VENCLEXTA TABLETA 10 mg

VENCLEXTA^®

Venetoclax

Leucemia Linfocítica Crónica.

VENCLEXTA® está indicado en combinación con rituximab o como monoterapia para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), con o sin deleción del 17p, que han recibido al menos una terapia previa.

VENCLEXTA® en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada previamente.

VENCLEXTA® en combinación con ibrutinib está indicado para el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).

Leucemia mieloide aguda

VENCLEXTA® en combinación con un agente hipometilante o en combinación con dosis bajas de citarabina está indicado para los pacientes recién diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) que no son elegibles para la quimioterapia intensiva.

Mecanismo de Acción
VENETOCLAX es un inhibidor de molécula pequeña potente, selectivo y biodisponible oralmente, cuyo blanco es la proteína antiapoptótica BCL-2 (BCL: linfoma de células B). Se ha demostrado la sobreexpresión de BCL-2 en diferentes neoplasias malignas hematológicas y de tumores sólidos, y tal sobreexpresión ha sido implicada como un factor de resistencia a ciertos agentes terapéuticos. VENETOCLAX se une directamente al surco de unión a BH3, una parte específica de BCL-2, desplazando a las proteínas pro-apoptóticas que contienen al motivo BH3 (por ejemplo, BIM) para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP), la activación de caspasas y la muerte celular programada. En estudios preclínicos VENETOCLAX ha demostrado actividad citotóxica en una variedad de neoplasias malignas hematológicas de las células B y de otros tipos.

Propiedades farmacodinámicas
Electrofisiología cardiaca
El efecto de múltiples dosis de VENETOCLAX, en nivel de hasta 1200 mg una vez al día sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto (sin enmascaramiento) de un solo brazo en 176 pacientes con LLC previamente tratada o con linfoma no Hodgkin (NHL). VENETOCLAX careció de efecto sobre el intervalo QTc y no hubo una relación entre la exposición a VENETOCLAX y el cambio del intervalo QTc.

Propiedades farmacocinéticas.
Absorción.
Después de múltiples administraciones orales, la concentración plasmática máxima de VENETOCLAX fue alcanzada 5-8 horas después de la toma de la dosis. El AUC en el estado estacionario de VENETOCLAX se incrementó de manera proporcional dentro del rango de dosis de 150-800 mg. Bajo condiciones de administración con una comida baja en grasas, la media (± la desviación estándar) de la C_máx de VENETOCLAX en el estado estacionario fue de 2.1 ± 1.1 μg/mL y el AUC24 fue de 32.8 ± 16.9 μg•h/mL con la dosis de 400 mg una vez al día.
Si hay una baja ingesta en grasa, dos tabletas de venetoclax de 50 mg son bioequivalentes a una tableta de venetoclax de 100 mg, diez tabletas de venetoclax de 10 mg son bioequivalentes a dos tabletas de venetoclax de 50 mg y diez tabletas de venetoclax de 10 mg son bioequivalentes a una tableta de venetoclax de 100 mg. Las tres concentraciones son intercambiables en dosis equivalentes

Efecto de los alimentos.
La administración con una comida baja en grasas incrementó aproximadamente 3.4 veces la exposición a VENETOCLAX y la administración con una comida con alto contenido de grasas incrementó 5.1-5.3 veces la exposición a VENETOCLAX en comparación con las condiciones de ayuno. VENETOCLAX deberá administrarse junto con alimentos (Véase Dosis y Vía de Administración).

Distribución.
VENETOCLAX presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas humanas al ser la fracción libre en plasma de <0.01 dentro de un rango de concentración de 1-30 μM (0.87-26 μg/mL). El cociente sangre-plasma medio fue de 0.57. La estimación poblacional para el volumen de distribución aparente (Vdss/F) de VENETOCLAX fue de 256-321 L en pacientes.

Metabolismo.
Estudios in vitro demostraron que VENETOCLAX es metabolizado predominantemente por CYP3A4. Se identificó a M27 como un metabolito importante en el plasma siendo su actividad de inhibición de BCL-2 al menos 58 veces más baja que la de VENETOCLAX en condiciones in vitro.

Eliminación.
La estimación poblacional para la semivida de eliminación en la fase terminal de VENETOCLAX fue de aproximadamente 26 horas. Después de una administración oral única de 200 mg de VENETOCLAX marcado radiactivamente con 14C en sujetos sanos, >99.9% de la dosis se recuperó en las heces y <0.1% de la dosis se excretó en la orina al cabo de 9 días. VENETOCLAX intacto representó 20.8% de la dosis radiactiva administrada excretada en las heces. La farmacocinética de VENETOCLAX no cambia con el tiempo.

Poblaciones específicas.
Edad, raza, sexo y peso.
Con base en análisis farmacocinéticos poblacionales, la edad, la raza, el sexo y el peso no tienen efecto sobre la depuración de VENETOCLAX.

Uso pediátrico.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de VENETOCLAX en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

La farmacocinética de VENETOCLAX no ha sido evaluada en pacientes menores de 18 años de edad.

En un estudio de toxicología juvenil se administró VENETOCLAX a ratones en dosis de 10, 30 o 100 mg/kg/día por alimentación forzada de los 7 a los 60 días de edad. Los signos clínicos de toxicidad incluyeron disminución de la actividad, deshidratación, palidez de la piel y postura encorvada con ≥30 mg/kg/día. Además de lo anterior hubo mortalidad y efectos sobre el peso corporal con 100 mg/kg/día. Otro efecto relacionado con VENETOCLAX fue la disminución reversible de los linfocitos con ≥10 mg/kg/día; dicho efecto fue concordante con lo observado en ratones adultos y se consideró no adverso.

El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de VENETOCLAX de 10 mg/kg/día en ratones es aproximadamente 0.06 veces la dosis clínica de 400 mg (con base en los mg/m2) para un niño de 20 kg.

Uso Geriátrico.
No es necesario ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad). No se observaron diferencias clínicamente significativas en seguridad o eficacia entre pacientes <65 años y aquellos ≥65 años de edad en estudios de combinación y monoterapia.

Deterioro Renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, o enfermedad renal terminal (ESRD) que requiera diálisis.

Es posible que los pacientes con función renal reducida (CrCl <80 mL/min) requieran profilaxis y monitoreo más intensivos para reducir los riesgos de Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) al iniciar el tratamiento con VENETOCLAX.

Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 321 sujetos con disminución leve de la función renal (CrCl ≥60 y <90 mL/min), a 219 sujetos con disminución moderada de la función renal (CrCl ≥30 y <60 mL/min), 6 sujetos con disminución severa de la función renal (CrCl ≥15 y <30 mL/min) y a 224 sujetos con función renal normal (CrCl ≥90 mL/min), las exposiciones a VENETOCLAX en los sujetos con disminución leve, moderada o severa de la función renal son similares a las de los sujetos con función renal normal. La farmacocinética de venetoclax se ha estudiado en 6 pacientes con ESRD que requirieron diálisis. Después de una dosis única de 100 mg de venetoclax, la Cmáx y el AUC de venetoclax libre en sujetos con ESRD en un día sin diálisis fueron comparables a los de sujetos con función renal normal. Además, durante la diálisis, las concentraciones plasmáticas de venetoclax fueron comparables entre las muestras arteriales y venosas, lo que indica que la diálisis no tiene impacto en la eliminación de venetoclax.

Deterioro Hepático.
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado. Se recomienda reducir la dosis al 50% en todo tratamiento para pacientes con deterioro hepático severo; monitorizar a estos pacientes más estrechamente para signos de toxicidad.

Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 69 sujetos con disminución leve de la función hepática, a 7 sujetos con disminución moderada de la función hepática y a 429 sujetos con función hepática normal, las exposiciones a VENETOCLAX son similares en los sujetos con disminución leve y moderada de la función hepática y en los sujetos con función hepática normal. La disminución leve de la función hepática se definió como bilirrubina total normal y aspartato transaminasa (AST) por encima del límite superior del rango normal (ULN) o como bilirrubina total >1.0 a 1.5 veces el ULN; la disminución moderada de la función hepática se definió como bilirrubina total >1.5 a 3.0 veces el ULN y la disminución severa de la función hepática se definió como bilirrubina total >3.0 veces el ULN.

En un estudio dedicado al deterioro hepático, la Cmáx y el AUC de VENETOCLAX en sujetos con deterioro hepática leve (Child-Pugh A) o moderado (Child-Pugh B) fueron similares a las de los sujetos con función hepática normal. En sujetos con deterioro hepático severo (Child-Pugh C), la Cmáx media de VENETOCLAX fue similar a la de los sujetos con función hepática normal pero el AUC de VENETOCLAX fue 2.3 a 2.7 veces mayor que la de los sujetos con función hepática normal [ver Dosis y vía de administración].

Estudios clínicos.
Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)

CLL-14
CLL-14 es un estudio fase 3, abierto, aleatorizado (1:1), multicéntrico, que evalúa la eficacia y seguridad de VENETOCLAX en combinación con obinutuzumab frente a obinutuzumab en combinación con clorambucilo en pacientes con diagnóstico de LLC no tratada previamente con afecciones médicas coexistentes (CIRS total >6 o depuración de creatinina <70 mL/min). Los pacientes en el estudio fueron evaluados para riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT) y por consiguiente recibieron profilaxis antes de la administración de obinutuzumab. Todos los pacientes recibieron obinutuzumab 1000 mg en el Ciclo 1 Día 1 (la primera dosis podría dividirse en 100 mg y 900 mg en los Días 1 y 2), y dosis de 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, y el Día 1 de cada ciclo subsiguiente, para un total de 6 ciclos. El Día 22 del Ciclo 1, los pacientes en el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab iniciaron el esquema de aumento gradual de la dosis de 5 semanas de VENETOCLAX (ver Dosis y vía de administración). Después de completar el esquema de aumento gradual en el ciclo 2 día 28, los pacientes recibieron VENETOCLAX 400 mg una vez al día del Ciclo 3 Día 1 hasta el último día del Ciclo 12. Los pacientes aleatorizados al brazo de obinutuzumab + clorambucilo recibieron 0.5 mg/kg de clorambucilo oral el Día 1 y el Día 15 de los Ciclos 1 a 12, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Cada ciclo fue de 28 días. Después de completar 12 ciclos de VENETOCLAX, los pacientes continuaron con seguimiento para progresión de la enfermedad y supervivencia global.
Las características demográficas y de enfermedad basales fueron similares entre los brazos del estudio (Tabla 1).

Tabla 1. Características demográficas y basales en CLL14

En el punto basal, la mediana del conteo de linfocitos fue de 55 x 10⁹ células/L en ambos brazos del estudio. En el Ciclo 1 Día 15, la mediana del conteo disminuyó a 1.03 x 10⁹ células/L (rango 0.2-43.4 x 109 células/L) en el brazo de obinutuzumab + Clorambucilo en comparación con 1.27 x 10⁹ células/L (rango 0.2-83.7 x 10⁹ células/L) en el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab.
La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 28 meses (intervalo: 0 a 36 meses).
El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por los investigadores que utilizaron las directrices del Grupo de Trabajo patrocinado por el Instituto Nacional de Cáncer del Taller Internacional para la Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) actualizado (2008).

Los resultados de eficacia para CLL14 se muestran en la Tabla 2. La curva de Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión (SLP) se muestra en la Figura 1.

Tabla 2. Resultados de eficacia para CLL14

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población de ITT) en CLL14.

La enfermedad mínima residual (MRD, por su acrónimo en inglés) se evaluó utilizando reacción en cadena de la polimerasa de oligonucleótidos (ASO-PCR, por su acrónimo en inglés) específica de alelo. El límite para un estado negativo fue < a 1 célula de LLC por 10⁴ leucocitos. Los índices de negatividad de MRD independientemente de la respuesta y en pacientes con CR/CRi se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Índices de negatividad de enfermedad mínima residual después de completar el tratamiento en CLL14.

En las muestras pareadas, la concordancia de la negatividad de MRD entre la sangre periférica y las muestras de médula ósea al final del tratamiento fue de 91% en el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab y de 58% en el brazo de obinutuzumab + clorambucilo.

Se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por su acrónimo en inglés) utilizando el Inventario de Síntomas de M.D. Anderson (MDASI, por su acrónimo en inglés)-CLL y la Organización Europea para la Investigación y el Cuestionario de Calidad de Vida en el Tratamiento contra el Cáncer Principal 30 (EORTC QLQ-C30, por su acrónimo en inglés). Los pacientes que recibieron VENETOCLAX + obinutuzumab y obinutuzumab + clorambucilo no reportaron deterioro respecto al punto basal en el funcionamiento físico, el funcionamiento de desempeño y el estado de salud global/calidad de vida durante el tratamiento y el seguimiento según el EORTC QLQ-C30, y sin aumento de la carga e interferencia de los síntomas según el MDASI-CLL. La HRQoL se mantuvo en ambos brazos sin aumentar la carga de los síntomas o el empeoramiento observado en los dominios de calidad de vida.

Seguimiento de 65 meses
La eficacia se evaluó después de una mediana de seguimiento de 65 meses (Tabla 4).

Tabla 4. Resultados de eficacia evaluados por el investigador en CLL14 (seguimiento a 65 meses)

La curva de Kaplan-Meier para la SLP (Supervivencia Libre de Progresión) evaluada por el investigador se muestra en la Figura 2.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población ITT) en CLL14 (65 meses de seguimiento)

El beneficio de SLP con [venetoclax] + obinutuzumab versus tratamiento con obinutuzumab + clorambucilo se observó consistentemente en todos los subgrupos de pacientes evaluados, incluidos: deleción 17p, estado mutacional TP53, estado mutacional TP53 y/o estado de deleción 17p, estado mutacional de IgHV, deleción del cromosoma 11q, edad, aclaramiento de creatinina estimado y puntaje CIRS (Figura 3).

Figura 3. Gráfica arbórea de la SLP evaluada por el investigador en subgrupos de CLL14 (seguimiento de 65 meses).

En una mediana de seguimiento de 65 meses, las medidas de HRQoL fueron consistentes con el análisis primario.

GP28331
Es un estudio multicéntrico, abierto, no aleatorizado de VENETOCLAX administrado en combinación con obinutuzumab que incluyó 32 pacientes con LLC no tratada previamente. La mediana de seguimiento en el estudio fue de 27 meses (intervalo: 16 a 39 meses). Veintidós pacientes tuvieron depuración de creatinina basal ≥70 mL/min y ECOG basal de 0 o 1, y por lo tanto fueron elegibles para recibir quimio-inmunoterapia (por ejemplo, fludarabina, ciclofosfamida, rituximab o bendamustina y rituximab) como tratamiento. Para estos 22 pacientes, la mediana de edad fue de 62 años (intervalo: 47 a 68 años), 68% eran hombres y 50% tenían una puntuación ECOG de 1. Los resultados clave de eficacia fueron consistentes con los observados en CLL14. La tasa de respuesta global fue de 100%, con 73% (16/22) de los pacientes que alcanzaron un CR/CRi (evaluado por el investigador). No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (intervalo: 10 a 33 meses). La tasa de SLP de 12 meses fue de 100% (IC de 95%: 100.0 a 100.0) y la tasa de SLP de 24 meses fue de 86% (IC de 95%: 72.02 a 100.00). Después de ≥3 meses a partir de la última dosis de venetoclax 68% (15/22) de los pacientes fueron negativos a MRD (<10-4) en sangre periférica, evaluados mediante citometría de flujo.

