, la mezcla racémica de la cual dexrazoxano es el enantiómero S (+), se ha asociado con el desarrollo de neoplasias malignas hematopoyéticas en ratones hembra, neoplasias malignas linfocíticas en ratones hembra y adenocarcinomas uterinos en ratas hembra.

Teratogenicidad: no hay datos confiables disponibles sobre la fertilidad en estudios con animales, pero se observaron cambios testiculares en ratas y perros después de administraciones repetidas.

Estudios reproductivos en animales revelan que el dexrazoxano es embriotóxico en ratones, ratas y conejos y también es teratogénico en ratas y ratones.

Los datos de estudios de dexrazoxano en animales relativos a la fertilidad son limitados, pero se observaron cambios testiculares en ratas y conejos después de dosis repetidas

Dexrazoxano se administra en perfusión intravenosa corta (15 minutos), aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas, con una dosis igual a 10 veces la dosis equivalente de doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente de epirubicina.

Por lo tanto, se recomienda que Dexrazoxano se administre a una dosis de 500 mg/m² cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la doxorrubicina de 50 mg/m² o de 600 mg/m² cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la epirubicina de 60 mg/m².

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 40 mL/min) la dosis de dexrazoxano debe reducirse un 50%.

Para la constitución, el contenido de cada uno de los viales debe disolverse en 25 mL de agua para inyecciones. El contenido del vial se disuelve en pocos minutos agitándolo suavemente. La solución resultante tiene un pH de aproximadamente 1.6. Esta solución debe diluirse nuevamente antes de la administración al paciente.

Es preciso diluir el medicamento, ya disuelto en una solución con pH alto; el volumen final debe ser proporcional al número de frascos ámpula del medicamento utilizados y a la cantidad de solución de perfusión para la solución que puede oscilar entre los 25 mL y 100 mL por vial.

La siguiente tabla resume el volumen final y el pH aproximado del producto reconstituido y diluido de un vial. Se indican a continuación los volúmenes mínimo y máximo de solución de perfusión que deben utilizarse por vial.

Normalmente se recomienda, para aumentar el pH de la solución, la utilización de volúmenes mayores de dilución (con un máximo de 100 mL de líquido de perfusión adicional por cada 25 mL de dexrazoxano reconstituido). Pueden utilizarse, en caso de resultar necesarios, volúmenes menores (con un mínimo de 25 mL de líquido de perfusión adicional por cada 25 mL de dexrazoxano reconstituido), en función del estado hemodinámico del paciente.

Modo de administración: el método de administración de dexrazoxano es por vía intravenosa y por infusión breve (15 min), que sólo debe ser llevado a cabo por personal entrenado.

No existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático de apoyo

Los signos y síntomas de sobredosis probablemente se manifiesten como: Leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia.

El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos y mantenimiento de la nutrición.

Caja de cartón con 1 frasco ámpula e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30°C.
Consérvese la caja bien cerrada.
Hecha la mezcla el producto se conserva máximo durante 4 horas en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No se congele.
Vida útil: 24 meses.

Literatura exclusiva para médicos.
Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcancé de los niños. No use Dexrazoxano, durante el embarazo o lactancia.

Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected].

Titular del Registro Sanitario:
ULSA TECH, S.A. DE C.V.
Av. Doctor R. Michel No. 2546,
Parque Industrial el Álamo, C.P. 44490,
Guadalajara, Jalisco, México.

Reg. No. 091M2020 SSA IV