FLANAX^® NOCTO

Naproxeno / difenhidramina

Comprimido

Para aliviar el insomnio ocasional asociado a los estados de dolor leves a moderados (como el dolor muscular y de cuerpo, de espalda, menstrual, de cabeza, de garganta, asociados con el resfriado común o gripe, de muelas y extracciones dentales, cirugía menor, artritis, dolores reumáticos, inflamación y rigidez o después de un traumatismo).

Grupo farmacoterapéutico de naproxeno: sistema músculo-esquelético, productos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos, derivado del ácido propiónico. Código ATC: M01AE02.

El naproxeno sódico pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los cuales ejercen funciones analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias a través de la inhibición reversible de la síntesis de prostaglandinas. El naproxeno sódico es un inhibidor no selectivo de COX, funciona inhibiendo tanto la enzima COX-1 como la enzima COX-2. Inhibe la formación de la tromboxano-sintasa dependiente de COX-1, A2 (TXA2), la cual reduce la agregación plaquetaria, y la prostaciclina dependiente de COX-2 (PGl2), que es un importante mediador de la vasodilatación. El naproxeno sódico tiene acción analgésica, proporciona alivio del dolor, disminuye la fiebre y reduce la respuesta inflamatoria.

El clorhidrato de difenhidramina es un antagonista del receptor H1 de histamina. La difenhidramina antagoniza competitivamente los efectos de la histamina en los receptores localizados en el tracto gastrointestinal, útero, vasos sanguíneos y músculo bronquial.

Al bloquear la histamina en los capilares, la difenhidramina reduce la intensidad de los síntomas alérgicos. También atraviesa la barrera hematoencefálica y antagoniza de manera centralizada a los receptores H1 causando adormecimiento. Los derivados de etanolamina como el clorhidrato de difenhidramina, tienen mayor actividad anticolinérgica que otros antihistamínicos. La acción anticolinérgica parece deberse a efectos antimuscarínicos del sistema nervioso central.

La probabilidad de interacción farmacodinámica entre naproxeno sódico y difenhidramina es baja con base en sus modos de acción, el uso histórico de estos compuestos y datos sobre animales que indican una pequeña o nula posibilidad de interacciones inesperadas.

Farmacocinética
La farmacocinética de naproxeno y difenhidramina se ha caracterizado bien de forma individual en humanos.

Absorción
Después de su administración oral, el naproxeno sódico se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad in vivo del 95%. Los niveles pico en plasma se logran en un lapso de 1 a 4 horas. Los niveles en estado estacionario de naproxeno se alcanzan en un lapso de 4 a 5 días. La administración concomitante con alimentos no afecta de manera significativa la biodisponibilidad, pero causa una ligera disminución en el índice de absorción.

La difenhidramina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones pico en plasma se logran 2 horas después de la administración oral. Su biodisponibilidad oral es del 72% (±26%). La administración concomitante con alimentos no afecta de manera significativa la biodisponibilidad, pero causa un ligero aumento en el índice de absorción.

Distribución
A niveles terapéuticos, el naproxeno está ligado a proteínas al >99%, principalmente a la albúmina. El naproxeno tiene un volumen de distribución de 0.16 l/kg y se distribuye en el líquido sinovial rápidamente con una concentración máxima de 36 mg/l en 7.5 horas. A dosis de naproxeno mayores de 500 a 1000 mg/día, existe un menor incremento proporcional en los niveles plasmáticos debido a un aumento en la depuración causado por la saturación de la unión a proteínas plasmáticas a dosis más altas. Sin embargo, la concentración de naproxeno no ligado continúa aumentando de manera proporcional a la dosis. El porcentaje de naproxeno descubierto en la leche materna engloba sólo una pequeña fracción de la concentración máxima de naproxeno en el plasma materno.

La difenhidramina se distribuye ampliamente en el cuerpo, con inclusión del sistema nervioso central (SNC). Se liga altamente a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es 4.5 ± 2.8 1/kg. La difenhidramina también atraviesa la placenta y se ha detectado en la leche materna.

Metabolismo
En humanos, el naproxeno sódico se metaboliza de manera extensa en 6-O-desmetil naproxeno y ni el medicamento original o sus metabolitos inducen enzimas metabolizantes. Tanto naproxeno como 6-O-desmetil naproxeno se metabolizan adicionalmente a sus respectivos metabolitos conjugados acilglucurónidos.

La difenhidramina experimenta metabolismo extenso y se excreta en su mayoría como metabolitos en la orina. La difenhidramina se metaboliza por vía hepática mediante N­ desmetilación a su metabolito principal mono-desmetil-difenhidramina.