MURANO
MURANO es un estudio fase 3, aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto (sin enmascaramiento, que evalúa la eficacia y la seguridad de VENETOCLAX en combinación con rituximab comparado bendamustina en combinación con rituximab en pacientes con LLC que habían recibido al menos una línea de terapia previa. Los pacientes del brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab completaron la programación de aumento progresivo de 5 semanas (véase Dosis y vía de administración) y recibieron 400 mg de VENETOCLAX diariamente durante 2 años a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La administración de rituximab se inició después de la fase de aumento progresivo de la dosis de 5 semanas en dosis de 375 mg/m2 en el Ciclo 1 y de 500 mg/m2 en los Ciclos 2-6. Cada ciclo fue de 28 días. Los pacientes a quienes se asignó aleatoriamente bendamustina + rituximab recibieron bendamustina en dosis de 70 mg/m2 en los Días 1 y 2 de 6 ciclos y recibieron rituximab en la dosis antes descrita y siguiendo la programación antes descrita. Después de que se completaron 24 meses de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab se continuó dando seguimiento a los pacientes con un enfoque en la progresión de la enfermedad y la supervivencia global.

Se aleatorizaron 389 pacientes en total; 194 fueron asignados al brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab y 195 al brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab. Las características demográficas y de la enfermedad en el punto basal fueron similares en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab y en el brazo de tratamiento con bendamustina + Rituximab.

Tabla 5. Características demográficas y basales del estudio MURANO.

La mediana de seguimiento al momento del análisis fue de 23.8 meses (rango: 0.0 a 37.4 meses).

El criterio de valoración primario fue la SLP evaluada por los investigadores usando los lineamientos del Grupo de Trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI-WG, por su acrónimo en inglés) actualizados por el IWCLL del 2008.

Los resultados de eficacia de MURANO se muestran en la Tabla 6. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 4.

Tabla 6. Resultados de Eficacia del estudio MURANO

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador Población de Intención a Tratar (ITT) en MURANO.

Al momento del análisis primario (fecha de corte de los datos: 8 de mayo de 2017), 65 pacientes completaron el régimen de tratamiento de 24 meses con VENETOCLAX + rituximab sin presentar progresión y 78 pacientes seguían recibiendo VENETOCLAX (y llevaban más de 18 meses de tratamiento). De los 65 pacientes que se mantuvieron libres de progresión al cabo de 24 meses, sólo 2 presentaron progresión después de completar el tratamiento. Doce pacientes tuvieron una visita de seguimiento a los 3 meses y se mantenían libres de progresión. De los 12 pacientes en cuestión, 5 también fueron evaluados en el seguimiento a 6 meses y se mantenían libres de progresión.

La enfermedad mínima residual fue evaluada usando ASO-PCR y citometría de flujo. El punto de corte para un estatus negativo fue de una célula de LLC por cada 10⁴ leucocitos. Hubieron datos disponibles de la MRD en la sangre periférica para casi todos los pacientes (187/194 en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 179/195 en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab) y hubieron datos de MRD en la médula ósea disponibles para un subconjunto de los pacientes (74/194 en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 41/195 en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab). Se observó una tasa de negatividad de MRD en la sangre periférica —determinada en cualquier momento durante el estudio de 84% (162/194) en los pacientes del brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 23% (45/195) en los pacientes del brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab. La tasa de negatividad de MRD en la médula ósea fue de 27% (53/194 pacientes) en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 2% (3/195 pacientes) en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab. En la evaluación de la respuesta realizada a los 9 meses, la tasa de negatividad de MRD en la sangre periférica fue de 62% en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 13% en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab y esta tasa se mantuvo en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab durante un mínimo de 9 meses adicionales (60% en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab vs. 5% en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab en la última visita para la cual hubo datos completos disponibles antes de la fecha de corte de los datos clínicos).
Resultados Reportados por el Paciente (PROs, por su acrónimo en inglés)
La HRQoL fue evaluada usando el MDASI, el Cuestionario Central de Calidad de Vida de 30 Preguntas de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) y QLQ-CLL16. Un error en la Programación de Evaluaciones del protocolo que hizo que faltaran evaluaciones durante el Día 1 del inicio de la administración en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab limitó de manera significativa el tamaño de la población evaluable en términos de los PROs. Para evaluar qué tan generalizable era la población limitada del brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab que era evaluable en términos de los PROs, se utilizó un resumen de las características basales de la población evaluable en términos de los PROs y de la población ITT (ITT = intención de tratamiento) para confirmar que los síntomas relacionados con la enfermedad y los síntomas relacionados con el tratamiento fuesen similares en el punto basal en ambos grupos. Los pacientes de ambos brazos mantuvieron sus puntajes de HRQoL en los tres cuestionarios al final del ciclo de tratamiento y durante el seguimiento; no obstante, estos datos deberán interpretarse con precaución debido a lo limitado de la población evaluable en términos de los PROs.
Seguimiento de 59 meses

La eficacia se evaluó después de una mediana de seguimiento de 59.2 meses (fecha de corte de datos 8 de mayo de 2020). Los resultados de eficacia para el seguimiento de 59 meses de MURANO se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7. Resultados de eficacia evaluados por el investigador en MURANO (59 meses de seguimiento)

En total, 130 pacientes en el brazo de [venetoclax] + rituximab completaron 2 años de tratamiento con [venetoclax] sin progresión. Para estos pacientes, la estimación de la SLP a los 3 años después del tratamiento fue del 51 % [IC del 95 %: 40,2, 61,9]. La curva de Kaplan-Meier para la SLP evaluada por el investigador se muestra en la Figura 5.

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población ITT) en MURANO (seguimiento de 59 meses).

La curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global se muestra en la Figura 6.

Figura 6. Curva de supervivencia global de Kaplan-Meier (población ITT) en MURANO (seguimiento de 59 meses).

El beneficio de SLP observado con [venetoclax] + rituximab en comparación con bendamustina + rituximab se observó de forma constante en todos los subgrupos de pacientes evaluados, incluidos los pacientes de alto riesgo con la mutación de la deleción 17p/TP53 y/o IgHV sin mutar (Figura 7).

Figura 7. Diagrama de bosque de la SLP evaluada por el investigador en Subgrupos de MURANO (seguimiento de 59 meses)

El estado de deleción de 17p se determinó en función de los resultados de las pruebas del laboratorio central.
La proporción de riesgo no estratificada se muestra en el eje X con escala logarítmica.
NE = no evaluable.

GLOW
GLOW es un estudio de fase 3, abierto, aleatorizado [venetoclax] en combinación con ibrutinib versus clorambucilo en combinación con obinutuzumab, realizado en pacientes con LLC sin tratamiento previo, de 65 años de edad o mayores y pacientes adultos <65 años de edad con puntuación CIRS >6 o CrCL ≥30 a <70 ml/min. Los pacientes con deleción 17p o mutaciones de TP53 conocidas fueron excluidos. Los pacientes (n = 211) fueron aleatorizados 1:1 para recibir [venetoclax] en combinación con ibrutinib o clorambucilo con obinutuzumab.

Los pacientes en el brazo de [venetoclax] más ibrutinib recibieron ibrutinib como agente único durante 3 ciclos, seguido de [venetoclax] en combinación con ibrutinib durante 12 ciclos (incluido el esquema de aumento progresivo de la dosis de [venetoclax] de 5 semanas). Cada ciclo fue de 28 días.

Ibrutinib se administró en una dosis de 420 mg diariamente. [Venetoclax] se administró diariamente, iniciando con el programa de aumento de dosis gradual de 5 semanas, hasta alcanzar la dosis diaria de 400mg (consulte Dosis y vía de administración). Los pacientes aleatorizados al brazo de clorambucilo más obinutuzumab recibieron tratamiento durante 6 ciclos. Obinutuzumab se administró en una dosis de 1000 mg los días 1, 8 y 15 del ciclo 1. En los ciclos 2 a 6, se administraron 1000 mg de obinutuzumab el día 1. Se administró clorambucilo en una dosis de 0,5 mg/kg en los días 1 y 15 de los ciclos 1 a 6. Los pacientes con progresión confirmada con los criterios de IWCLL después del término de cualquiera de los regímenes de duración fija, podían ser tratados con ibrutinib como agente único.
La mediana de edad fue de 71 años (intervalo: de 47 a 93 años), el 58 % era de sexo masculino y el 96 % era de raza blanca.

Todos los pacientes tuvieron estado funcional del ECOG en el punto basal de 0 (35 %), 1 (53 %) o 2 (12 %). En el ensayo participaron 197 pacientes con LLC y 14 pacientes con SLL. En el punto basal, el 18 % de los pacientes presentaron deleción de 11q y el 52 % IGHV sin mutación.

Las razones más comunes para iniciar la terapia para LLC fueron: síntomas constitucionales (59 %), insuficiencia medular progresiva (48 %), linfadenopatía (36 %), esplenomegalia (28 %) y linfocitosis progresiva (19 %).

En la evaluación inicial de riesgo de síndrome de lisis tumoral, el 25 % de los pacientes tenía una carga tumoral elevada. Después de 3 ciclos de terapia inicial con ibrutinib como agente único, el 2% de los pacientes tenía una carga tumoral alta. La carga tumoral alta se definió como cualquier ganglio linfático ≥10 cm; o cualquier ganglio linfático ≥5 cm y recuento absoluto de linfocitos ≥25×10⁹/l.

Los resultados de eficacia de GLOW con una mediana de seguimiento de 28 meses se muestran en la Tabla 8, la curva de Kaplan-Meier para PFS se muestra en la Figura 8, y los índices de negatividad de MRD se muestran en la Tabla 9.

Tabla 8. Resultados de eficacia de GLOW en pacientes sin tratamiento previo para LLC

Figura 8. Curva de Kaplan-Meier de la PFS -Supervivencia libre de progresión - (población ITT) en pacientes sin tratamiento previo para LLC en GLOW

El efecto en la PFS del tratamiento con [venetoclax] más ibrutinib versus clorambucilo más obinutuzumab fue consistente en los subgrupos previamente definidos, incluida la población de alto riesgo (mutación de TP53, deleción 11q o IGHV no mutada), con PFS HR de 0,23 [IC del 95 % (0,13, 0,41)].

Con una mediana de seguimiento de 28 meses, los datos de supervivencia global no eran maduros con un total de 23 muertes: 11 (10%) en el brazo de [venetoclax] más ibrutinib y 12 (11%) en el brazo de clorambucilo más obinutuzumab.

Tabla 9. Índices de negatividad de enfermedad residual mínima en pacientes con LLC sin tratamiento previo en GLOW

A los tres meses después de completar el tratamiento, 56 pacientes en el brazo de [venetoclax] más ibrutinib, que fueron negativos para MRD en la sangre periférica por ensayo de NGS, tenían especímenes de médula ósea coincidentes; de ellos, 52 pacientes (93 %) fueron negativos para MRD en la sangre periférica y la médula ósea.

Doce meses después de la finalización del tratamiento, los índices de negatividad de MRD en la sangre periférica fueron del 49 % (52/106) por ensayo NGS y el 55 % (58/106) por citometría de flujo en pacientes tratados con [venetoclax] más ibrutinib y en el intervalo de tiempo correspondiente, fueron del 12 % (13/105) por ensayo NGS y el 16 % (17/105) por citometría de flujo en pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab.

SLT fue reportado en 6 pacientes tratados con clorambucilo más obinutuzumab; no se reportó
SLT para pacientes tratados con la combinación de venetoclax con ibrutinib.

Seguimiento a 64 meses

La eficacia se evaluó con una mediana de seguimiento de 64,0 meses (fecha límite de datos el 24 de febrero de 2024). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10; La curva de Kaplan-Meier para la SLP evaluada por el investigador se muestra en la Figura 9.

Tabla 10. Resultados de eficacia de GLOW en pacientes con LLC no tratada previamente (seguimiento a 64 meses).

Figura 9. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LLC no tratada previamente en el estudio CLL3011 (GLOW) (seguimiento a 64 meses)

Con una mediana de seguimiento de 64 meses, se observaron 20 (19%) eventos de muerte en el grupo de [venetoclax] más ibrutinib versus 40 (38%) eventos de muerte en el grupo de clorambucilo más obinutuzumab. La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los brazos. La curva de Kaplan-Meier para OS se muestra en la Figura 10.

Figura 10. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia general (población ITT) en pacientes con LLC no tratada previamente en el estudio CLL3011 (GLOW) (seguimiento a 64 meses)

CAPTIVATE
CAPTIVATE es un estudio de fase 2, multicéntrico de 2 cohortes que evaluó la discontinuación definida por la MRD y la terapia de duración fija con [venetoclax] en combinación con ibrutinib en pacientes adultos que tenían 70 años o menos, con LLC activa sin tratamiento previo. El estudio enroló a 323 pacientes; de ellos, 159 pacientes fueron enrolados a tratamiento de duración fija (FD), que consistió en 3 ciclos de ibrutinib como agente único, seguido de [venetoclax] en combinación con ibrutinib durante 12 ciclos (incluido el esquema de aumento progresivo de 5 semanas). Cada ciclo fue de 28 días. Ibrutininib se administró en una dosis de 420 mg diariamente. [Venetoclax] se administró diariamente, iniciando con el programa de aumento de dosis gradual de 5 semanas, hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg (consulte Dosis y vía de administración).

Los pacientes con progresión confirmada a partir de los criterios del IWCLL después de completar el régimen FD, podían recibir tratamiento nuevamente con ibrutinib como agente único.

En la cohorte de FD, la mediana de edad fue de 60 años (intervalo: de 33 a 71 años), el 67 % era de sexo masculino y el 92 % era de raza blanca.

Todos los pacientes tuvieron estado funcional del ECOG en el punto basal de 0 (69 %) o 1 (31 %). En el ensayo participaron 146 pacientes con LLC y 13 pacientes con Linfoma Linfocitico de Células Pequeñas (SLL).

En estado basal, el 13 % de los pacientes presentaron deleción 17p, el 18 % con deleción 11q, 17 % con mutación del 17p/TP53, el 56 % con IGHV sin mutar y el 19 % con cariotipo complejo.

Las razones más comunes para iniciar el tratamiento para LLC fueron las siguientes: linfadenopatía (65 %), linfocitosis progresiva (51 %), esplenomegalia (30 %), fatiga (24 %), insuficiencia medular progresiva demostrada por anemia o trombocitopenia (23 %) y sudores nocturnos (21 %).

En la evaluación inicial de riesgo de síndrome de lisis tumoral, el 21% de los pacientes tuvo carga tumoral. Después de 3 ciclos de terapia inicial con ibrutinib como agente único, el 1% de los pacientes tuvo carga tumoral alta. La carga tumoral alta se definió como cualquier ganglio linfático ≥10 cm, o cualquier ganglio linfático ≥5 cm y recuento absoluto de linfocitos ≥25×10⁹/l.

Los resultados de eficacia para CAPTIVATE con una mediana de seguimiento de 28 meses se muestran en la Tabla 11 y los índices de negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) se muestran en la Tabla 12.

Tabla 11. Resultados de eficacia en CAPTIVATE; cohorte de duración fija en pacientes con LLC sin tratamiento previo

Tabla 12. Índices de negatividad de enfermedad residual mínima en pacientes con LLC sin tratamiento previo en CAPTIVATE; cohorte de duración fija

En esta evaluación, 84 pacientes que fueron negativos para MRD en la sangre periférica tuvieron muestras coincidentes de la médula ósea; de ellos, 76 pacientes (90%) fueron negativos a MRD en la sangre periférica y la médula ósea.

