RIFOSAR-POS®

Sevelámero

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral.

Fórmula:

Cada sobre contiene:

RIFOSAR-POS® Está indicado para el control de la hiperfosfatemia.

Farmacocinética: Un estudio de balance de masas usando ¹⁴C Sevelaméro en 16 mujeres y hombres sanos voluntarios (GTC-10-811) mostro que Sevelámero no es absorbido sistemáticamente. Ya que demostró que Sevelámero no se absorbe en este estudio, no se realizaron más estudios farmacocinéticos. No se han realizado estudios farmacocinéticos con insuficiencia renal.

Farmacodinamia: RIFOSAR-POS® contiene sevelámero, un polímero cruzado quelante del fósforo no absorbible, libre de metal y de calcio. El sevelámero contiene múltiples aminas separadas por un carbono del esqueleto del polímero que se protonan parcialmente en el estómago. Estas aminas protonadas se unen a iones cargados negativamente, como el fósforo de la dieta en el intestino. Al unirse al fósforo en el tubo digestivo y disminuir la absorción, el sevelámero disminuye la concentración de fosfato en suero.

RIFOSAR-POS® Disminuye la incidencia de episodios de hipercalcemia en comparación con pacientes que utilizan únicamente quelantes del fosfato con calcio, probablemente porque el producto en sí, no contiene calcio.

Hipofosfatemia.
Obstrucción intestinal.
Hipersensibilidad a Sevelámero o a cualquiera de los excipientes del producto.
No se administre a menores de 18 años.

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Sevelámero en niños o en pacientes en pre-diálisis.
No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Sevelámero en pacientes con trastornos de la deglución, gastroparesia severa o sin tratar y retención del contenido gástrico.
RIFOSAR-POS Sólo se utilizará en estos pacientes tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y los riesgos.
No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de Sevelámero en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria activa, trastornos de la motilidad gastrointestinal, motilidad intestinal irregular o anormal y pacientes con un historial de cirugía gastrointestinal importante. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre Sevelámero a pacientes con estos trastornos.

En muy raras ocasiones se ha observado obstrucción intestinal e íleo/subíleo en pacientes en tratamiento con Sevelámero. El estreñimiento puede ser un síntoma precedente. Se deberá controlar con cuidado a los pacientes que tengan estreñimiento mientras reciban tratamiento con Sevelámero. Se debe volver a evaluar el tratamiento con Sevelámero en pacientes que desarrollen estreñimiento grave u otros síntomas gastrointestinales graves.

Sevelámero por sí solo no está indicado para el control del hiperparatiroidismo. En pacientes con hiperparatiroidismo secundario, Sevelámero debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapéutico, que podría incluir suplementos de calcio y/o 1,25-dihidroxi vitamina D3 o uno de sus análogos, para disminuir los niveles de la hormona paratiroidea intacta (iPTH).

Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar hipocalcemia o hipercalcemia. RIFOSAR-POS® No contiene calcio. La concentración de calcio en suero debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento normal de pacientes en diálisis. En caso de que se desarrolle hipocalcemia debe administrarse un suplemento de calcio elemental.

Dependiendo de la ingesta en la dieta y la naturaleza de la insuficiencia renal de fase terminal, los pacientes dializados pueden manifestar una disminución de los niveles de las vitaminas A, D, E y K. En estudios preclínicos, sevelámero, al equivalente de dosis 6 a 10 veces mayores que la dosis humana recomendada, ha demostrado que reduce la absorción de vitaminas D, E y K y de ácido fólico. Por lo tanto, en los pacientes que no estén tomando estas vitaminas, se tomará en consideración vigilar los niveles de las vitaminas A, D y E y evaluar el estado de la vitamina K mediante la medición del tiempo de tromboplastina y, si es necesario, éstas deben ser suplementadas. Se recomienda más control del estado de las vitaminas y del ácido fólico en los pacientes en tratamiento con diálisis peritoneal ya que, en el ensayo clínico, los niveles de vitamina A, D, E y K no se midieron en estos pacientes.

En la actualidad, los datos son insuficientes para excluir posibilidad de deficiencia de folato durante el tratamiento a largo plazo con RIFOSAR-POS®
La concentración de cloruro en suero puede aumentar durante el tratamiento con RIFOSAR-POS® debido a que el cloruro puede intercambiarse con el fósforo en el lumen intestinal. Aunque en los estudios clínicos no se haya observado un aumento clínicamente significativo del cloruro en suero, el mismo debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento de rutina de pacientes en diálisis.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica están predispuestos a desarrollar acidosis metabólica. Se ha notificado un empeoramiento de la acidosis al sustituir otros quelantes del fósforo por sevelámero en una serie de estudios en los que se observaron concentraciones más bajas de bicarbonato en los pacientes tratados con sevelámero que en los pacientes tratados con quelantes que contenían calcio. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo una monitorización más detenida de las concentraciones séricas de bicarbonato.
Se han notificado casos aislados de niveles aumentados de TSH en pacientes a quienes se coadministró Sevelámero y levotiroxina. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia más estricta de los niveles de TSH en pacientes que reciban ambos medicamentos.
Los pacientes que tomaban antiarrítmicos para el control de las arritmias y antiepilépticos para el control de la epilepsia, fueron excluidos de los ensayos clínicos. Hay que tener precaución al prescribir Sevelámero a pacientes que también toman estos medicamentos.