Eliminación
Se ha reportado que la depuración de naproxeno sódico en humanos es de 0.13 ml/min/kg. La mayor parte del medicamento se excreta en la orina, como glucurónido u otros conjugados (66% a 92%). Un pequeña cantidad (< 5%) se excreta en las heces. El tiempo de vida media de eliminación (t½) del naproxeno sódico es de entre 12 y 15 horas. Las vidas medias correspondientes de los metabolitos y conjugados del naproxeno tienen una duración menor a 12 horas y sus índices de excreción coinciden de manera estrecha con el índice de desaparición de naproxeno del plasma. En casos de fallo renal severo, la eliminación de naproxeno disminuye, pero no se ha significativa cuando se administra a la dosis recomendada.

La difenhidramina se excreta principalmente en la orina como metabolitos. Una cantidad pequeña, si acaso, se excreta sin cambios. La difenhidramina aparece principalmente como los productos de degradación de la transformación metabólica en el hígado, los cuales se excretan casi por completo en un lapso de 24 horas. El tiempo de vida media de eliminación de difenhidramina oscila de 2.4 a 9.3 horas y en pacientes de edad avanzada la vida media aumenta a 13.5 ± 4.2 horas, aunque la importancia clínica, de haberla, se desconoce.

• Hipersensibilidad conocida al naproxeno, difenhidramina o cualquier otro ingrediente del medicamento.
• Historia de asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
• Historia de hemorragia digestiva o perforación relacionados con la terapia previa con AINEs.
• Antecedentes de, o úlcera péptica activa recurrente o hemorragia (dos o más episodios diferentes de ulceración o sangrado demostrado).
• Insuficiencia cardíaca severa.
• Insuficiencia renal y/o hepática

No se administre, a menos que lo prescriba el médico si está tomando tranquilizantes, o si padece glaucoma, asma, problemas respiratorios, enfisema, enfermedades crónicas de los pulmones o problemas al orinar debido al agrandamiento de la próstata.

FLANAX^® NOCTO no deberá administrarse a niños menores de 12 años.

No deberá utilizarse naproxeno en combinación con inhibidores específicos de la COX-2 y otros AINEs.

Los pacientes que estén en tratamiento con dosis cardioprotectoras de ácido acetilsalicílico, pueden continuar su tratamiento simultáneamente con FLANAX^® NOCTO.

En padecimientos inflamatorios y dolorosos comunes este medicamento no se administrará por más de 5 días.

Los efectos no deseados pueden minimizarse con el uso de la dosis efectiva más baja durante la duración más corta necesaria para controlar los síntomas.

Precauciones para pacientes mayores:
Las personas mayores tienen una frecuencia elevada de reacciones adversas a los AINEs, especialmente perforación y sangrado gastrointestinal, mismos que pueden ser fatales.

Las personas mayores también tienen una mayor susceptibilidad a los efectos de la difenhidramina, y pueden presentar somnolencia, retención urinaria, visión borrosa, mareos.

Perforación, ulceración y sangrado gastrointestinal:
El dolor de origen gastrointestinal no es una indicación para usar naproxeno sódico.

El riesgo de perforación, ulceración o sangrado gastrointestinal es mayor con dosis elevadas de AINEs en los pacientes con un antecedente de úlcera, particularmente si se complica con hemorragia o perforación, y en las personas mayores. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible. Se debe considerar una terapia de combinación con agentes gastroprotectores (por ejemplo misoprostol o inhibidores de la bomba de protones) para estos pacientes, y también para los pacientes que requieran una dosis baja concomitante de aspirina, o de otros fármacos que tengan la posibilidad de incrementar los riesgos gastrointestinales.

Los pacientes con un antecedente de toxicidad gastrointestinal, particularmente las personas mayores, deben reportar cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente sangrado GI) en particular en las etapas iniciales del tratamiento. Se aconseja precaución en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que puedan incrementar el riesgo de ulceración o sangrado, tales como los corticoesteroides orales, los anticoagulantes como la warfarina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o agentes antiagregantes plaquetarios tales como la aspirina Cuando ocurre ulceración o sangrado GI en pacientes que reciben naproxeno sódico, se debe interrumpir el tratamiento.

Los AINEs deben administrarse con precaución en pacientes con un antecedente de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) ya que su condición puede exacerbarse.

El uso de clorhidrato de difenhidramina requiere precaución en pacientes con obstrucción piloroduodenal.