En la duración de la cohorte fija, no se reportó SLT en pacientes tratados con ibrutinib en combinación con venetoclax.

LLC/SLL con del 17p/TP53 en CAPTIVATE
En pacientes con mutación del 17p/TP53 (n=27), la tasa de respuesta general basada en la evaluación del IRC fue del 96 %; la tasa de respuesta completa fue del 55 % y no se alcanzó la duración media de la respuesta completa (rango, 4,3 a 22,6 meses). La tasa de negatividad de ERM en pacientes con la mutación del 17p/TP53 tres meses después de completar el tratamiento en la médula ósea y la sangre periférica fue del 41% y el 59%, respectivamente

M13-982
El Estudio M13-982 es un estudio multicéntrico, de un solo brazo, abierto (sin enmascaramiento), de 107 pacientes con LLC previamente tratada que presentan deleción 17p. Un 65% de los pacientes es de sexo masculino y un 97% era de raza blanca. La edad mediana era de 67 años (rango: 37 a 85 años) y el tiempo mediano desde el diagnóstico era de 6.8 años (rango: 0.1 a 32 años; N = 106). La mediana de tratamientos previos contra la LLC era de 2 (rango: 1 a 10 tratamientos). En el punto basal un 53% de los pacientes presentaba uno o más ganglios de ≥5 cm y 50% de los pacientes presentaba un recuento total de linfocitos (ALC, por su acrónimo en inglés) ≥25 x 109/L. El estatus funcional ECOG en el punto basal era de 0 en 39% de los pacientes, de 1 en 52% de los pacientes y de 2 en 8% de los pacientes.
De los pacientes, 37% (34/91) era refractario a fludarabina, 81.1% (30/37) portaba el gen IGHV sin mutaciones y 24% (19/80) presentaba la deleción 11q.
Los pacientes recibieron VENETOCLAX por medio de una programación de aumento progresivo semanal iniciando con 20 mg y pasando a 50 mg, 100 mg, 200 mg y finalmente 400 mg una vez al día. Los pacientes continuaron recibiendo 400 mg de VENETOCLAX por la vía oral una vez al día hasta que presentaron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tiempo mediano bajo tratamiento al momento de la evaluación fue de 12.1 meses (rango: 0-21.5 meses).
El criterio de valoración de eficacia primario fue la tasa de respuesta global (ORR, por su acrónimo en inglés) evaluada por un IRC usando los lineamientos del NCI-WG actualizados por el IWCLL (2008). Los resultados de eficacia se proporcionan en la tabla 13.

Tabla 13. Resultados de eficacia del estudio M13-982.

La MRD fue evaluada usando citometría de flujo en 45 pacientes que alcanzaron respuesta completa (CR, por su acrónimo en inglés), respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi, por su acrónimo en inglés) o respuesta parcial (PR, por su acrónimo en inglés) con enfermedad remanente limitada con el tratamiento con VENETOCLAX de un total de 107. El punto de corte para un estatus negativo fue de una célula de LLC por 10⁴ leucocitos en la muestra (es decir, un valor de MRD <10-4 se consideró negativo para MRD). Un 17% (18/107) de los pacientes fue negativo para MRD en la sangre periférica y 6 de tales pacientes también fueron negativos para MRD en la médula ósea.

Hubieron 73 pacientes que completaron la evaluación del Estado de Salud Global (GHS, por su acrónimo en inglés) y 76 pacientes que completaron tanto la evaluación del Funcionamiento Emocional (EF, por su acrónimo en inglés) como la evaluación del Funcionamiento Social (SF, por su acrónimo en inglés) del cuestionario EORTC QLQ-C30 en el punto basal y en la Semana 24. Hubo 74 y 77 pacientes, respectivamente, que completaron la evaluación del Funcionamiento de Desempeño (RF) y la evaluación en la escala de síntomas de fatiga en el punto basal y en la Semana 24. Después del tratamiento con VENETOCLAX, los pacientes mostraron mejoría del GHS (16%), del EF (11%), del SF (17%), del RF (16%) y del puntaje de síntomas de fatiga (17.5%) en la Semana 24. Las mejoras de dichas medidas se observaron ya en la Semana 4.

M12-175
El Estudio M12-175 es un estudio multicéntrico y abierto (sin enmascaramiento) que enroló a pacientes con LLC previamente tratada incluyendo a pacientes con deleción 17p. La eficacia fue evaluada en 57 pacientes que habían recibido una dosis diaria de 400 mg tras completar una programación de aumento progresivo. De los 57 pacientes, un 75% era de sexo masculino y un 91% era de raza blanca. La edad mediana era de 66 años (rango: 42 a 84 años) y el tiempo mediano desde el diagnóstico era de 9 años (rango: 1.1 a 27.3 años). El número mediano de tratamientos previos contra la LLC era de 3 (rango: 1 a 11 tratamientos). En el punto basal, 67% de los pacientes presentaba uno o más ganglios de ≥5 cm y 35% de los pacientes presentaba un ALC ≥25 x 109/L. El estatus funcional ECOG en el punto basal era de 0 para 45% de los pacientes, de 1 para 53% de los pacientes y de 2 para 2% de los pacientes (el puntaje ECOG faltó para 2 pacientes).

De los pacientes, 75% era refractario a fludarabina, 66% (21/32) portaba el gen IGHV sin mutaciones, 30% (17/56) presentaba la deleción 11q y 21% (12/56) presentaba la deleción 17p.
Los pacientes continuaron recibiendo 400 mg de VENETOCLAX como monoterapia por la vía oral una vez al día hasta que presentaron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tiempo mediano bajo tratamiento al momento de la evaluación fue de 11.5 meses (rango: 0.5-34.1 meses).

La tasa de respuesta global y la duración de la respuesta (DOR, por su acrónimo en inglés) fueron evaluadas por los investigadores y por un IRC usando los lineamientos del NCI-WG actualizados por el IWCLL (2008). Los resultados de eficacia se proporcionan en la tabla 14.

Tabla 14. Resultados de Eficacia del estudio M12-175.

M14-032
El Estudio M14-032 es un estudio abierto (sin enmascaramiento) multicéntrico que evaluó la eficacia de VENETOCLAX en pacientes con LLC que habían sido tratados previamente y presentaron progresión durante o después de la administración de ibrutinib (Brazo A) o idelalisib (Brazo B). Los pacientes recibieron una dosis diaria de 400 mg de VENETOCLAX después de completar la programación de aumento progresivo. Los pacientes continuaron recibiendo VENETOCLAX en dosis de 400 mg una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La eficacia fue evaluada por los investigadores y por un IRC de conformidad con los lineamientos del NCI-WG actualizados por el IWCLL (2008). Las evaluaciones de la respuesta se realizaron al cabo de 8 y de 24 semanas y cada 12 semanas en lo sucesivo para los 64 pacientes de la cohorte principal, mientras que los pacientes que fueron enrolados en la expansión se sometieron a evaluación de la enfermedad en la Semanas 12 y 36.

Se enroló a un total de 127 pacientes en el estudio, 64 de ellos en la cohorte principal (43 con tratamiento previo con ibrutinib, 21 con tratamiento previo con idelalisib) y 63 en una cohorte de expansión (48 con tratamiento previo con ibrutinib, 15 con tratamiento previo con idelalisib). La edad mediana era de 66 años (rango: 28 a 85 años), un 70% era de sexo masculino y un 92% era de raza blanca. La mediana de tiempo desde el diagnóstico era de 8.3 años (rango: 0.3 a 18.5 años; N = 96). La mediana de tratamientos previos contra la LLC era de 4 (rango: 1 a 15 tratamientos). En el punto basal, 41% de los pacientes presentaba uno o más ganglios de ≥5 cm y 31% de los pacientes presentaba un ALC ≥25 x 10⁹/L.

Los datos de eficacia se presentan con una fecha de corte de los datos del 31 de enero de 2017. La eficacia evaluada por el investigador (N = 108) incluyó a los 64 pacientes de la cohorte principal (para los cuales se contaba con más de 24 semanas de evaluación), a 37 pacientes de la cohorte de expansión para los cuales se contaba con la evaluación de la Semana 36 y a 7 pacientes que habían presentado progresión antes de la evaluación de la Semana 36. Los resultados de eficacia evaluados por el IRC (N = 97) incluyeron a 64 pacientes de la cohorte principal y a 33 pacientes de la cohorte de expansión.

Los resultados de eficacia para los 108 pacientes evaluados por el investigador y para los 97 pacientes evaluados por el IRC se muestran en la tabla 15.

Tabla 15. Resultados de eficacia del estudio M14-032.

La duración mediana del tratamiento con VENETOCLAX para los 127 pacientes con evaluación realizada por el investigador fue de 10.2 meses (rango: 0.1 a 25.6 meses). La duración mediana del tratamiento con VENETOCLAX para los 97 pacientes con evaluación realizada por el IRC fue de 12.3 meses (rango: 0.1 a 25.6 meses).

La tasa de negatividad para MRD en la sangre periférica para los 127 pacientes fue de 23% (29/127) incluyendo a 5 pacientes que alcanzaron negatividad para MRD en la médula ósea.

Leucemia mieloide aguda

VIALE-A
VIALE-A fue un estudio de fase 3, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que evaluó la eficacia y seguridad de [venetoclax] en combinación con azacitidina versus placebo en combinación con azacitidina en pacientes con LMA recién diagnosticada que no eran elegibles para quimioterapia intensiva.

Los pacientes en VIALE-A completaron el esquema de aumento progresivo de 3 días hasta una dosis final de 400 mg una vez al día durante el primer ciclo de 28 días de tratamiento [ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN] y recibieron 400 mg de [venetoclax] por vía oral una vez al día a partir de entonces en los ciclos subsecuentes. 75 mg/m² de azacitidina, fueron administrados por vía intravenosa o subcutánea los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1. Se administró placebo por vía oral una vez al día los días 1 a 28 más azacitidina a 75 mg/m² los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1. Durante la fase de aumento progresivo, los pacientes recibieron profilaxis para el SLT y fueron hospitalizados para su monitoreo.

Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó la remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos de leucemia con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, [venetoclax] o placebo se interrumpieron hasta 14 días o hasta lograr ANC ≥500/μl y recuento de plaquetas ≥50 × 10³/μl. Azacitidina se reanudó el mismo día que [venetoclax] o placebo después de la interrupción [ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN]. La reducción de la dosis de azacitidina se implementó en el ensayo clínico para el tratamiento de la toxicidad hematológica. Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Se aleatorizó un total de 431 pacientes: 286 al brazo de [venetoclax] + azacitidina y 145 al brazo de placebo + azacitidina. Las características demográficas y de la enfermedad basales se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16. Características demográficas y de la enfermedad basales en pacientes con LMA en VIALE-A

Los objetivos dobles primarios del estudio fueron la supervivencia global (OS) calculada desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa y la tasa de remisión completa compuesta (remisión completa + remisión completa con recuperación incompleta de los recuentos sanguíneos; CR+CRi). La mediana general de seguimiento al momento del análisis fue aproximadamente 20.5 meses (intervalo: <0.1 a 30.7 meses).

[Venetoclax] + azacitidina demostraron una reducción del 34 % en el riesgo de muerte en comparación con placebo + azacitidina (p < 0.001). Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 17 y la Tabla 18.

Tabla 17. Resultados de eficacia en VIALE-A

La curva de Kaplan-Meier para OS se muestra en la Figura 11

Figura 11: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en VIALE-A

Los objetivos secundarios de eficacia clave se presentan en la Tabla 18 que figura a continuación.

Tabla 18. Objetivos primarios de eficacia adicionales en VIALE-A

De los pacientes que dependían de la transfusión de glóbulos rojos en la visita basal y tratados con [venetoclax] + azacitidina, el 49 % (71/144) se volvieron independientes de la transfusión. De los pacientes que dependían de la transfusión de plaquetas en la visita basal y tratados con [venetoclax] + azacitidina, el 50 % (34/68) se volvieron independientes de la transfusión.
La mediana del tiempo hasta la primera respuesta de CR o CRi fue de 1.3 meses (intervalo, 0.6 a 9.9 meses) con tratamiento con venetoclax + azacitidina. La mediana del tiempo hasta la mejor respuesta de CR o CRi fue de 2.3 meses (intervalo, 0.6 a 24.5 meses).

El gráfico de bosque de OS por subgrupos de VIALE-A se muestra en la Figura 12

Figura 12. Gráfico de bosque de la supervivencia global por subgrupos de VIALE-A

La razón de riesgo (HR) sin estratificar se muestra en el eje X con escala logarítmica. “-” = no alcanzado
Se evaluó la fatiga mediante el Sistema de Información de la Medición de los Resultados Informados por el Paciente (PROMIS), Formulario Corto de Fatiga en el Cáncer (SF 7a), y se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) por el cuestionario del estado general de salud/calidad de vida (GHS/QoL) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30). Los pacientes que recibieron [venetoclax] + azacitidina no mostraron diferencias clínicamente significativas en la media de cambio de la puntuación de fatiga basal evaluada mediante el uso de PROMIS-SF 7a que los pacientes tratados con placebo + azacitidina (-3.036 versus -0.796, -2.263 versus -1.976, -3.377 versus -0.990, -2.209 versus -1.745 y -1.644 versus -1.453 en los ciclos 5, 7, 9, 11 y 13, respectivamente).

Los pacientes tratados con [venetoclax] + azacitidina observaron un mayor tiempo hasta el deterioro definido como el primer evento de empeoramiento de al menos 10 en la puntuación del Estado general de salud de EORTC-QLQ-C30 (16.5 meses; CI del 95 %: 9.76, no estimable) que los pacientes tratados con placebo + azacitidina (9.3 meses; CI del 95 %: 4.67, 16.60; p = 0.066). Los pacientes que recibieron venetoclax + azacitidina no experimentaron fatiga adicional significativa o disminución en la HRQoL en comparación con los pacientes que recibieron placebo + azacitidina.

M14-358
La eficacia de VENETOCLAX fue establecida en un estudio clínico no aleatorizado de VENETOCLAX en combinación con azacitidina (n = 84) o con decitabina (n = 31) en pacientes con LMA de diagnóstico reciente que eran inelegibles para una quimioterapia intensiva.
Los pacientes recibieron VENETOCLAX con la aplicación de un aumento progresivo diario hasta alcanzar una dosis final de 400 mg una vez al día. Durante el aumento progresivo los pacientes recibieron profilaxis para SLT y fueron hospitalizados para su monitoreo. La azacitidina fue administrada en dosis de 75 mg/m2 por la vía intravenosa o subcutánea en los Días 1-7 de cada ciclo de 28 días comenzando en el Día 1 del Ciclo 1. La decitabina fue administrada en dosis de 20 mg/m2 por la vía intravenosa en los Días 1-5 de cada ciclo de 28 días comenzando en el Día 1 del Ciclo 1.

Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos de leucemia con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, [venetoclax] se interrumpió hasta un máximo de 14 días o hasta un ANC ≥500/μl y un recuento de plaquetas ≥50 × 10³/μl.

Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta que presentaron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se implementó una reducción de la dosis de azacitidina en el estudio clínico para el manejo de la toxicidad hematológica (ver la información para prescribir completa para azacitidina). No se implementaron reducciones de la dosis de la decitabina en el estudio clínico.