Los pacientes en tratamiento con diálisis están sujetos a ciertos riesgos por infección propios de la modalidad de diálisis. La peritonitis es una complicación conocida en los pacientes en tratamiento con DP y, en un ensayo clínico con Sevelámero se notificaron una serie de casos de peritonitis. Por lo tanto, los pacientes en DP se deben monitorizar con más detenimiento para garantizar el uso fiable de la técnica aséptica adecuada con el rápido reconocimiento y tratamiento de los signos y síntomas asociados a la peritonitis.
Como todavía no están disponibles los datos sobre el empleo crónico de sevelámero durante más de un año, no se puede excluir del todo la posible absorción y acumulación de sevelámero durante tratamiento crónico a largo plazo.

La influencia de Sevelámero sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria es nula o insignificante.

No se ha establecido la seguridad de RIFOSAR-POS® en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. En estudios realizados en animales no hubo indicios de que Sevelámero provocara toxicidad en el embrión o feto. RIFOSAR-POS® sólo podrá administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia si fuese estrictamente necesario y luego de haberse llevado a cabo un análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios tanto para la madre como para el feto.

En un estudio de diseño paralelo, uno con 99 pacientes en hemodiálisis y una duración del tratamiento de 52 semanas y otro con 97 pacientes en diálisis peritoneal y una duración del tratamiento de 12 semanas, los efectos indeseables que se presentaron con más frecuencia (5% de los pacientes) y que se consideraron posible o probablemente relacionados con Sevelámero tuvieron lugar en el órgano o sistema clasificado como trastornos gastrointestinales.

En la tabla que figura a continuación se enumeran según su frecuencia los datos de efectos posibles o probablemente relacionados con Sevelámero que surgen de estos estudios (196 pacientes) y de ensayos clínicos no controlados (384 pacientes). La clasificación según el grado de reporte es: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, < 1/10), infrecuentes (1/1,000, < 1/100), raros (1/10,000, < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000) incluyendo informes aislados.

La mayoría de estos eventos se observan con frecuencia en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 y no son necesariamente atribuibles a Sevelámero.

No se han realizado estudios de interacción en pacientes en tratamiento con hemodiálisis.

En estudios de interacción en voluntarios sanos, Sevelámero no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la digoxina, la warfarina, el enalapril, hierro o el metoprolol. Sin embargo, la biodisponibilidad de la ciprofloxacina disminuyó en aproximadamente 50% cuando se la administró junto con Sevelámero en un estudio con dosis únicas. Por consiguiente, Sevelámero no debe tomarse simultáneamente con la ciprofloxacina.

Sevelámero puede afectar la biodisponibilidad de otros medicamentos. En pacientes trasplantados se han notificado niveles reducidos de ciclosporina, micofenolato mofenil y tacrolimus cuando se administra concomitantemente con Sevelámero, sin consecuencia clínica alguna (por ejemplo, rechazo del injerto). La posibilidad de interacción no puede ser excluida, por lo que una estricta monitorización de las concentraciones en sangre de ciclosporina, micofenolato mofenil y tacrolimus debe considerarse, tanto durante su utilización combinada como tras su retiro.

Cuando se administra cualquier medicamento que en caso de reducirse su biodisponibilidad puede tener un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad o la eficacia, el mismo deberá administrarse por lo menos una hora antes o tres horas después de RIFOSAR-POS® o el médico deberá considerar el control de las concentraciones en sangre.

Se ha notificado casos aislados de niveles aumentados de TSH en pacientes a quienes se coadministró
Sevelámero y levotiroxina. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia más estricta de los niveles de TSH en pacientes que reciban ambos medicamentos.

Resultados de los estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción que se realizaron para evaluar el potencial teratogénico y los efectos sobre la fertilidad de Sevelámero. En un estudio de segmento I en ratas, Sevelámero no presentó efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras o sobre el desarrollo embrionario temprano en las dosis probadas (< 4.5 g/kg/día). En los estudios de segmento II en ratas y conejos no hubo indicios de que Sevelámero indujera embrioletalidad, fetotoxicidad o teratogenicidad en las dosis evaluadas (< 1.0 g/kg/día en conejos y < 4.5 g/kg/día en ratas). En conclusión, no se observó toxicidad sobre la reproducción con Sevelámero.