Retención de líquidos/sodio en condiciones cardiovasculares y edema periférico:
Se requiere precaución antes de iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardíaca, ya que se ha reportado retención de líquidos, hipertensión y edema en relación con la terapia con AINEs.
Un comprimido de 275 mg de naproxeno sódico contiene aproximadamente 25 mg de sodio (1 mEq aproximadamente), lo que deberá tomarse en cuenta en aquellos pacientes en los que la ingesta de sodio está restringida.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares:
Se requiere precaución antes de comenzar el tratamiento en pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardíaca, ya que se han reportado retención de líquidos, hipertensión y edema en asociación con la terapia con AINEs.

Los AINEs, incluyendo el naproxeno sódico, pueden asociarse con un pequeño aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, especialmente si se toman en dosis altas y en tratamiento a largo plazo. Para minimizar este riesgo, se debe usar la dosis efectiva más baja por el tiempo más breve que sea necesario.

Reacciones en la piel:
Reacciones cutáneas graves, algunas de ellas fatales, incluyendo la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson, y la necrólisis epidérmica tóxica, se han reportado con muy poca frecuencia en relación con el uso de AINEs. Los pacientes parecen tener un mayor riesgo de estas reacciones en las etapas tempranas de la terapia. Se debe discontinuar el uso de naproxeno sódico al momento de la primera aparición de erupciones en la piel, lesiones de las mucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Reacciones anafilácticas (anafilactoides):
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas (anafilactoides), en pacientes con y sin antecedentes de hipersensibilidad con exposición a la aspirina, a otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos o a productos que contienen naproxeno. Estas reacciones también pueden ocurrir en individuos con antecedentes de angioedema, reactividad broncoespástica (por ejemplo asma), rinitis, pólipos nasales, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria crónica o sensibilidad a la aspirina. Esto también aplica para pacientes que exhiben reacciones alérgicas (por ejemplo reacciones cutáneas, comezón o urticaria) al naproxeno o a otros AINEs. Las reacciones anafilactoides, como la anafilaxia, pueden tener un resultado fatal. Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia han sido reportadas con el uso de clorhidrato de difenhidramina.

Efectos hepáticos:
Se han reportado reacciones hepáticas graves, incluidas la ictericia y la hepatitis (algunos casos de hepatitis han sido fatales), con el naproxeno sódico al igual que con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
En la enfermedad hepática crónica de origen alcohólico y en otros tipos. de cirrosis, la concentración plasmática de naproxeno libre se encuentra aumentada, por lo que se aconseja utilizar la dosis eficaz más baja.

Efectos renales:
Debido a que el naproxeno y sus metabolitos se eliminan en gran parte (95%) por orina a través de filtración glomerular, este fármaco deberá usarse con precaución en pacientes con deterioro significativo de la función renal, por lo que se recomienda la vigilancia de la creatinina sérica y/o la depuración de creatinina. El naproxeno no deberá usarse crónicamente en paciente con depuración de creatinina menor a 20 ml/minuto.

En pacientes en quienes el flujo sanguíneo renal se encuentre comprometido, como en la depleción de volumen extracelular, en la cirrosis hepática, en la restricción de sodio, en la insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad renal preexistente, se deberá evaluar la función renal antes y durante la terapia con naproxeno. Algunos pacientes geriátricos en quienes se sospecha función renal deteriorada deberán considerarse dentro de esta categoría, por lo tanto, se deberá evaluar la reducción de la dosis diaria para evitar/ acumulación excesiva de los metabolitos del naproxeno en estos pacientes.

El uso de clorhidrato de difenhidramina debe ser con precaución en pacientes con dificultad urinaria debido a obstrucción del cuello de la vejiga o hipertrofia prostática sintomática.

Efectos neurológicos:
El clorhidrato de difenhidramina puede causar una marcada sedación y efectos anticolinérgicos. Se. debe usar con precaución el clorhidrato de difenhidramina en pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo.

Efectos respiratorios:
Utilice el clorhidrato de difenhidramina con precaución en pacientes con problemas respiratorios tales como enfisema, bronquitis crónica o EPOC.

Efectos visuales:
El clorhidrato de difenhidramina se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma.

Los sujetos con los siguientes historiales médicos adicionales deben estar bajo una supervisión adecuada y cuidadosa cuando toman naproxeno sódico:

• Quienes están tomando cualquier otro analgésico u otro producto que contenga difenhidramina.
• Quienes están tomando esteroides.
• Con trastornos de coagulación o quienes toman fármacos que influyan en la hemostasia.
• En terapia diurética intensiva.
• Con disfunción grave renal, hepática o cardíaca.

No se ha realizado ningún estudio sobre el efecto en la capacidad de manejar y utilizar maquinaria. Sin embargo, se han observado efectos no deseados tales como somnolencia, mareo, vértigo e insomnio con el uso de naproxeno sódico. Se aconseja a los pacientes que observen cómo reaccionan antes de manejar o de operar maquinaria.