Tabla 19. Características basales de los pacientes con LMA tratados con [venetoclax] en combinación con un agente hipometilante (M14-358).

La mediana de seguimiento fue de 28.9 meses (rango: 0,4 a 42.0 meses) para VENETOCLAX en combinación con azacitidina y 40.4 meses (rango: 0,7 a 42.7 meses) para VENETOCLAX en combinación con decitabina.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 19 y 20 y fueron similares para ambas combinaciones.

Tabla 20. Resultados de eficacia para pacientes recién diagnosticados con LMA tratados con [venetoclax] en combinación con un agente hipometilante (M14-358).

Tabla 21. Tiempo hasta la respuesta en pacientes con LMA tratados con [venetoclax] en combinación con un agente hipometilante (M14-358)

VENETOCLAX en combinación con azacitidina
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 20 y 21.

La supervivencia global mediana para los pacientes tratados con [venetoclax] en combinación con azacitidina fue de 16.4 meses (CI de 95%:11.3, 24.5).

Se observaron remisiones (CR o CRh) en subgrupos con diferentes características basales. Se observó una tasa de remisión similar para los pacientes con riesgo citogenético desfavorable y para los pacientes con riesgo citogenético intermedio (58% y 70%, respectivamente). Las tasas de remisión para los pacientes con las mutaciones identificadas señaladas a continuación fueron las siguientes: TP53, 56% (9/16); IDH1 o 2: 75% (15/20); FLT-3, 64% (7/11) y NPM1, 71% (10/14). Se observaron remisiones (CR o CRi) en subgrupos con diferentes características basales. En el caso de los pacientes con citogenética de riesgo desfavorable o intermedio se observaron tasas de remisión similares, las tasas fueron del 67 % o del 76 %, respectivamente. En el caso de los pacientes con las siguientes mutaciones identificadas, las remisiones fueron las siguientes: TP53: 56 % (9/16), IDH1 o 2: 90 % (18/20), FLT-3: 64 % (7/11) y NPM1: 79 % (11/14).

La enfermedad mínima residual fue evaluada con base en muestras de médula ósea para los pacientes que alcanzaron CR o CRh después del tratamiento con VENETOCLAX en combinación con azacitidina. De tales pacientes, 52% (28/54) alcanzó una MRD de menos de una célula de LMA por 10³ leucocitos en la médula ósea. Se evaluó la enfermedad residual mínima a partir de muestras de aspirado de médula ósea para los pacientes que alcanzaron CR o CRi después del tratamiento con [venetoclax] en combinación con azacitidina. De esos pacientes, 48 % (29/60) alcanzó MRD de menos de una célula de LMA por cada 10³ leucocitos en la médula ósea. De los pacientes que fueron tratados con VENETOCLAX en combinación con azacitidina, un 18% (15/84) alcanzó una CR/CRi y subsecuentemente recibió un trasplante de células madre.

VENETOCLAX en combinación con Decitabina
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 20 y 21.
La OS mediana para los pacientes tratados con [venetoclax] en combinación con decitabina fue de 16.2 meses (CI de 95%: 9.1, 27.8). Se observaron remisiones (CR o CRh) en subgrupos con diferentes características basales. Se observó una tasa de remisión similar para los pacientes con riesgo citogenético desfavorable y para los pacientes con riesgo citogenético intermedio (73% y 69%, respectivamente). Las proporciones de pacientes con remisión en presencia de las mutaciones identificadas señaladas a continuación fueron las siguientes: TP53: 4/6; IDH1 o 2: 5/5; FLT-3: 1/3; NPM1: 4/4.
Se observaron remisiones (CR o CRi) en subgrupos con diferentes características basales. En el caso de los pacientes con citogenética de riesgo desfavorable o intermedio, se observaron tasas de remisión similares, ya que las tasas fueron 66 % (21/32: todas las dosis de venetoclax + decitabina) o 78 % (32/41: todas las dosis de venetoclax + decitabina), respectivamente. En el caso de los pacientes con las siguientes mutaciones identificadas, las remisiones fueron las siguientes para todas las dosis de venetoclax + decitabina: TP53: 6/11, IDH1/2: 9/9, FLT-3: 3/6 y NPM1: 7/7.

La enfermedad mínima residual fue evaluada con base en especímenes de aspirado de médula ósea para los pacientes que alcanzaron CR o CRh después del tratamiento con VENETOCLAX en combinación con decitabina. De tales pacientes, 36% (8/22) alcanzó una MRD de menos de una célula de LMA por 10³ leucocitos en la médula ósea. Se evaluó la MRD con base en muestras de aspirado de médula ósea para los pacientes que alcanzaron CR o CRi después del tratamiento con [venetoclax] en combinación con decitabina. De esos pacientes, 39 % (9/23) alcanzó MRD de menos de una célula de LMA por cada 10³ leucocitos en la médula ósea. De los pacientes que fueron tratados con VENETOCLAX en combinación con decitabina, un 13% (4/31) alcanzó una CR/CRi y subsecuentemente recibió un trasplante de células madre.

VIALE-C
VIALE-C fue un estudio multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo, fase 3 (M16-043) que evaluó la eficacia y seguridad de [venetoclax] en combinación con dosis bajas de citarabina versus placebo en combinación con dosis bajas citarabina en pacientes con LMA recién diagnosticada que no fueron elegibles para quimioterapia intensiva.

Los pacientes en VIALE-C completaron el esquema de aumento progresivo de 4 días hasta alcanzar una dosis final de 600 mg una vez al día durante el primer ciclo de 28 días de tratamiento [ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN] y recibieron 600 mg de [venetoclax] por vía oral una vez al día; a partir de entonces en ciclos subsecuentes se administraron 20 mg/m² de dosis bajas de citarabina por vía subcutánea (SC) una vez al día los días 1 a 10 de cada ciclo de 28 días iniciando en el dia 1 del ciclo 1. El placebo por vía oral una vez al día se administró los días 1 a 28 más 20 mg/m² de citarabina en dosis baja por vía SC una vez al día los días 1 a 10.

Durante el aumento gradual, los pacientes recibieron profilaxis de SLT y fueron hospitalizados para su control. Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos de leucemia con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, [venetoclax] o placebo se interrumpieron hasta 14 días o hasta ANC ≥500/μl y recuento de plaquetas ≥25 × 10³/μl. Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La reducción de la dosis de citarabina en dosis baja no se implementó en el ensayo clínico.

Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron similares entre los brazos de [venetoclax] + citarabina en dosis baja y placebo + citarabina en dosis baja. La mediana de edad fue de 76 años (intervalo: 36 a 93 años); el 55 % eran hombres y el 71 % eran blancos, y el estado funcional del ECOG en la basal fue 0 o 1 en el 51 % de los pacientes y 2 en el 42 % de los pacientes. Hubo 62 % de pacientes con LMA de nueva aparición y 38 % con LMA secundaria. En el punto basal, el 27 % de los pacientes tenían recuento de blastocitos en médula ósea ≥30 % - <50 %, y el 44 % tenía ≥50 %. El riesgo citogenético intermedio o desfavorable estuvo presente en el 63 % y el 32 % de los pacientes, respectivamente. Entre 164 sujetos con muestras se detectaron las siguientes mutaciones: 19 % (31) con TP53, 20 % (33) con IDH1 o IDH2, 18 % (29) con FLT3 y 15 % (25) con NPM1.

En el momento del análisis primario para la OS, los pacientes tenían una mediana de seguimiento de 12 meses (intervalo: 0.1 a 17.6 meses). La mediana de OS en el brazo [venetoclax] + citarabina en dosis baja fue 7.2 meses (CI del 95 %: 5.6, 10.1) y en el brazo de placebo con citarabina en dosis baja fue 4.1 meses (CI del 95 %: 3.1, 8.8). El índice de riesgo fue 0.75 (CI del 95 %: 0.52, 1.07; p = 0.114) que representa una reducción del 25 % en el riesgo de muerte para los pacientes tratados con [venetoclax] + citarabina en dosis baja. La curva de Kaplan-Meier para la OS se muestra en la Figura 13.

Figura 13: Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global (análisis primario) en VIALE-C

En el momento de un análisis adicional para la OS, los pacientes tenían una mediana de seguimiento de 17.5 meses (intervalo: 0.1 a 23.5 meses). La mediana de la OS en el brazo de [venetoclax] + citarabina en dosis baja fue 8.4 meses (CI del 95 %: 5.9, 10.1) y en el brazo de placebo + citarabina en dosis baja fue 4.1 meses (CI del 95 %: 3.1, 8.1). El índice de riesgo fue 0.70 (CI del 95 %: 0.50, 0.99, p nominal = 0.040) que representa una reducción del 30 % en el riesgo de muerte en los pacientes tratados con [venetoclax] + citarabina en dosis baja.
En la Figura 1 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la OS con 6 meses adicionales de seguimiento.

Figura 14: Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global (análisis de seguimiento de 6 meses) en VIALE-C

Los resultados de eficacia para los objetivos secundarios del análisis primario se muestran en la Tabla 22 y a continuación de la tabla.

Tabla 22. Resultados de eficacia para los objetivos secundarios del análisis primario de VIALE-C

La tasa de CR + CRi al inicio del ciclo 2 para [venetoclax] + citarabina en dosis baja fue del 34 % (CI del 95 %: 27, 43) y para placebo + citarabina en dosis baja fue del 3 % (CI del 95 %: 0.4, 10). La mediana del tiempo hasta la primera respuesta de CR + CRi fue de 1.1 meses (intervalo: 0.8 a 4.7 meses) con [venetoclax] + tratamiento con citarabina en dosis baja. La mediana del tiempo hasta la mejor respuesta de CR + CRi fue 1.2 meses (intervalo: 0.8 a 5.9 meses).

La respuesta mínima residual de la enfermedad se definió como menos de una célula de LMA por cada 10³ leucocitos en la médula ósea. En el caso de los pacientes que tuvieron evaluación de MRD (113 pacientes en el brazo de [venetoclax] + citarabina en dosis baja y 44 en el brazo de placebo + citarabina en dosis baja), la mediana del valor de la MRD (%) fue menor en el brazo de [venetoclax] en comparación con el brazo de placebo (0.42 y 7.45, respectivamente). Un número mayor de pacientes había alcanzado una respuesta de CR + CRi y MRD en el brazo de [venetoclax] en comparación con el brazo de placebo: 8 pacientes (6 %) (CI del 95 %: 2, 11) versus 1 paciente (1 %) (CI del 95 %: 0, 8), respectivamente.

Se evaluó la fatiga reportada por el paciente mediante el Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS), Forma Corta de Fatiga en el Cáncer (SF 7a), y la calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario Básico de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer/EORTC QLQ-C30, estado general de salud/calidad de vida (GHS/QoL).

Los pacientes que recibieron [venetoclax] + citarabina en dosis baja no experimentaron una disminución significativa en la fatiga o de la HRQoL que en placebo + citarabina en dosis baja, y se observó reducción en el PROMIS de fatiga en cáncer y una mejoría en la QHS/QoL. En relación con el placebo + citarabina en dosis baja, los pacientes que recibieron [venetoclax] + citarabina en dosis baja observaron una reducción el PROMIS de fatiga en cáncer que alcanzó una diferencia mínima importante (MID) entre dos brazos de 3 puntos para el día 1 de los ciclos 3 y 5 (-2.940 versus 1.567, -5.259 versus -0.336, respectivamente, con una puntuación más baja que indica una mejoría en el síntoma de fatiga).

Los pacientes que recibieron [venetoclax] + citarabina en dosis baja observaron una mejoría en GHS/QoL que alcanzaron la MID de 5 puntos el día 1 de los ciclos 5, 7 y 9 versus placebo + citarabina en dosis baja (16.015 versus 2.627, 10.599 versus 3.481 y 13.299 versus 6.918, respectivamente, donde una puntuación más alta indica una mejoría en la calidad de vida).

La mediana de la EFS para [venetoclax] + citarabina en dosis baja fue de 4.7 meses (CI del 95 %, 3.7, 6.4) en comparación con 2.0 meses (CI del 95 %, 1.6, 3.1) para placebo + citarabina en dosis baja con un HR (CI del 95 %) de 0.58 (0.42, 0.82).

M14-387
La eficacia de VENETOCLAX fue establecida en un estudio clínico no aleatorizado de VENETOCLAX en combinación con citarabina en dosis baja (N= 82) en pacientes con LMA de diagnóstico reciente que eran inelegibles para una quimioterapia intensiva incluyendo a pacientes con exposición previa a un agente hipometilante para un trastorno hematológico antecedente.
Los pacientes iniciaron el tratamiento con VENETOCLAX con la aplicación de un aumento progresivo diario hasta alcanzar una dosis final de 600 mg una vez al día. Durante el aumento progresivo los pacientes recibieron profilaxis para SLT y fueron hospitalizados para su monitoreo. La citarabina fue administrada en dosis de 20 mg/m2 por la vía subcutánea una vez al día en los Días 1-10 de cada ciclo de 28 días comenzando en el Día 1 del Ciclo 1.

Una vez que la evaluación de la médula ósea confirmó una remisión, definida como menos del 5 % de blastocitos de leucemia con citopenia después del tratamiento del ciclo 1, [venetoclax] se interrumpió hasta un máximo de 14 días o hasta un ANC ≥500/μl y un recuento de plaquetas ≥50 × 10³/μl.
Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta que presentaron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. No se implementó una reducción de la dosis para la citarabina en dosis baja en el estudio clínico.

Tabla 23. Características basales del paciente para pacientes con LMA tratados con [venetoclax] en combinación con dosis bajas de citarabina en M14-387.

La mediana de seguimiento fue de 41.7 meses (rango: 0.3 a 54.0 meses). Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 24 y 25.

Tabla 24. Resultados de eficacia para pacientes recién diagnosticados con LMA tratados con [venetoclax] en combinación con dosis bajas de citarabina (M14-387)

Tabla 25. Tiempo hasta la respuesta en pacientes con LMA tratados con VENETOCLAX en combinación con dosis bajas de citarabina (M14-387)

La supervivencia global (OS) mediana para los pacientes tratados con VENETOCLAX en combinación con citarabina en dosis baja fue de 9.7 meses (CI de 95%: 5.7, 14.0).

Se observaron remisiones (CR o CRh) en subgrupos con diferentes características basales. Se observó una tasa de remisión similar para los pacientes con riesgo citogenético desfavorable y para los pacientes con riesgo citogenético intermedio (35% y 57%, respectivamente). Las tasas de remisión para los pacientes con las mutaciones identificadas señaladas a continuación fueron las siguientes: TP53: 20% (2/10); IDH1 o 2: 67% (12/18); FLT-3: 33% (5/15); NPM1: 89% (8/9).
Se observaron remisiones (CR o CRi) en los subgrupos con diferentes características basales. En el caso de los pacientes con citogenética de riesgo desfavorable o intermedio, se observaron tasas de remisión similares, ya que las tasas fueron 42 % o 63 %, respectivamente. En el caso de los pacientes con las siguientes mutaciones identificadas, las remisiones fueron las siguientes: TP53: 30 % (3/10), IDH1/2: 72 % (13/18), FLT-3: 40 % (6/15) y NPM1: 89 % (8/9).

La enfermedad mínima residual fue evaluada en la médula ósea para los pacientes que alcanzaron CR o CRh después del tratamiento con VENETOCLAX en combinación con citarabina en dosis baja. De tales pacientes, 34% (13/38) alcanzó una MRD de menos de una célula de LMA por 10³ leucocitos en la médula ósea.