Se han realizado una serie de estudios de genotoxicidad, para evaluar el potencial mutagénico de Sevelámero. En el ensayo de mutación reversa de S. typhimurium, Sevelámero produjo el mismo número medio de revertantes que el control negativo en todas las cepas probadas con o sin activación metabólica.

Todos los controles positivos presentaron por lo menos 3 veces el número medio de colonias que el control negativo demostrando que el sistema experimental era funcional con mutágenos conocidos. Teniendo en cuenta los criterios del ensayo de mutación reversa, se considera que Sevelámero no es mutagénico. En el ensayo citogenético para mamíferos in vitro, se concluyó que Sevelámero, en dosis de 5 mg/ml, es un inductor positivo débil de aberraciones cromosómicas estructurales y no induce aberraciones cromosómicas numéricas.

Se piensa que el efecto positivo débil de Sevelámero se debe a la capacidad de absorber el medio de cultivo y no a una acción directa del artículo en ensayo. Para confirmar estos resultados Sevelámero se evaluó con el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Dado que Sevelámero no se absorbe, se inyectó por vía intraperitoneal para maximizar sus efectos potenciales. Se administró en dosis de hasta 5 g/kg/día durante dos días consecutivos. Se concluyó que Sevelámero no es clastogénico en las condiciones utilizadas en este estudio.

Los estudios de carcinogenicidad, se llevaron a cabo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de Sevelámero en animales que recibieron suplementos de vitaminas liposolubles. En ratones, los exámenes histológicos indicaron un aumento de la incidencia de linfomas en las hembras que recibieron altas dosis (concentraciones en la dieta de 50.000 ppm, 80 a 100 veces la dosis proyectada para humanos) cuando se les comparó con un grupo control, pero no con el otro grupo control. La relevancia toxicológica se consideró ambigua. No hubo indicios de hallazgos no neoplásicos que pudieran atribuirse a la dosificación con Sevelámero.

En ratas, el tratamiento con dosis altas de 3 g/kg/día (40 veces la dosis máxima proyectada para humanos) a ratas macho se asoció con hallazgos proliferativos en el epitelio de transición del tracto urinario. Estos hallazgos se encontraron solamente en machos, en los cuales tanto la incidencia como la severidad de la hiperplasia celular del epitelio de transición en riñón y en vejiga fueron mayores en comparación con los grupos control. También se observaron papiloma y carcinoma del epitelio de transición de vejiga en los machos que recibieron altas dosis. Se calcula que estos cambios, junto con infiltraciones de células inflamatorias, deposiciones minerales y hemorragias representan una respuesta inflamatoria, irritante, reactiva e hiperplásica a los depósitos cristalinos anormales manifiestos en la orina como así también al desequilibrio mineral sistémico que ocurre en estos animales y no al efecto carcinogénico de Sevelámero. Se concluyó que, en las condiciones de este estudio, no hubo lesiones neoplásicas relacionadas con el tratamiento ni aumento de la tumorigenicidad en dosis de hasta 3 g/kg/día inclusive.

Vía de administración: Oral.
Cada sobre de 2,4 g de polvo se debe dispersar en 60 ml de agua antes de la administración.
La suspensión se debe ingerir en un plazo de 30 minutos después de ser preparada.

Dosis:

La dosis inicial recomendada de carbonato de Sevelámero es de 2,4 o 4.8 g al día, basada en las necesidades clínicas y el nivel de fósforo sérico. Sevelámero se puede tomar tres veces al día con las comidas.

*Además de un ajuste de la dosis posterior conforme a las instrucciones.

Para pacientes en tratamiento previo con quelantes del fósforo (que contienen hidrocloruro de Sevelámero o Calcio), Sevelámero se debe administrar en base a los gramos monitorizando los niveles de fósforo sérico para asegurarse de que las dosis diarias sean óptimas.

Ajuste de la dosis de mantenimiento.
Se debe monitorizar las concentraciones séricas de fósforo y ajustar la dosis de carbonato de Sevelámero incrementando 0,8 g tres veces al día (2,4 g al día) cada 2-4 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforo sérico aceptable, efectuando una monitorización posteriormente.

Los pacientes que toman Sevelámero deben seguir las dietas que les han prescrito.

En la práctica clínica, el tratamiento será continúo basándose en las necesidades de controlar los niveles de fósforo sérico y se espera que la dosis diaria sea aproximadamente de 6 g al día.

Población pediátrica.
No se ha establecido la eficacia y seguridad de Sevelámero en niños menores de 18 años.

No existe ningún informe de sobredosificación con RIFOSAR-POS® en pacientes.

Caja con 60 sobres con 2.4 g. e instructivo anexo.
Caja con 90 sobres con 2.4 g. e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 25 °C.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use en niños menores de 18 años.
No se use en el embarazo y la lactancia.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

Reg. No.     SSA IV