Si el insomnio persiste por más de dos semanas y en caso de sobredosis accidental se deberá consultar al médico.

No ingerir bebidas alcohólicas mientras esté tomando este producto.

No se use FLANAX^® NOCTO durante el embarazo y la lactancia.

Se ha identificado que tanto el naproxeno como la difenhidramina aparecen en la leche materna, adicionalmente se ha asociado al naproxeno con el retardo del trabajo de parto en la madre y el cierre del conducto arterioso en el feto.

El uso de este producto durante el embarazo requiere de un cuidadoso equilibrio entre los beneficios posibles y el riesgo potencial para la madre y para el feto, especialmente durante el primer y el tercer trimestre.

Trastornos cardíacos / Trastornos vasculares
Se ha reportado edema, hipertensión e insuficiencia cardíaca en relación con el tratamiento con AINEs.

Datos epidemiológicos y de estudios clínicos indican que el uso de coxibs y de algunos AINEs (particularmente en altas dosis y en tratamientos a largo plazo) puede estar asociado con un pequeño riesgo elevado de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo infarto al miocardio y apoplejía).

Trastornos gastrointestinales
Los eventos adversos observados con mayor frecuencia son de naturaleza gastrointestinal. Pueden ocurrir úlceras pépticas, perforación o sangrado GI, algunas veces fatales, particularmente en personas mayores. Se han reportado náuseas, vómito, diarrea, flatulencias, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melena, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn después de la administración. Se ha observado gastritis con menor frecuencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones bullosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (muy raro).

El naproxeno sódico causa tiempos de sangrado modestamente elevados dependientes de la dosis y transitorios. Sin embargo, estos valores no exceden con frecuencia el límite superior del rango de referencia.

Se han observado las siguientes reacciones adversas a los ingredientes de la fórmula, incluidas aquellas que se presentan con dosis de prescripción.

Naproxeno sódico:

TABLA DE EFECTOS NO DESEADOS

Clorhidrato de difenhidramina:
Las reacciones adversas enumeradas se basan en informes espontáneos, por lo que no es posible una organización según las categorías de frecuencia de CIOMS III.

General: urticaria, erupción farmacológica, shock anafiláctico, fotosensibilidad, sudoración excesiva, sequedad de boca, nariz y garganta.

Cardiovascular: hipotensión, dolor de cabeza, palpitaciones, taquicardia, extrasístoles.

Hematológico: anemia hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

SNC: sedación, somnolencia, mareo, coordinación alterada, fatiga, confusión, inquietud, excitación, nerviosismo, temblor, irritabilidad, insomnio, euforia, parestesia, visión borrosa, diplopía, vértigo, tinnitus, neuritis, convulsiones.

Gastrointestinal: angustia epigástrica, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento.

Genitourinario: frecuencia urinaria, dificultad para orinar, retención urinaria.

Respiratorio: engrosamiento de las secreciones bronquiales, opresión en el pecho o la garganta y sibilancias.

Ciclosporina
Las concentraciones de ciclosporina pueden aumentar, elevando el riesgo de nefrotoxicidad.

Litio
Los niveles de litio pueden aumentar, lo que podría inducir náuseas, polidipsia, poliuria, temblores, confusión.

Metotrexato utilizado en dosis de 15 mg/semana o más:
Concentración elevada de metotrexato, elevando el riesgo de toxicidad a esta sustancia.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluida la aspirina:
Riesgo elevado de úlceras y sangrado gastrointestinal.

Anticoagulantes:
Los AINEs pueden mejorar los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina. Los anticoagulantes y otros fármacos que influyen en la hemostasia aumentan el riesgo de sangrado y requieren de un monitoreo cuidadoso.

Agentes antiagregantes plaquetarios e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés):
Riesgo elevado de sangrado gastrointestinal.

Corticoesteroides:
Riesgo elevado de sangrado o ulceración gastrointestinal.

Diuréticos y fármacos antihipertensivos incluidos los inhibidores de la ECA:
Se puede reducir la eficacia diurética y antihipertensiva, particularmente en pacientes con nefropatía pre-existente.

lnhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)
Los IMAO pueden prolongar o intensificar los efectos anticolinérgicos del clorhidrato de difenhidramina.

Barbitúricos, tranquilizantes y depresores del SNC.
El efecto de sedación de la difenhidramina se potencializa.