Se evaluó la enfermedad residual mínima en la médula ósea en los pacientes que alcanzaron CR o CRi después del tratamiento con [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja.

De esos pacientes, 32 % (14/44) alcanzó una MRD de menos de una célula de LMA por cada 10³ leucocitos en la médula ósea.
De los pacientes que fueron tratados con VENETOCLAX en combinación con citarabina en dosis baja, un 1% (1/82) alcanzó una CR/CRi y subsecuentemente recibió un trasplante de células madre.

En los pacientes con LLC el uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo. (Véase Dosis y Vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Síndrome de Lisis Tumoral
Se ha presentado SLT incluyendo eventos fatales y falla renal requiriendo diálisis en pacientes tratados con VENETOCLAX (Véase Reacciones secundarias y adversas).
VENETOCLAX puede causar una reducción tumoral rápida y por lo tanto conlleva un riesgo de SLT al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo. Los cambios de los electrolitos que son concordantes con SLT y requieren un manejo oportuno pueden presentarse 6-8 horas después de la primera dosis de VENETOCLAX y con cada incremento de la dosis.

El riesgo de SLT es un continuo que se basa en múltiples factores incluyendo las comorbilidades (particularmente la función renal reducida) carga tumoral y esplenomegalia en la LLC, depuración de creatinina [CrCl] <80 mL / min) y carga tumoral. La esplenomegalia puede contribuir al riesgo general de SLT (véase Dosis y Vías de administración). Se deberá evaluar el riesgo de todos los pacientes y estos deberán recibir profilaxis apropiada para SLT, incluyendo hidratación e hipouricemiantes. Monitorear las bioquímicas sanguíneas y manejar las anormalidades de manera oportuna. Emplear medidas más intensivas (hidratación intravenosa, monitoreo frecuente, hospitalización) conforme aumente el riesgo global. Interrumpir la dosificación de ser necesario; cuando se reanude [venetoclax], seguir la guía de modificación de dosis (véase Dosis y Vías de administración).

El riesgo de SLT es un continuo que se basa en múltiples factores incluyendo las comorbilidades. Los pacientes con carga tumoral alta (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un conteo absoluto de linfocitos [ALC] elevado [≥25 x 109/L]) están en mayor riesgo de presentar SLT al iniciar terapia con VENETOCLAX. La reducción de la función renal (depuración de creatinina [CrCl] <80 mL/min) incrementa adicionalmente el riesgo. El riesgo puede reducirse conforme la carga tumoral disminuye con el tratamiento con VENETOCLAX. (Véase Dosis y Vías de administración).

Deben llevarse a cabo evaluaciones de la carga tumoral que incluyan una evaluación radiográfica (por ejemplo, una tomografía computarizada). Debe evaluarse la química sanguínea (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) en todos los pacientes y corregir las anormalidades preexistentes antes del inicio del tratamiento con VENETOCLAX.

Profilaxis para el síndrome de lisis tumoral

Leucemia linfocítica crónica
La Tabla 26 a continuación, describe la profilaxis recomendada para el SLT y el monitoreo durante el tratamiento con [venetoclax] con base en la determinación de la carga tumoral a partir de los datos de ensayos clínicos. Además, se deben tener en cuenta todas las comorbilidades del paciente para emplear la profilaxis y el monitoreo adecuados para manejar el riesgo, ya sea de manera ambulatoria o en el hospital.

Tabla 26. Profilaxis recomendada de SLT basada en la carga tumoral en pacientes con LLC

Leucemia mieloide aguda
El aumento progresivo de la dosis diaria de venetoclax es de 3 días con azacitidina o decitabina o de 4 días con dosis bajas de citarabina (ver la Tabla 35).

Seguir las medidas profilácticas señaladas a continuación:

• Todos los pacientes deberán presentar un conteo de leucocitos <25 x 109/L antes de iniciar la administración de VENETOCLAX y podría ser necesaria una citorreducción anterior al tratamiento.
• Se deberán aplicar a todos los pacientes medidas profilácticas que incluyan una hidratación adecuada y el uso de agentes hipouricemiantes antes de la primera dosis y durante la fase de aumento progresivo.
• Evaluar la química sanguínea (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corrija las anormalidades preexistentes antes de iniciar el tratamiento con VENETOCLAX.
  • Monitorizar las químicas sanguíneas para detectar SLT antes de iniciar la administración, 6 a 8 horas después de la administración de cada dosis nueva durante el aumento progresivo y 24 horas después de alcanzar la dosis final.
• Para los pacientes que presenten factores de riesgo para SLT (por ejemplo, blastos circulantes, carga elevada de afectación leucémica de la médula ósea, niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) antes del tratamiento o reducción de la función renal) se deberán considerar medidas adicionales que incluyan una intensificación del monitoreo de laboratorio y una reducción de la dosis inicial de VENETOCLAX.

Neutropenia
En pacientes con LLC se ha presentado neutropenia de grado 3 o 4 en pacientes tratados con VENETOCLAX en estudios de combinación y estudios de monoterapia (Véase Reacciones secundarias y adversas).

En los pacientes con LMA la neutropenia de Grado 3 o 4 es frecuente antes del inicio del tratamiento. Los conteos de neutrófilos pueden empeorar con VENETOCLAX en combinación con un agente hipometilante o citarabina en dosis baja. La neutropenia puede reaparecer con los ciclos subsecuentes de terapia. Monitoree los conteos sanguíneos completos a lo largo del periodo de tratamiento. Para la neutropenia severa se recomienda interrumpir la administración o reducir la dosis. Considere el uso de medidas de apoyo (incluyendo antimicrobianos) de haber cualquier signo de infección, así como el uso de factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) (véase Dosis y vía de administración).

Infección seria
Se han reportado infecciones serias, incluyendo eventos de sepsis y eventos con resultados fatales, en pacientes tratados con VENETOCLAX (véase Reacciones secundarias y adversas). Monitorizar a los pacientes en caso de fiebre y cualquier síntoma de infección y darle tratamiento inmediato. Interrumpir la administración según convenga.

Vacunación.
No se han estudiado la seguridad y la eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante o después de la terapia con VENETOCLAX. No se deberán administrar vacunas vivas durante el tratamiento con VENETOCLAX, ni tampoco después del tratamiento mientras no haya habido recuperación de las células B.

VENETOCLAX no debe utilizarse durante el embarazo.
No hay datos adecuados y bien controlados sobre el uso de VENETOCLAX en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad embrionaria-fetal.

Datos en animales
En estudios del desarrollo embrionario-fetal se administró VENETOCLAX a ratones y conejos en gestación para evaluar los posibles efectos potenciales después de la implantación y el posterior desarrollo embrionario-fetal durante los periodos respectivos de organogénesis. En ratones VENETOCLAX estuvo asociado con un incremento de la pérdida posterior a la implantación y con la disminución del peso corporal fetal en 150 mg/kg/día (exposiciones maternas de aproximadamente 1.2 veces la exposición [AUC] observada en seres humanos con dosis de 400 mg). En conejos VENETOCLAX en dosis de 300 mg/kg/día produjo toxicidad materna pero no toxicidad fetal (exposiciones maternas de aproximadamente 0.2 veces la exposición [AUC] observada en seres humanos con dosis de 400 mg). No se observó teratogenicidad en el ratón o en el conejo.
Adicionalmente, M27 administrado en la dosis máxima viable de 250 mg/kg/día en un estudio de desarrollo embrio-fetal de ratón, no produjo toxicidad embrio-fetal o teratogénesis. La dosis de M27 de 250 mg/kg/día resultó en exposiciones maternas que fueron aproximadamente 9 veces la exposición AUC humana de M27 en una dosis de 400 mg/día de venetoclax.

Reproducción y anticoncepción
Las mujeres con capacidad reproductiva deberán usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con VENETOCLAX y durante al menos 30 días después de la última dosis de VENETOCLAX.

Con base en hallazgos en animales, la fertilidad masculina podría verse comprometida por el tratamiento con VENETOCLAX. (Véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Embarazo.
VENETOCLAX no debe utilizarse durante el embarazo.
No hay datos adecuados sobre el uso de VENETOCLAX en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad embrionaria-fetal.

Lactancia.
Se desconoce si VENETOCLAX o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Los datos disponibles obtenidos en animales han mostrado excreción de VENETOCLAX y/o sus metabolitos en la leche.
No es posible descartar un riesgo para los recién nacidos/ lactantes.
Se deberá discontinuar la lactancia durante el tratamiento con VENETOCLAX.

Se han observado las siguientes reacciones adversas:

Experiencia en estudios clínicos en LLC.

CLL14
Se evaluó la seguridad de VENETOCLAX en combinación con obinutuzumab frente a obinutuzumab en combinación con clorambucilo en un estudio abierto aleatorizado (1:1) de fase 3 en pacientes con LLC no tratada previamente y afecciones médicas coexistentes. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección de Farmacocinética y Farmacodinamia en el subíndice de Estudios Clínicos [ver ESTUDIOS CLÍNICOS].
En el momento del análisis de datos, la mediana de duración de la exposición a VENETOCLAX fue de 10.5 meses (intervalo: de 1 a 13.5 meses) y de obinutuzumab y clorambucilo durante 6 y 12 ciclos, respectivamente.

En el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab, los eventos adversos condujeron a discontinuación en 16% de los pacientes, reducción de la dosis en 21% de los pacientes e interrupciones de la dosis en 74% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de VENETOCLAX fue neutropenia.

La Tabla 27 proporciona las reacciones adversas reportadas en CLL14. Las reacciones adversas se presentan a continuación por clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, tasa y frecuencia. Se definen las siguientes categorías de frecuencia: reacciones muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y de frecuencia desconocida (no estimable a partir de los datos disponibles). Los efectos no deseados se presentan en orden descendente dentro de cada agrupación de frecuencia.

Tabla 27. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y ≥5% en todos los grados o ≥2% para el Grado 3 o 4 en pacientes tratados con VENETOCLAX más obinutuzumab que en los tratados con obinutuzumab más clorambucilo.

Otras reacciones adversas reportadas en el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab se presentan a continuación:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%).
Trastornos gastrointestinales: náuseas (19%), estreñimiento (13%), vómito (10%).
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (15%).
Trastornos de infección e infestación: neumonía (8%), infección de vías respiratorias altas (8%), infección de vías urinarias (5%), sepsis^a (4%).
Trastornos metabólicos y de la nutrición: hiperuricemia (4%), hiperpotasemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%), síndrome de lisis tumoral (1%).
Investigaciones: aumento de creatinina en sangre (3%).
^aIncluye los siguientes términos: sepsis, choque séptico, urosepsis.

MURANO (GO28667)
Se evaluó la seguridad de VENETOCLAX en combinación con rituximab en comparación con la de bendamustina en combinación con rituximab en un estudio de fase 3 abierto, aleatorizado en pacientes con LLC que habían recibido al menos una terapia previa. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección (Véase sección farmacocinética y farmacodinamia en el subíndice de estudios clínicos). Al momento del análisis de los datos la duración mediana de la exposición era de 22 meses en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab en comparación con 6 meses en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab.

Se presentó discontinuación debida a eventos adversos en 16% de los pacientes tratados con VENETOCLAX + rituximab. Se presentaron reducciones de la dosis debido a eventos adversos en 15% de los pacientes tratados con VENETOCLAX + rituximab. Se presentaron interrupciones de la administración a causa de eventos adversos en 71% de los pacientes tratados con VENETOCLAX + rituximab. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de VENETOCLAX fue neutropenia.

Tabla 28. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y ≥5% en todos los grados o ≥2% para el Grado 3 o 4 en pacientes tratados con VENETOCLAX más rituximab que en los tratados con bendamustina más rituximab.

Con base en el perfil de seguridad existente de VENETOCLAX, otras reacciones medicamentosas adversas (de todos los grados) reportadas en el brazo de tratamiento con

VENETOCLAX + rituximab de MURANO son las siguientes:
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; se le considera una reacción adversa con base en el mecanismo de acción)
Trastornos gastrointestinales: náuseas (21%), estreñimiento (14%), vómito (8%)
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (18%)
Infecciones e infestaciones: neumonía (9%), infecciones de vías urinarias (6%), sepsis (1%)
Investigaciones: incremento de la creatinina en la sangre (3%)
Trastornos metabólicos y de la nutrición: hiperpotasemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%)

Durante el tratamiento con VENETOCLAX como agente único después de haber sido completado el tratamiento combinado con VENETOCLAX + rituximab, las reacciones adversas de todos los grados reportadas con mayor frecuencia (en ≥10% de los pacientes) fueron diarrea (19%), neutropenia (14%) e infección del tracto respiratorio superior (12%); la reacción adversa de Grado 3 o 4 reportada con mayor frecuencia (en ≥2% de los pacientes) fue la de neutropenia (11%).

GLOW (CLL3011)
GLOW fue un estudio de fase 3, abierto, aleatorizado (1:1) en pacientes con CLL/SLL no tratados previamente que tenían 65 años o más, o pacientes <65 años de edad con una puntuación CIRS >6 o CrCL <70 ml/min. Los pacientes recibieron 3 ciclos de ibrutinib como agente único (420 mg/día por vía oral). A partir del ciclo 4, se añadió venetoclax (comenzando con el aumento de dosis de 5 semanas hasta la dosis diaria recomendada de 400 mg) al régimen de ibrutinib de forma continua durante 12 ciclos adicionales.

En el momento del análisis de los datos primarios (26 de febrero de 2021), la mediana de duración de la exposición fue de 13.8 meses en el grupo de [venetoclax] + ibrutinib y de 5.13 meses en el grupo de clorambucilo + obinutuzumab.

En el grupo de [venetoclax] + ibrutinib, los eventos adversos provocaron la interrupción de [venetoclax] en el 11 % de los pacientes, reducciones de dosis en el 17 % de los pacientes e interrupciones de la dosis en el 42 % de los pacientes. La reacción adversa más común que provocó la interrupción de la dosis de venetoclax fue la neutropenia.

La Tabla 29 proporciona las reacciones adversas informadas en GLOW. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación, tasa y frecuencia de órganos, sistemas corporales de MedDRA.

Tabla 29: Resumen de reacciones adversas notificadas con una incidencia ≥10 % y ≥5 % superior para todos los grados o ≥2 % superior para el grado 3 o 4 en pacientes tratados con [Venetoclax] más ibrutinib en comparación con Obinutuzumab más clorambucilo en GLOW

A continuación, se presentan otras reacciones adversas notificadas en el grupo de [venetoclax] + ibrutinib:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropeniaa (42%), anemia (18%), neutropenia febril (2%), disminución del recuento de linfocitos (<1%)

Trastornos gastrointestinales: náuseas (26%), vómitos (14%), estreñimiento (10%).

Infecciones e infestaciones: infección del tracto respiratorio superior (12%), sepsisb (<1%)

Investigaciones: creatinina en sangre aumentada (5%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperpotasemia (9%), hiperuricemia (7%), hipocalcemia (4%)

^aIncluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

^bIncluye shock séptico.

^cIncluye hiperpotasemia y aumento del potasio en sangre.

^dIncluye hiperuricemia y aumento del ácido úrico en sangre.

^eIncluye hipocalcemia y disminución del calcio en sangre.

