Rifosar^®

Sevelámero

Forma farmacéutica: Tableta.

Fórmula:

Cada tableta contiene:

RIFOSAR®. Está indicado para el control de la hiperfosfatemia.

Farmacocinética: Un estudio de balance de masas usando ¹⁴C Sevelaméro en 16 mujeres y hombres sanos voluntarios (GTC-10-811) mostro que Sevelámero no es absorbido sistemáticamente. Ya que demostró que Sevelámero no se absorbe en este estudio, no se realizaron más estudios farmacocinéticos. No se han realizado estudios farmacocinéticos con insuficiencia renal.

Farmacodinamia: RIFOSAR® contiene sevelámero, un polímero cruzado quelante del fósforo no absorbible, libre de metal y de calcio. El sevelámero contiene múltiples aminas separadas por un carbono del esqueleto del polímero que se protonan parcialmente en el estómago. Estas aminas protonadas se unen a iones cargados negativamente, como el fósforo de la dieta en el intestino. Al unirse al fósforo en el tubo digestivo y disminuir la absorción, el sevelámero disminuye la concentración de fosfato en suero.

RIFOSAR® Disminuye la incidencia de episodios de hipercalcemia en comparación con pacientes que utilizan únicamente quelantes del fosfato con calcio, probablemente porque el producto en si, no contiene calcio.

Hipofosfatemia u obstrucción intestinal.
Hipersensibilidad al RIFOSAR ® o a cualquiera de los excipientes del producto.

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de RIFOSAR ® en niños o en pacientes en pre-diálisis.
No se ha estudiado la eficacia y seguridad de RIFOSAR ® en pacientes con trastornos de la deglución, gastroparesia severa o sin tratar y retención del contenido gástrico.
RIFOSAR® Sólo se utilizará en estos pacientes tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y los riesgos.
No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de RIFOSAR ® en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria activa, trastornos de la motilidad gastrointestinal, motilidad intestinal irregular o anormal y pacientes con un historial de cirugía gastrointestinal importante. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre RIFOSAR ® a pacientes con estos trastornos.

En muy raras ocasiones se ha observado obstrucción intestinal e íleo/subíleo en pacientes en tratamiento con RIFOSAR®. El estreñimiento puede ser un síntoma precedente. Se deberá controlar con cuidado a los pacientes que tengan estreñimiento mientras reciban tratamiento con RIFOSAR ®. Se debe volver a evaluar el tratamiento con RIFOSAR® en pacientes que desarrollen estreñimiento grave u otros síntomas gastrointestinales graves.

RIFOSAR® Por sí solo no está indicado para el control del hiperparatiroidismo. En pacientes con hiperparatiroidismo secundario, RIFOSAR® debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapéutico, que podría incluir suplementos de calcio y/o 1,25-dihidroxi vitamina D3 o uno de sus análogos, para disminuir los niveles de la hormona paratiroidea intacta (iPTH).

Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar hipocalcemia o hipercalcemia. RIFOSAR ® No contiene calcio. La concentración de calcio en suero debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento normal de pacientes en diálisis. En caso de que se desarrolle hipocalcemia debe administrarse un suplemento de calcio elemental.

Dependiendo de la ingesta en la dieta y la naturaleza de la insuficiencia renal de fase terminal, los pacientes dializados pueden manifestar una disminución de los niveles de las vitaminas A, D, E y K. En estudios preclínicos, sevelámero, al equivalente de dosis 6 a 10 veces mayores que la dosis humana recomendada, ha demostrado que reduce la absorción de vitaminas D, E y K y de ácido fólico. Por lo tanto, en los pacientes que no estén tomando estas vitaminas, se tomará en consideración vigilar los niveles de las vitaminas A, D y E y evaluar el estado de la vitamina K mediante la medición del tiempo de tromboplastina y, si es necesario, éstas deben ser suplementadas. Se recomienda más control del estado de las vitaminas y del ácido fólico en los pacientes en tratamiento con diálisis peritoneal ya que, en el ensayo clínico, los niveles de vitamina A, D, E y K no se midieron en estos pacientes.