Interacciones fármaco-alimento
La absorción de los componentes se puede ver afectada con los alimentos. No se debe de ingerir bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

Durante el uso a corto plazo de naproxeno sódico, las interacciones de importancia clínica no parecen ser relevantes para los siguientes medicamentos:

• Antiácidos
• Agentes antidiabéticos
• Hidantoínas
• Probenecid
• Zidovudina

Se ha observado que el naproxeno interfiere con pruebas de función adrenal, por lo que se recomienda suspender la terapia 48 horas antes de realizar dichos análisis. El naproxeno reduce la agregación plaquetaria y aumenta el tiempo de sangrado, lo que deberá tomarse en consideración cuando los pacientes se encuentren en periodo preoperatorio y suspender su administración.

Puede haber alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático.

El naproxeno sódico puede interferir con los análisis de orina de esteroides 17-cetógenos y con el ácido 5-hidroxindolacético (5 HIAA).

Existe cierta evidencia acerca de que los fármacos que inhiben la síntesis de ciclooxigenasa / prostaglandina pueden ocasionar deterioro de la fertilidad femenina mediante un efecto en la ovulación. Esto es reversible con la suspensión del tratamiento.

Los antihistamínicos y los AINEs cruzan la barrera placentaria. A pesar de ello raramente se les ha implicado como teratogénicos; sin embargo su ingestión durante el embarazo se ha asociado en la incidencia de paladar hendido, hernia inguinal o malformaciones genitourinarias.

No se identificaron estudios de carcinogenicidad en la combinación de naproxeno sódico y clorhidrato de difenhidramina.

Adultos y niños mayores de 12 años: tomar 2 comprimidos después de cenar o antes de acostarse. No exceder de 2 comprimidos en 24 horas.
No se administre por más de 5 días.

Naproxeno sódico:
Una sobredosificación de naproxeno significativa puede caracterizarse por vértigo, mareo, dolor epigástrico, malestar abdominal, acidez, indigestión, náuseas y vómito, alteraciones transitorias en la función hepática, hipoprotrombinemia, disfunción renal, acidosis metabólica, apnea, o desorientación. Debido a que el naproxeno sódico puede absorberse rápidamente, deben anticiparse niveles sanguíneos altos y tempranos. Pocos pacientes han experimentado convulsiones, pero no está claro si éstas estuvieron relacionadas con el naproxeno o no. Se han descrito algunos casos con disfunción renal aguda reversible. No se sabe qué dosis del fármaco sería potencialmente mortal.

Si un paciente ingiere una gran cantidad de naproxeno sódico, puede hacerse un lavado gástrico y emplearse medidas de apoyo habituales como la administración de carbón activado. La hemodiálisis no disminuye la concentración plasmática del naproxeno debido al alto grado de su unión proteica. No existe ningún antídoto específico.

Clorhidrato de difenhidramina
Las reacciones de sobredosis de antihistamínicos pueden variar desde la depresión del sistema nervioso central hasta la estimulación. La estimulación es particularmente probable en pacientes pediátricos. Signos y síntomas similares a la atropina (anticolinérgicos): boca seca, pupilas fijas y dilatadas, enrojecimiento y síntomas gastrointestinales. Los estimulantes deben evitarse. Los vasopresores se pueden usar para tratar la hipotensión.

ENVENENAMIENTO LEVE A MODERADO: Somnolencia, efectos anticolinérgicos (midriasis, sofocos, fiebre, sequedad de boca, teneción urinaria, disminución de los ruidos intestinales), taquicardia, hipertensión leve, náuseas y vómitos son comunes después de una sobredosis. La agitación, confusión y alucinaciones pueden desarrollarse con intoxicación moderada.

ENVENENAMIENTO SEVERO: Los efectos graves pueden incluir delirio, psicosis, convulsiones, coma, hipotensión, ensanchamiento de QRS y arritmias ventriculares, incluso torsades de pointe, pero en general, sólo se informan en adultos después de la ingestión de un gramo o más de difenhidramina. La rabdomiolisis y la insuficiencia renal pueden desarrollarse en raras ocasiones en pacientes con agitación prolongada, coma o convulsiones.

El carbón activado tiene un valor potencial para el tratamiento de sobredosis de difenhidramina. Las convulsiones pueden ser tratadas con diazepam.

Caja con frasco con 20 o 40 comprimidos.
Caja de cartón con 2 o 20 comprimidos.

Consérvese a no más de 25°C.

No administrar en embarazo y lactancia ni en niños menores de 12 años.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre por más de 5 días.
No ingiera bebidas alcohólicas durante el tratamiento con este producto.
Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
Literatura exclusiva para médicos.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]

Bayer de México, S.A. de C.V.
Carr. México-Toluca Km. 52.5, C.P. 52000, Lerma, México, México.

Reg. No. 271M2016 SSA VI