CAPTIVATE (PCYC-1142-CA)

La seguridad de [venetoclax] en combinación con ibrutinib se evaluó en un estudio multicéntrico de 2 cohortes que evaluó tanto la interrupción guiada por enfermedad residual mínima () como la terapia de duración fija (FD) en pacientes adultos de 70 años o menos con CLL o SLL no tratados previamente. Los pacientes de ambas cohortes recibieron 3 ciclos de ibrutinib como agente único (420 mg/día por vía oral). A partir del ciclo 4, se añadió venetoclax (comenzando con el aumento de dosis de 5 semanas hasta la dosis diaria recomendada de 400 mg) al régimen de ibrutinib de forma continua durante al menos 12 ciclos adicionales. La seguridad se evaluó en un grupo de todos los tratados que constaba de la cohorte guiada por MRD (primeros 16 ciclos) más la cohorte de FD.

En el momento del análisis de los datos primarios (12 de noviembre de 2020), la mediana de duración de la exposición era de 11.5 meses para venetoclax y 14.1 meses para ibrutinib.

Los eventos adversos llevaron a la interrupción de venetoclax en el 3% de los pacientes y a reducciones de la dosis en el 12% de los pacientes.

La Tabla 30 proporciona las reacciones adversas informadas en el 10 % o más de los pacientes en CAPTIVATE, enumeradas por clasificación y tasa de órganos, sistemas corporales de MedDRA.

Tabla 30: Resumen de reacciones adversas notificadas con una incidencia ≥10 % (todos los grados) en pacientes tratados con [Venetoclax] más ibrutinib en las cohortes de FD y MRD (primeros 16 ciclos) en CAPTIVATE

Otras reacciones adversas notificadas en el estudio CAPTIVATE se presentan a continuación:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia (7%), neutropenia febril (1%), linfopeniaa (<1%)

Infecciones e infestaciones: infección del tracto urinario (7%), neumoníab (4%), sepsisc (1%)

Investigaciones: creatinina en sangre aumentada (6%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperfosfatemia (7%), hiperuricemia (7%), hiperpotasemia (6%), hipocalcemia (3%), síndrome de lisis tumoral (<1%; 1 paciente en la cohorte de MRD [primeros 16 ciclos])

^aIncluye linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.

^bIncluye neumonía, pleuresía viral, neumonía bacteriana.

^cIncluye bacteriemia, infección diseminada por virus varicela zoster, bacteriemia por Escherichia, bacteriemia estafilocócica.

^dIncluye hiperfosfatemia y aumento de fósforo en sangre.

^eIncluye hiperuricemia y aumento del ácido úrico en sangre.

^fIncluye hiperpotasemia y aumento de potasio en sangre.

^gIncluye hipocalcemia y disminución del calcio en sangre.

Estudios de monoterapia (M13-982, M14-032 y M12-175)

La seguridad de VENETOCLAX se basa en los datos combinados de 352 pacientes que fueron tratados con VENETOCLAX en dos estudios de fase 2 (M13-982 y M14-032) y un estudio de fase 1 (M12-175). Tales estudios enrolaron a pacientes con LLC previamente tratada incluyendo a 212 pacientes con deleción 17p y a 148 pacientes en quienes había fracasado un inhibidor de la ruta del receptor de células B. Los pacientes fueron tratados con VENETOCLAX 400 mg como monoterapia una vez al día tras completar una programación de aumento progresivo de la dosis.
Las reacciones adversas serias reportadas con mayor frecuencia (≥2%) que no estuvieron relacionadas con progresión de la enfermedad fueron neumonía y neutropenia febril.

Se presentó discontinuación debida a eventos adversos no relacionados con progresión de la enfermedad en 9% de los pacientes.

Se presentaron reducciones de la dosis a causa de eventos adversos en 13% de los pacientes. Se presentaron interrupciones de la administración debidas a eventos adversos en 36% de los pacientes. De los eventos adversos causantes de reducciones de la dosis o interrupciones de la administración que fueron reportados con mayor frecuencia (≥4%), el único identificado como una reacción adversa fue el de neutropenia (5% y 4%, respectivamente).
Las reacciones adversas identificadas en 3 estudios de pacientes con LLC previamente tratada que usaron monoterapia con VENETOCLAX se presentan en la Tabla 31.

Tabla 31. Reacciones adversas identificadas en pacientes con LLC tratados con monoterapia con VENETOCLAX.

Experiencia en ensayos clínicos en LMA.

VIALE-A
La seguridad de [venetoclax] en combinación con azacitidina (N = 283) versus placebo con azacitidina (N = 144) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, en pacientes con LMA recién diagnosticada. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la Sección 13 [ver ESTUDIOS CLÍNICOS].

La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.6 meses (intervalo: <0.1 a 30.7 meses) en el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina y de 4.3 meses (intervalo: 0.1 a 24.0 meses) en el brazo de placebo con azacitidina. La mediana del número de ciclos de azacitidina fue de 7.0 (intervalo: 1.0 a 30.0) en el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina y de 4.5 (intervalo: 1.0 a 26.0) en el brazo de placebo con azacitidina.

En el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina, se informaron reacciones adversas serias en el 83 % de los pacientes, siendo las más frecuentes (≥5 %) neutropenia febril (30 %), neumonía (23 %) y sepsis (16 %). En el brazo de placebo con azacitidina, se informaron reacciones adversas serias en el 73 % de los pacientes.

En el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina, las reacciones adversas llevaron a la discontinuación del tratamiento con venetoclax en el 24 % de los pacientes, la reducción de la dosis de venetoclax en el 2 % y la interrupción de la dosis de venetoclax en el 72 %. En el brazo de placebo con azacitidina, las reacciones adversas llevaron a la discontinuación del tratamiento con placebo en el 20 % de los pacientes, la reducción de la dosis de placebo en el 4 % y la interrupción de la dosis de placebo en el 57 %.

En el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina, ningún evento condujo a la discontinuación de venetoclax en ≥5 % de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que condujeron a la interrupción de la dosis de venetoclax en el brazo de [venetoclax] en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril (20 %), neutropenia (20 %), neumonía (14 %), trombocitopenia (10 %) y sepsis (8 %). En el brazo de placebo con azacitidina, la reacción adversa más frecuente (≥5 %) que condujo a la interrupción de la dosis de placebo fueron neumonía (14 %), neutropenia (10 %) y sepsis (6 %). Entre los pacientes que alcanzaron la depuración de la leucemia en la médula ósea, el 53 % se sometió a interrupciones de la dosis [venetoclax] por ANC <500/μl.

Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con [venetoclax] en combinación con azacitidina fueron del 7 % (21/283) y del 15 % (43/283), respectivamente.

En la Tabla 32 se proporcionan las reacciones adversas informadas en VIALE-A.

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas corporales del MedDRA, la tasa y la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000 ), muy raras (<1/10 000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden de índice decreciente.

Tabla 32. Incidencia de reacciones adversas frecuentes (≥10 %) informadas con ≥5 % mayor (todos los grados) o ≥2 % mayor (grado ≥3) en pacientes tratados con [venetoclax] + azacitidina en comparación con placebo + azacitidina

A continuación, se presentan otras reacciones adversas (todos los grados) informadas en el brazo de [venetoclax] + azacitidina:

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (11 %)
Trastornos hepatobiliares: colecistitis/colelitiasis^a (4 %)
Infecciones e infestaciones: neumonía^b (34 %), infección de las vías urinarias (9 %)
Exploraciones complementarias: aumento de la bilirrubina en sangre (7 %), disminución de peso (13 %)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipopotasemia (29 %), síndrome de lisis tumoral (1 %).
Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza (11%).

^a Incluye los siguientes términos: colecistitis aguda, colelitiasis, colecistitis, colecistitis crónica.
^b Incluye los siguientes términos: neumonía, infección pulmonar, aspergilosis broncopulmonar, neumonía fúngica, neumonía por Klebsiella, neumonía atípica, neumonía viral, derrame pleural infeccioso, neumonía por Haemophilus, neumonía neumocócica, neumonía viral sincitial respiratoria, micosis pulmonar, nocardiosis pulmonar y tuberculosis.
M14-358

La seguridad de [venetoclax] en combinación con azacitidina (N = 84) y decitabina (N = 31) se evaluó en un estudio no aleatorizado, en pacientes con LMA recién diagnosticada.

VENETOCLAX en combinación con azacitidina
Las reacciones adversas más frecuentes (≥30 %) de cualquier grado fueron náuseas (64 %), diarrea (61 %), trombocitopenia/disminución del recuento de plaquetas (54 %), neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (46 %), hipopotasemia (35 %), neutropenia febril (39 %), vómito (38 %), fatiga (36 %) y neumonía^a (38 %).

Se reportaron eventos adversos serios en 77% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥5%) fueron neutropenia febril y neumonía.

Se presentaron discontinuaciones de venetoclax debidas a eventos adversos en 25% de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la discontinuación del fármaco con mayor frecuencia (≥2%) fueron las de neutropenia febril y neumonía.

Se presentaron interrupciones de la administración debidas a eventos adversos en 68% de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la interrupción de la administración con mayor frecuencia (≥5%) fueron las de neutropenia febril, neutropenia/disminución del conteo de neutrófilos y neumonía.

Se presentaron reducciones de la dosis de [venetoclax] debido a reacciones adversas en 1% de los pacientes. La reducción de la dosis se produjo en 1 paciente debido a la de disminución del conteo de neutrófilos.

Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con [venetoclax] en combinación con azacitidina fueron del 2.4 % (2/84) y del 8.3 % (7/84), respectivamente.
^aIncluye los siguientes términos: neumonía, hepatización pulmonar, neumonía fúngica.

[Venetoclax] en combinación con decitabina
Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (≥30%) fueron trombocitopenia/disminución del recuento de plaquetas (71 %), neutropenia febril (65 %), náuseas (65 %), fatiga (45 %), neumonía^a (45 %), diarrea (45 %), hipopotasemia (35 %), hipotensión (35 %), disminución del apetito (32 %), mareos (39 % para el término único), vómito (39 %), neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (35 %) y cefalea (32 %).
Se reportaron eventos adversos serios en 81% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥5%) fueron neutropenia febril, neumonía, bacteriemia y sepsis. Se presentaron discontinuaciones debidas a eventos adversos en 26% de los pacientes. La reacción adversa que causó la discontinuación del fármaco con mayor frecuencia (≥5%) fue la de neumonía.
Se presentaron interrupciones de la administración debidas a eventos adversos en 65% de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la interrupción de la administración con mayor frecuencia (≥5%) fueron las de neutropenia febril, neutropenia/ disminución del conteo de neutrófilos, neumonía y disminución del recuento de plaquetas.
Se presentaron reducciones de la dosis de venetoclax debido a eventos adversos en 6% de los pacientes. Ningún evento fue reportado en más de un paciente.
Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con [venetoclax] en combinación con decitabina fueron del 6 % (2/31) y del 10 % (3/31), respectivamente.
^a Incluye los siguientes términos: neumonía, neumonía fúngica, infección pulmonar.

VIALE-C
La seguridad de [venetoclax] (dosis diaria de 600 mg) en combinación con citarabina en dosis baja (N = 142) versus placebo con citarabina en dosis baja (N = 68) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego (basado en el corte de datos de seguimiento de 6 meses del 15 de agosto de 2019) en pacientes con LMA recién diagnosticada [ver ESTUDIOS CLÍNICOS].

La mediana de la duración del tratamiento fue de 4.1 meses (intervalo: <0.1 a 23.5 meses) en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja y de 1.7 meses (intervalo: 0.1 a 20.2 meses) en el brazo de placebo con citarabina en dosis baja.

La mediana del número de ciclos de citarabina en dosis baja fue 4 (intervalo: 1.0 a 22.0) en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja y 2 (intervalo: 1.0 a 22.0) (28 días por ciclo) en el brazo de placebo con citarabina en dosis baja.

Se informaron reacciones adversas serias en el 67 % de los pacientes en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja, siendo las más frecuentes (≥10 %) neumonía (20 %), neutropenia febril (17 %) y sepsis (13 %). En el brazo de placebo con citarabina en dosis baja se informaron reacciones adversas serias en el 62 % de los pacientes. Las más frecuentes fueron neutropenia febril (18 %), sepsis (18 %) y neumonía (16 %).

En el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja, las reacciones adversas condujeron a la discontinuación del tratamiento en el 26 % de los pacientes, la reducción de la dosis de venetoclax en el 10 % y la interrupción de la dosis de venetoclax en el 63 %. En el brazo de placebo con citarabina en dosis baja, las reacciones adversas llevaron a la discontinuación del tratamiento con placebo en el 24 % de los pacientes, la reducción de la dosis de placebo en el 7 % y la interrupción de la dosis de placebo en el 51 %.

La reacción adversa más frecuente que condujo a la discontinuación de venetoclax en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja fue neumonía (7 %); sepsis (4 %) fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la discontinuación en el brazo de placebo con citarabina en dosis baja.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a la reducción de la dosis en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja fueron trombocitopenia (2 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que condujeron a la interrupción de la dosis en el brazo de [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja fueron neutropenia (23 %), trombocitopenia (15 %), neumonía (8 %), neutropenia febril (8 %) y anemia (6 %), y en el brazo de placebo con citarabina en dosis baja fueron neumonía (12 %), trombocitopenia (9 %), neutropenia febril (7 %), neutropenia (6 %) y sepsis (6 %). Entre los pacientes que alcanzaron el aclaramiento de la leucemia en la médula ósea, el 37 % se sometió a interrupciones de la dosis [venetoclax] por ANC <500/μl.

Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con [venetoclax] en combinación con citarabina en dosis baja fueron del 13 % (18/142) y del 20 % (29/142), respectivamente.
En la Tabla 33 se presentan las reacciones adversas identificadas en el ensayo VIALE-C basado en un seguimiento de 6 meses con fecha límite del 15 de agosto de 2019.

Tabla 33. Reacciones adversas frecuentes (≥10 %) informadas con una incidencia ≥5 % mayor (todos los grados) o ≥2 % mayor (grado ≥3) en pacientes tratados con [venetoclax] + citarabina en dosis baja en comparación con placebo + citarabina en dosis baja

A continuación, se presentan otras reacciones adversas al medicamento informadas en el brazo [venetoclax] + citarabina en dosis baja:

Trastorno gastrointestinal: estomatitis (10 %)
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: fatiga (16 %), astenia (12 %)
Trastornos hepatobiliares: colecistitis/colelitiasis^a (2 %)
Infecciones e infestaciones: sepsis^b (15 %), infección de las vías urinarias (7 %)
Exploraciones complementarias: disminución de peso (10 %)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito (22 %), síndrome de lisis tumoral (6 %)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia (8 %)
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: disnea (8 %)
Trastornos vasculares: hipotensión (10 %)

^a Incluye los siguientes términos: colecistitis aguda, colecistitis, colecistitis crónica.
^b Incluye los siguientes términos: sepsis, choque séptico, bacteriemia, sepsis neutropénica, sepsis bacteriana, sepsis estafilocócica.
M14-387

[Venetoclax] en combinación con dosis bajas de citarabina

Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (≥30 %) fueron náuseas (70 %), trombocitopenia/disminución del recuento de plaquetas (61 %), diarrea (50 %), hipopotasemia (49 %), neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (46 %), neutropenia febril (44 %), fatiga (43 %), disminución del apetito (37 %), anemia/disminución de la hemoglobina (32 %) y vómito (30 %). Se reportaron eventos adversos serios en 91% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥5%) fueron neutropenia febril, neumonía y sepsis.
Se presentaron discontinuaciones de [venetoclax] debido a eventos adversos en 33% de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la discontinuación de venetoclax con mayor frecuencia (≥2%) fueron las de trombocitopenia, sepsis y hemorragia intracraneal.
Se presentaron reducciones de la dosis [venetoclax] debido a eventos adversos en 7% de los pacientes. La reacción adversa que causó reducciones de la dosis con mayor frecuencia (≥2%) fue la de trombocitopenia.
Se presentaron interrupciones de la administración [venetoclax] debidas a eventos adversos en 59% de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la discontinuación de venetoclax con mayor frecuencia (≥5%) fueron las de trombocitopenia y neutropenia

Efecto de otros fármacos sobre VENETOCLAX
VENETOCLAX es metabolizado sobre todo por CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A
La administración concomitante una vez al día de 400 mg de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y BCRP, durante 7 días en 11 pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) previamente tratados incrementó la Cmáx de VENETOCLAX en 130% e incrementó el AUC∞ en 540%.