En la actualidad, los datos son insuficientes para excluir posibilidad de deficiencia de folato durante el tratamiento a largo plazo con RIFOSAR®.
La concentración de cloruro en suero puede aumentar durante el tratamiento con RIFOSAR ® debido a que el cloruro puede intercambiarse con el fósforo en el lumen intestinal. Aunque en los estudios clínicos no se haya observado un aumento clínicamente significativo del cloruro en suero, el mismo debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento de rutina de pacientes en diálisis. Un gramo de RIFOSSAR® contiene aproximadamente 180 mg (5.1 mEq) de cloruro.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica están predispuestos a desarrollar acidosis metabólica. Se ha notificado un empeoramiento de la acidosis al sustituir otros quelantes del fósforo por sevelámero en una serie de estudios en los que se observaron concentraciones más bajas de bicarbonato en los pacientes tratados con sevelámero que en los pacientes tratados con quelantes que contenían calcio. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo una monitorización más detenida de las concentraciones séricas de bicarbonato.
Se han notificado casos aislados de niveles aumentados de TSH en pacientes a quienes se coadministró RIFOSAR ® y levotiroxina. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia más estricta de los niveles de TSH en pacientes que reciban ambos medicamentos.
Los pacientes que tomaban antiarrítmicos para el control de las arritmias y antiepilépticos para el control de la epilepsia, fueron excluidos de los ensayos clínicos. Hay que tener precaución al prescribir RIFOSAR® a pacientes que también toman estos medicamentos.

Los pacientes en tratamiento con diálisis están sujetos a ciertos riesgos por infección propios de la modalidad de diálisis. La peritonitis es una complicación conocida en los pacientes en tratamiento con DP y, en un ensayo clínico con FIFOSAR®, se notificaron una serie de casos de peritonitis. Por lo tanto, los pacientes en DP se deben monitorizar con más detenimiento para garantizar el uso fiable de la técnica aséptica adecuada con el rápido reconocimiento y tratamiento de los signos y síntomas asociados a la peritonitis.
Como todavía no están disponibles los datos sobre el empleo crónico de sevelámero durante más de un año, no se puede excluir del todo la posible absorción y acumulación de sevelámero durante tratamiento crónico a largo plazo.

No se ha establecido la seguridad de RIFOSAR ®en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. En estudios realizados en animales no hubo indicios de que el RIFOSAR ® provocara toxicidad en el embrión o feto. RIFOSAR® sólo podrá administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia si fuese estrictamente necesario y luego de haberse llevado a cabo un análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios tanto para la madre como para el feto.

En un estudios de diseño paralelo, uno con 99 pacientes en hemodiálisis y una duración del tratamiento de 52 semanas y otro con 97 pacientes en diálisis peritoneal y una duración del tratamiento de 12 semanas, los efectos indeseables que se presentaron con más frecuencia (³ 5% de los pacientes) y que se consideraron posible o probablemente relacionados con RIFOSAR® tuvieron lugar en el órgano o sistema clasificado como trastornos gastrointestinales.

En la tabla que figura a continuación se enumeran según su frecuencia los datos de efectos posibles o probablemente relacionados con RIFOSAR® que surgen de estos estudios (196 pacientes) y de ensayos clínicos no controlados (384 pacientes). La clasificación según el grado de reporte es: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100, < 1/10), infrecuentes (³ 1/1,000, < 1/100), raros (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000) incluyendo informes aislados.

La mayoría de estos eventos se observan con frecuencia en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 y no son necesariamente atribuibles a RIFOSAR®.

No se han realizado estudios de interacción en pacientes en tratamiento con hemodiálisis.

En estudios de interacción en voluntarios sanos, RIFOSAR^® no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la digoxina, la warfarina, el enalapril, hierro o el metoprolol. Sin embargo, la biodisponibilidad de la ciprofloxacina disminuyó en aproximadamente 50% cuando se la administró junto con RIFOSAR^® en un estudio con dosis únicas. Por consiguiente, RIFOSAR^® no debe tomarse simultáneamente con la ciprofloxacina.

RIFOSAR^® Puede afectar la biodisponibilidad de otros medicamentos. En pacientes trasplantados se han notificado niveles reducidos de ciclosporina, micofenolato mofenil y tacrolimus cuando se administra concomitantemente con RIFOSAR^®, sin consecuencia clínica alguna (por ejemplo, rechazo del injerto). La posibilidad de interacción no puede ser excluida, por lo que una estricta monitorización de las concentraciones en sangre de ciclosporina, micofenolato mofenil y tacrolimus debe considerarse, tanto durante su utilización combinada como tras su retiro.

Cuando se administra cualquier medicamento que en caso de reducirse su biodisponibilidad puede tener un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad o la eficacia, el mismo deberá administrarse por lo menos una hora antes o tres horas después de RIFOSAR^® o el médico deberá considerar el control de las concentraciones en sangre.