La administración concomitante una vez al día de 50 mg de ritonavir, un inhibidor potente de CYP3A, P-gp y OATP1B1/B3, durante 14 días en 6 sujetos sanos incrementó la Cmáx de VENETOCLAX en 140% e incrementó el AUC en 690%.

En comparación con 400 mg de VENETOCLAX administrados por sí solos, la administración concomitante de posaconazol con VENETOCLAX 50 mg y 100 mg se tradujo en una C_máx de VENETOCLAX que fue 61% y 86% más alta, respectivamente. El AUC₂₄ de VENETOCLAX fue 90% y 144% más alta, respectivamente (véase propiedades farmacológicas).

En el caso de pacientes en quienes sea necesario el uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina o ritonavir) o con inhibidores moderados del CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, dronedarona, fluconazol o verapamilo), administrar la dosis de VENETOCLAX de acuerdo con la Tabla 39. Monitorear más estrechamente a los pacientes en busca de signos de toxicidades VENETOCLAX.

Restablecer la dosis de VENETOCLAX que era utilizada antes de iniciar la administración del inhibidor del CYP3A 2 a 3 días después de la discontinuación del inhibidor.

Evitar los productos de toronja, naranjas amargas y carambola (“fruta estrella”) durante el tratamiento con VENETOCLAX, ya que dichos frutos contienen inhibidores del CYP3A.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp
La administración concomitante de una dosis única de rifampicina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, incrementó la Cmáx de VENETOCLAX en 106% y el AUC∞ en 78% (veásefarmacocinética y farmacodinamia).

Evitar el uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores de P-gp (por ejemplo, amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina o ticagrelor) al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo; si es necesario usar un inhibidor de P-gp, monitorear estrechamente al paciente en busca de signos de toxicidades.

Inductores del CYP3A
La coadministración de 600 mg una vez al día de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, durante 13 días en 10 sujetos sanos disminuyó la Cmáx de venetoclax en un 42 % y el AUC∞ en un 71 %.

La administración concomitante una vez al día de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, redujo la C_máx de VENETOCLAX en 42% y el AUC_∞ en 71%. Evitar el uso concomitante de VENETOCLAX con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina o hierba de San Juan) o con inductores moderados del CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil o nafcilina). Considerar tratamientos alternativos que produzcan menor inducción del CYP3A.

Azitromicina
La administración concomitante de VENETOCLAX con azitromicina redujo la Cmáx en 25% y el AUC∞ de VENETOCLAX en 35%. No se necesita ajustar la dosis cuando VENETOCLAX es administrado de manera concomitante con azitromicina. La administración concomitante una vez al día de 600 mg de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, durante 13 días en 10 sujetos sanos redujo la C_máx de VENETOCLAX en 42% y redujo el AUC_∞ en 71%.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp
La administración concomitante de una dosis única de 600 mg de rifampicina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, en 11 sujetos sanos incrementó la C_máx de VENETOCLAX en 106% e incrementó el AUC_∞ en 78%.
Azitromicina
La administración concomitante de 500 mg de azitromicina en el primer día seguidos de 250 mg de azitromicina durante 4 días en 12 sujetos sanos redujo la C_máx de VENETOCLAX en 25% y redujo el AUC_∞ de VENETOCLAX en 35%.

Agentes reductores de los ácidos gástricos
Con base en un análisis farmacocinético poblacional, los agentes reductores de los ácidos gástricos (por ejemplo, los inhibidores de bombas de protones, los antagonistas de receptores H2 y los antiácidos) no afectan la biodisponibilidad de VENETOCLAX.
Warfarina
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en tres voluntarios sanos, la administración de una dosis única de 400 mg de VENETOCLAX con 5 mg de warfarina se tradujo en un incremento de 18% a 28% de la C_máx y el AUC_∞ de la R-warfarina y de la S-warfarina.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de VENETOCLAX con warfarina causó un incremento de 18% a 28% de la C_máx y el AUC_∞ de la R-warfarina y la S-warfarina. Puesto que VENETOCLAX no fue administrado hasta alcanzar el estado estable, se recomienda que la proporción normalizada internacional (INR) sea monitoreada atentamente en pacientes que reciban warfarina.

Digoxina
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en 10 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 100 mg de VENETOCLAX con 0.5 mg de digoxina, un sustrato de P-gp, se tradujo en un incremento de 35% de la C_máx de digoxina y en un incremento de 9% del AUC_∞ de digoxina.

Estudios in vitro
Estudios in vitro indicaron que VENETOCLAX no es un inhibidor o un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 al estar presente en concentraciones clínicamente relevantes. VENETOCLAX es un inhibidor débil de UGT1A1 en condiciones in vitro, pero no se predice que cause una inhibición clínicamente relevante de UGT1A1. VENETOCLAX no es un inhibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7.

VENETOCLAX es un sustrato de P-gp y de BCRP y también es un inhibidor de P-gp y BCRP y un inhibidor débil de OATP1B1 en condiciones in vitro. No se espera que VENETOCLAX inhiba a OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K al estar presente en concentraciones clínicamente relevantes.

Sustratos de P-gp
La administración de una dosis única de 100 mg de VENETOCLAX con digoxina produjo un incremento de 35% de la C_máx de digoxina y un incremento de 9% del AUC_∞. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de sustratos de P-gp que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, everolimus y sirolimus) con VENETOCLAX. Si es necesario usar un sustrato de P-gp con un índice terapéutico estrecho, éste deberá tomarse al menos 6 horas antes de la toma de VENETOCLAX.

Reacciones adversas importantes el SLT es un riesgo importante identificado al iniciar la administración de VENETOCLAX.

Síndrome de Lisis Tumoral

Leucemia linfocítica crónica

Estudios de monoterapia (M13-982 y M14-032)

En los estudios de búsqueda de dosis de fase 1 iniciales, los cuales tuvieron una fase de aumento progresivo más corta (2-3 semanas) y una dosis inicial más alta, la incidencia de SLT fue de 13% (10/77; 5 eventos de SLT de laboratorio y 5 de SLT clínico) incluyendo 2 eventos fatales y 3 eventos de insuficiencia renal aguda (uno de los cuales requirió diálisis).

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión del régimen de dosificación y de una modificación para incorporar medidas profilácticas y de monitoreo (véase dosificación). En los estudios clínicos con VENETOCLAX, los pacientes que presentaban cualquier ganglio linfático medible de ≥10 cm o que presentaban tanto un ALC ≥25 x 109/L como cualquier ganglio linfático medible de ≥5 cm fueron hospitalizados para posibilitar una hidratación y un monitoreo más intensivos en el primer día de administración de las dosis de 20 mg y 50 mg durante la fase de aumento progresivo.

En 168 pacientes con LLC que iniciaron con una dosis diaria de 20 mg que se incrementó en el transcurso de 5 semanas hasta alcanzar una dosis diaria de 400 mg en los estudios M13-982 y M14-032, la tasa de SLT fue de 2%. Todos los eventos fueron de SLT de laboratorio (anormalidades de laboratorio que cumplieron ≥2 de los siguientes criterios con menos de 24 horas de separación: potasio >6 mmol/L, ácido úrico >476 μmol/L, calcio <1.75 mmol/L o fósforo >1.5 mmol/L) o fueron reportados como eventos de SLT y se presentaron en pacientes con uno o más ganglios linfáticos de ≥5 cm y/o ALC ≥25 x 10⁹/L. Todos los eventos se resolvieron dentro de un plazo de 5 días. No se observó SLT con consecuencias clínicas tales como insuficiencia renal aguda, arritmias cardiacas o muerte súbita y/o crisis convulsivas en tales pacientes. Todos los pacientes presentaban CrCl ≥50 mL/min.

MURANO

En el estudio abierto aleatorizado de fase 3 (MURANO) la incidencia de SLT fue de 3% (6/194) en los pacientes tratados con VENETOCLAX + rituximab. Después de que 77 de 389 pacientes hubieron sido enrolados en el estudio, el protocolo fue enmendado para incluir las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Dosis y administración. Todos los eventos de SLT ocurrieron durante la fase de aumento progresivo de VENETOCLAX y se resolvieron dentro de un plazo de 2 días. Los 6 pacientes completaron la fase de aumento progresivo y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de VENETOCLAX. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron la programación de administración con aumento progresivo de 5 semanas actual y recibieron la aplicación de las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Dosis y administración”. Las tasas de anormalidades de laboratorio relevantes para el SLT de Grado ≥3 fueron las siguientes: 1% para la hiperpotasemia, 1% para la hiperfosfatemia y 1% para la hiperuricemia.

CLL14

En el estudio de fase 3, abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de SLT fue de 1% (3/212) en pacientes tratados con VENETOCLAX. Los tres eventos de SLT se resolvieron y no condujeron al retiro del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de SLT.

GLOW

No se observó ningún evento adverso de SLT en el estudio aleatorizado de fase 3 GLOW.

CAPTIVATE

La incidencia de SLT de laboratorio fue del 0,3 % (1/323) en el estudio CAPTIVATE de fase 2 de un solo grupo, notificada en un paciente de la cohorte guiada por MRD.

Leucemia mieloide aguda

VIALE-A y VIALE-C

En el estudio de fase 3, aleatorizado (VIALE-A) con venetoclax en combinación con azacitidina, la incidencia de SLT fue 1.1 % (3/283, 1 SLT clínico) y, en el estudio de fase 3 (VIALE-C), la incidencia de SLT fue 5.6 % (8/142, 4 SLT clínicos, 2 de los cuales fueron mortales). Los estudios requirieron la reducción del recuento de glóbulos blancos a <25 x 10⁹/L antes del inicio de venetoclax y un esquema de aumento progresivo de la dosis, además de la profilaxis estándar y las medidas de monitoreo [ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN]. Todos los casos de SLT se produjeron durante el aumento progresivo de la dosis.

VENETOCLAX en combinación con decitabina (M14-358)
No se reportaron eventos de SLT de laboratorio o clínico con [venetoclax] en combinación con decitabina.

Neutropenia
La neutropenia es un riesgo identificado con el tratamiento con VENETOCLAX.

Leucemia linfocítica crónica

MURANO

En el estudio MURANO se reportó neutropenia (todos los grados) en 61% de los pacientes en el brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab. Un 43% de los pacientes tratados con VENETOCLAX + rituximab experimentó interrupción de la administración y un 3% de los pacientes discontinuó la terapia con VENETOCLAX a causa de neutropenia. Se reportó neutropenia de Grado 3 en 32% de los pacientes y neutropenia de Grado 4 en 26% de los pacientes. La duración mediana de la neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 8 días (rango: 1-712 días). Las complicaciones clínicas de la neutropenia incluyendo neutropenia febril, infecciones de Grado ≥3 e infecciones serias se presentaron con menor frecuencia en los pacientes del brazo de tratamiento con VENETOCLAX + rituximab en comparación con las tasas reportadas en los pacientes tratados con bendamustina + rituximab: neutropenia febril, 4% vs. 10%; infecciones de Grado ≥3, 18% vs. 23% e infecciones serias 21% vs. 24%.

CLL14

En el estudio CLL14, se reportó neutropenia (todos los grados) en 58% de los pacientes del brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab. Cuarenta y uno por ciento experimentaron interrupción de la dosis, 13% tuvieron reducción de la dosis y 2% discontinuaron VENETOCLAX debido a neutropenia. Se reportó neutropenia grado 3 en 25% de los pacientes y neutropenia grado 4 en 28% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia grado 3 o 4 fue de 22 días (intervalo: 2 a 363 días). Se reportaron las siguientes complicaciones de neutropenia en el brazo de VENETOCLAX + obinutuzumab contra el brazo de obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente: neutropenia febril 6% contra 4%, grado ≥3 infecciones 19% contra 16% e infecciones serias 19% contra 14%.

GLOW

En el grupo de venetoclax + ibrutinib del estudio GLOW, se informó neutropenia (todos los grados) en el 42 % de los pacientes; neutropenia de grado 3 o 4 se reportó en el 35% de los pacientes. El diecinueve por ciento experimentó una interrupción de la dosis y el 8% tuvo una reducción de la dosis debido a la neutropenia. En el grupo de venetoclax + ibrutinib versus el grupo de obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente, se informó lo siguiente: neutropenia febril 2% versus 3%, infecciones de grado ≥3 7% versus 9% e infecciones graves 12% versus 9%.

CAPTIVATE

En el estudio CAPTIVATE, se informó neutropenia (todos los grados) en el 47 % de los pacientes del grupo de venetoclax + ibrutinib; se informó neutropenia de grado 3 o 4 en el 37% de los pacientes. El catorce por ciento experimentó una interrupción de la dosis, el 4 % tuvo una reducción de la dosis y 1 paciente (0,3 %) interrumpió el venetoclax debido a neutropenia. Se informó neutropenia febril en el 1%, infecciones de grado ≥3 en el 8% e infecciones graves en el 8% de los pacientes.

Leucemia Mieloide Aguda

VIALE-A

En el estudio VIALE-A, se informó neutropenia de grado ≥3 en el 45 % de los pacientes. Los siguientes se informaron en el brazo de [venetoclax] + azacitidina versus el brazo de placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42 % versus 19 %, infecciones de grado ≥3 64 % versus 51 % e infecciones serias 57 % versus 44 %.

M14-358

En el estudio M14-358, se informó neutropenia en el 35 % (todos los grados) y el 35 % (grado 3 o 4) de los pacientes tratados con [venetoclax] + decitabina.

VIALE-C

En el estudio VIALE-C, se informó neutropenia de grado ≥3 en el 53 % de los pacientes. Los siguientes se informaron en el brazo de [venetoclax] + citarabina en dosis baja versus el brazo de placebo + citarabina en dosis baja, respectivamente: neutropenia febril 32 % versus 29 %, infecciones de grado ≥3 43 % versus 50 % e infecciones serias 37 % versus 37 %.

Se han reportado disminución en la cuenta de neutrófilos, eritrocitos y trombocitos en la prueba de biometría hemática completa en los estudios clínicos de pacientes tratados con VENETOCLAX, pudiendo llegar a neutropenia, anemia y trombocitopenia respectivamente. La respuesta a VENETOCLAX debe monitorearse a través del estudio biometría hemática completa.

Carcinogénesis
Venetoclax y el principal metabolito humano M27 no fueron carcinogénicos en un estudio de carcinogenicidad en ratón (Tg.rasH2) transgénico de 6 meses, en dosis orales de hasta 400 mg/kg/día de venetoclax y en un nivel de monodosis de 250 mg/kg/día de M27. Los márgenes de exposición (AUC), con respecto al AUC clínico en 400 mg/día fueron aproximadamente 2 veces para venetoclax y 5.8 veces para M27.

Mutagénesis
VENETOCLAX no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana in vitro (Ames), no indujo aberraciones numéricas o estructurales en un ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro que utilizó linfocitos de sangre periférica humana y no fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratón in vivo con dosis de hasta 835 mg/kg. El metabolito M27 fue negativo para actividad genotóxica en ensayos de Ames y de aberraciones cromosómicas in vitro.

Deterioro de la fertilidad
Se llevaron a cabo estudios de la fertilidad y del desarrollo embrionario temprano con VENETOCLAX en ratones macho y hembra. Dichos estudios evaluaron el apareamiento, la fertilización y el desarrollo embrionario hasta la implantación. No hubo efectos de VENETOCLAX sobre los ciclos estrales, el apareamiento, la fertilidad, los cuerpos lúteos, las implantaciones uterinas o los embriones vivos por camada con dosis de hasta 600 mg/kg/día (aproximadamente 2.8 veces [en ratones macho] y 3.2 veces [en hembras] la exposición [AUC] observada en seres humanos con dosis de 400 mg). No obstante, lo anterior, existe un riesgo para la fertilidad masculina humana con base en la toxicidad testicular (pérdida de células germinales) observada en perros con todos los niveles de dosis examinados (exposiciones de 0.5 a 18 veces la exposición [AUC] observada en seres humanos con dosis de 400 mg). No se ha demostrado reversibilidad de este hallazgo.

Farmacología Animal y / o Toxicología
Además de la pérdida de células germinales testiculares, otras toxicidades observadas en los estudios en animales con VENETOCLAX incluyeron reducciones dependientes de la dosis de los linfocitos y de la masa eritrocitaria. Ambos efectos fueron reversibles después del cese de la administración de VENETOCLAX y los linfocitos se recuperaron dentro de un periodo de 18 semanas después del tratamiento. Tanto las células B como las células T se vieron afectadas, pero las disminuciones más significativas se presentaron en las células B. Las disminuciones de los linfocitos no estuvieron asociadas con infecciones oportunistas. El metabolito M27 administrado de manera oral a ratones, tuvo efectos similares a aquellos con venetoclax (disminuyó los linfocitos y la masa de los glóbulos rojos) pero en menor magnitud, congruente con su baja potencia farmacológica in vitro.

VENETOCLAX también causó necrosis de células individuales en diferentes tejidos incluyendo los de la vesícula biliar y el páncreas exocrino sin que hubiera evidencia de alteración de la integridad tisular o de disfunción orgánica; estos hallazgos fueron de magnitud mínima a leve. Después de un periodo de dosificación de 4 semanas y de un periodo de recuperación subsecuente de 4 semanas siguió habiendo necrosis de células individuales de magnitud mínima en algunos tejidos y no se ha evaluado la reversibilidad después de periodos más largos de dosificación o de recuperación.

En adición a lo anterior, después de aproximadamente 3 meses de administración diaria en perros, VENETOCLAX causó una coloración blanca progresiva del pelaje a causa de pérdida del pigmento melanina en el pelo. No se observaron cambios de la calidad del pelaje o de la piel, ni tampoco cambios en otros tejidos pigmentados que fueron examinados (por ejemplo, el iris y el fondo del ojo). No se ha evaluado la reversibilidad de los cambios del pelaje en perros.

En ratas preñadas las exposiciones sistémicas maternas (AUC) a VENETOCLAX fueron aproximadamente 14 veces más altas que la exposición obtenida en seres humanos con la dosis de 400 mg. Los niveles medibles de radiactividad en los tejidos fetales (hígado, tracto GI) fueron >15 veces más bajos que los niveles maternos en los mismos tejidos. No se detectó radiactividad derivada de VENETOCLAX en sangre, cerebro, ojo, corazón, riñón, pulmón, tejido muscular o médula espinal fetales.

Se administró VENETOCLAX (dosis única; 150 mg/kg por vía oral) a ratas lactantes 8-10 días después del parto. La concentración de VENETOCLAX en la leche fue 1.6 veces más baja que en plasma. El fármaco original VENETOCLAX representó la mayor parte del material relacionado con el fármaco total presente en la leche habiendo niveles traza de tres metabolitos.

Vía de administración: Oral.
Guía de dosificación.

Régimen de dosificación recomendado.
Instruir al paciente a tomar las tabletas de VENETOCLAX con una comida y agua aproximadamente a la misma hora cada día. Las tabletas de VENETOCLAX deben ser tragadas no masticadas, aplastadas o rotas antes de tragarlas.
Las concentraciones de 10, 50 y 100 mg son intercambiables en dosis equivalentes (p. ej., los pacientes pueden tomar 2 tabletas de 50 mg o 10 tabletas de 10 mg en lugar de 1 tableta de 100 mg [venetoclax] según sea necesario) [ver Farmacocinética].

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).
Programación de aumento progresivo de la dosis de VENETOCLAX
La dosis inicial de VENETOCLAX es de 20 mg una vez al día durante 7 días. La dosis de VENETOCLAX debe ser administrada acorde a una programación de aumento progresivo semanal hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg al cabo de un periodo de 5 semanas tal como se muestra en la Tabla 34. La programación de administración con aumento progresivo de 5 semanas está diseñada para reducir gradualmente la carga tumoral (reducción de la masa) y para reducir el riesgo de SLT.

Tabla 34. Programación de administración para la fase de aumento progresivo en los pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica.

La dosis recomendada de VENETOCLAX es de 400 mg una vez al día después de que el paciente ha completado la programación de aumento progresivo. VENETOCLAX deberá tomarse por la vía oral una vez al día hasta que se presente progresión de la enfermedad o hasta que se observe toxicidad inaceptable.

VENETOCLAX en monoterapia.

VENETOCLAX debe tomarse oralmente una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o que se observe toxicidad. La dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día una vez que el paciente completó el esquema de ajuste de dosis.

VENETOCLAX en combinación con rituximab.

Después de que el paciente ha completado el esquema semanal de ajuste de dosis antes mencionado y ha recibido la dosis de 400 mg por 7 días completos sin evidencia de toxicidad no hematológica de grado 3-4 o toxicidad hematológica grado 4, y no tiene contraindicaciones para el uso de rituximab (Véase IPP-A de rituximab - Mabthera®), el paciente podrá iniciar la terapia combinada de la siguiente forma:

6 ciclos de rituximab:
Las infusiones deben ser administradas en el día 1 de cada ciclo de 28 días; en combinación con la dosis diaria de VENETOCLAX de la siguiente manera:

• . 375 mg/m2 IV en el día 1.
• . 500 mg/m2 IV en el día 1 de los ciclos 2 al 6.

Se administrarán un total de 6 infusiones de rituximab.
El paciente debe continuar con 400 mg de VENETOCLAX una vez al día por 24 meses una vez iniciado el día 1 del ciclo 1 de rituximab.
El paciente debe continuar con 400 mg de VENETOCLAX una vez al día por 24 meses una vez iniciado el día 1 del ciclo 1 de rituximab.

VENETOCLAX en combinación con Obinutuzumab

VENETOCLAX debe administrarse durante un total de 12 ciclos: 6 ciclos en combinación con obinutuzumab, seguido de 6 ciclos de VENETOCLAX como un agente único.
En el Ciclo 1 Día 1, iniciar la administración de obinutuzumab con 100 mg, seguido de 900 mg, que se pueden administrar el día 1 o el día 2. Administrar 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, y en el Día 1 de cinco ciclos subsecuentes (total de 6 ciclos, cada 28 días).

En el Ciclo 1 Día 22, iniciar VENETOCLAX de acuerdo con la programación de aumento progresivo (ver la Tabla 34), continuando al Ciclo 2 Día 28. Después de completar la programación de aumento progresivo, los pacientes deben continuar VENETOCLAX con 400 mg una vez al día a partir del Ciclo 3 Día 1 de obinutuzumab hasta el final del Ciclo 12.

VENETOCLAX en combinación con ibrutinib

Inicie la administración de ibrutinib (420 mg una vez al día) como agente único durante 3 ciclos (cada ciclo es de 28 días), seguido de 12 ciclos de venetoclax en combinación con ibrutinib. El día 1 del ciclo 4, iniciar venetoclax de acuerdo con el esquema de aumento progresivo (ver la Tabla 34). Después de completar el esquema de aumento progresivo, los pacientes deben continuar con venetoclax 400 mg una vez al día en combinación con ibrutinib 420 mg una vez diariamente hasta el final del ciclo 15.

Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de ibrutinib.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
La dosis de VENETOCLAX depende del agente utilizado en la combinación.
El esquema de administración de VENETOCLAX (incluyendo el aumento progresivo) se muestra en la Tabla 35. Inicie la administración del agente hipometilante o de la citarabina en dosis bajas.

Tabla 35. Esquema de dosis para la fase de ajuste en pacientes con LMA.

El agente hipometilante o citarabina en dosis baja se debe iniciar el día 1 del ciclo 1.
Azacitidina se debe administrar a 75 mg/m² por vía intravenosa o subcutánea los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1.
Decitabina se debe administrar a 20 mg/m² por vía intravenosa los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1.
Citarabina se debe administrar a una dosis de 20 mg/m² por vía subcutánea una vez al día los días 1 a 10 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1.
La administración de [venetoclax] se debe interrumpir según sea necesario para el tratamiento de las toxicidades hematológicas y la recuperación de los recuentos sanguíneos [consulte Modificaciones de la Dosis con Base en las Toxicidades]. Para obtener información adicional, consulte la información para la prescripción de azacitidina, decitabina o citarabina en dosis baja. La administración de VENETOCLAX en combinación con un agente hipometilante o con citarabina en dosis baja deberá continuar hasta que se presente progresión de la enfermedad o hasta que se observe toxicidad inaceptable.

Dosis omitidas
Si el paciente omite una dosis de VENETOCLAX y han transcurrido menos de 8 horas desde la hora a la cual suele tomarlo, el paciente deberá tomar la dosis omitida lo antes posible y continuar con la programación de administración diaria normal. Si el paciente omite una dosis y han transcurrido más de 8 horas desde la hora de toma usual, el paciente no deberá tomar la dosis omitida y deberá reanudar la programación de administración usual al siguiente día.
Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no deberá tomar una dosis adicional en ese día. El paciente deberá tomar la siguiente dosis prescrita a la hora usual.

Evaluación del riesgo y profilaxis para el síndrome de lisis tumoral

Los pacientes tratados con VENETOCLAX podrían desarrollar SLT. Consulte la sección apropiada a continuación para ver los detalles específicos sobre el manejo (véase profilaxis para el síndrome de lisis tumoral). Evalúe los factores específicos del paciente para determinar el nivel del riesgo de SLT y administre hidratación profiláctica y antihiperuricémicos a los pacientes antes de la primera dosis de [venetoclax] para reducir el riesgo de SLT.

Modificación de dosis basadas en toxicidad.

Leucemia Linfocítica Crónica.
Podría ser necesario interrumpir la administración y/o reducir la dosis por toxicidades. Consulte la Tabla 36 y 37 para las modificaciones recomendadas en la dosis en caso de toxicidades relacionadas con [venetoclax].En el caso de los pacientes que hayan tenido una interrupción de más de 1 semana durante las primeras 5 semanas (fase de aumento progresivo) o una interrupción de más de 2 semanas después de haber completado la fase de aumento progresivo, reevalúe el riesgo de SLT para determinar si es necesario reiniciar con una dosis reducida (por ejemplo, todos o algunos niveles en la programación de aumento progresivo).

Tabla 36. Modificaciones de dosis recomendadas [Venetoclax] para toxicidades^a en LLC

Modificación de dosis para síndrome de lisis tumoral.

Tabla 37. Reducción de dosis por toxicidad durante el tratamiento con VENETOCLAX de LLC.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Modificación de la dosis por otras toxicidades
Al final del ciclo 1, se debe evaluar la remisión. Se recomienda la evaluación de la médula ósea en ese momento y durante el tratamiento, según sea necesario, y monitorear los recuentos sanguíneos con frecuencia hasta la resolución de las citopenias. La dosis de [venetoclax] se debe interrumpir según sea necesario para manejar las reacciones adversas o permitir la recuperación de los recuentos sanguíneos [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS] o, si es necesario, discontinuar [venetoclax] de forma permanente. En la Tabla 38 se muestran las pautas de modificación de la dosis para la neutropenia de grado 4 (conteo absoluto de neutrófilos [ANC] <500/μl) con o sin fiebre o infección; trombocitopenia de grado 4 (recuento de plaquetas <25 000/μl) o toxicidades no hematológicas [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

Tabla 38. Modificaciones recomendadas de la dosis para las toxicidades^a durante el tratamiento de LMA con [venetoclax].

Modificaciones de dosis para el uso con inhibidores de CYP3A.
El uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A aumenta la exposición (ejemplo la C_max y la AUC) y el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de dosis. El uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores fuertes del CYP3A está contraindicado al inicio y durante la fase de ajuste de dosis (Véase Contraindicaciones).

El uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores potentes o moderados de CYP3A incrementa la exposición a VENETOCLAX (es decir, la C_máx y el AUC) y podría elevar el riesgo de SLT al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo.

En los pacientes con LLC el uso concomitante de VENETOCLAX con inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado al inicio de la administración y durante la fase de aumento progresivo (véase Modificación de dosis basadas en toxicidad).

En todos los pacientes, si es necesario usar un inhibidor de CYP3A, siga las recomendaciones para el manejo de las interacciones fármaco-fármaco que se resumen en la Tabla 39. Monitoree más atentamente a los pacientes en busca de signos de toxicidades

Restablezca la dosis de VENETOCLAX que era utilizada antes de iniciar la administración del inhibidor de CYP3A 2 a 3 días después de la discontinuación del inhibidor (Véase Modificación de Dosis Basadas en Toxicidad e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tabla 39. Manejo de las posibles interacciones de VENETOCLAX con inhibidores de CYP3A.

No se han realizado estudios de los efectos de VENETOCLAX sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria. La influencia de VENETOCLAX sobre la capacidad para conducir vehículos y para usar maquinaria es nula o insignificante.

Se han evaluado dosis diarias de hasta 1200 mg de VENETOCLAX en los estudios clínicos. No ha habido experiencias de sobredosis en los estudios clínicos. Si se sospecha una sobredosis el tratamiento deberá consistir en medidas de apoyo generales. La diálisis no resulta en la eliminación de venetoclax.

Tratamiento de inicio (para la indicación de LLC):
Caja con 4 carteras semanales (cartera con 14 tabletas de 10mg, cartera con 7 tabletas de 50mg, cartera con 7 tabletas de 100mg y cartera con 14 tabletas de 100mg).
Presentaciones individuales para ajustes de dosis:
Caja con 14 tabletas de 10mg
Caja con 7 tabletas de 50mg
Dosis de mantenimiento
cartera
Instructivo anexo

Consérvese a no más de 30°C.

Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
No se use durante el embarazo ni lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y al correo [email protected]
No aceptar si el sello está roto o alterado.

AbbVie Farmacéuticos S.A de C.V.
Avenida Industria Automotriz 128 lote C Edif A-2,
Subíndice 51, Parque Industrial El Coecillo,
C.P. 50246, Toluca, México, México.

Número de oficio de reconocimiento de medicamento huérfano: 163300EL870091