Se ha notificado casos aislados de niveles aumentados de TSH en pacientes a quienes se coadministró RIFOSAR^® y levotiroxina. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia más estricta de los niveles de TSH en pacientes que reciban ambos medicamentos.

Resultados de los estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción que se realizaron para evaluar el potencial teratogénico y los efectos sobre la fertilidad de RIFOSAR^®. En el estudio de segmento I en ratas, RIFOSAR^® no presentó efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras o sobre el desarrollo embrionario temprano en las dosis probadas (< 4.5 g/kg/día). En los estudios de segmento II en ratas y conejos no hubo indicios de que RIFOSAR^® indujera embrioletalidad, fetotoxicidad o teratogenicidad en las dosis evaluadas (< 1.0 g/kg/día en conejos y < 4.5 g/kg/día en ratas). En conclusión, no se observó toxicidad sobre la reproducción con RIFOSAR^®.

Se realizaron una serie de estudios de genotoxicidad, para evaluar el potencial mutagénico de RIFOSAR^®. En el ensayo de mutación reversa de S. typhimurium, RIFOSAR^® produjo el mismo número medio de revertantes que el control negativo en todas las cepas probadas con o sin activación metabólica.

Todos los controles positivos presentaron por lo menos 3 veces el número medio de colonias que el control negativo demostrando que el sistema experimental era funcional con mutágenos conocidos. Teniendo en cuenta los criterios del ensayo de mutación reversa, se considera que RIFOSAR® no es mutagénico. En el ensayo citogenético para mamíferos in vitro, se concluyó que RIFOSAR^®, en dosis de 5 mg/ml, es un inductor positivo débil de aberraciones cromosómicas estructurales y no induce aberraciones cromosómicas numéricas.

Se piensa que el efecto positivo débil de RIFOSAR^® se debe a la capacidad de RIFOSAR^® de absorber el medio de cultivo y no a una acción directa del artículo en ensayo. Para confirmar estos resultados RIFOSAR^® se evaluó con el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Dado que RIFOSAR^® no se absorbe, se inyectó por vía intraperitoneal para maximizar sus efectos potenciales. Se administró en dosis de hasta 5 g/kg/día durante dos días consecutivos. Se concluyó que RIFOSAR^® no es clastogénico en las condiciones utilizadas en este estudio.

Los estudios de carcinogenicidad, se llevaron a cabo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de RIFOSAR^® en animales que recibieron suplementos de vitaminas liposolubles. En ratones, los exámenes histológicos indicaron un aumento de la incidencia de linfomas en las hembras que recibieron altas dosis (concentraciones en la dieta de 50.000 ppm, 80 a 100 veces la dosis proyectada para humanos) cuando se les comparó con un grupo control, pero no con el otro grupo control. La relevancia toxicológica se consideró ambigua. No hubo indicios de hallazgos no neoplásicos que pudieran atribuirse a la dosificación con RIFOSAR^®.

En ratas, el tratamiento con dosis altas de 3 g/kg/día (40 veces la dosis máxima proyectada para humanos) a ratas macho se asoció con hallazgos proliferativos en el epitelio de transición del tracto urinario. Estos hallazgos se encontraron solamente en machos, en los cuales tanto la incidencia como la severidad de la hiperplasia celular del epitelio de transición en riñón y en vejiga fueron mayores en comparación con los grupos control. También se observaron papiloma y carcinoma del epitelio de transición de vejiga en los machos que recibieron altas dosis. Se calcula que estos cambios, junto con infiltraciones de células inflamatorias, deposiciones minerales y hemorragias representan una respuesta inflamatoria, irritante, reactiva e hiperplásica a los depósitos cristalinos anormales manifiestos en la orina como así también al desequilibrio mineral sistémico que ocurre en estos animales y no al efecto carcinogénico de RIFOSAR^®. Se concluyó que, en las condiciones de este estudio, no hubo lesiones neoplásicas relacionadas con el tratamiento ni aumento de la tumorigenicidad en dosis de hasta 3 g/kg/día inclusive.

Vía de administración: Oral.
Dosis:
Niños: La seguridad y eficacia de este producto en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

Adultos y ancianos (> 65 años): En los pacientes que no están bajo tratamiento con quelantes de fosfato, la dosis se determina individualmente en función de la concentración de fosfato en suero como se indica en la tabla 1:

Tabla 1. Dosis inicial para pacientes que no están tomando un quelante de fosfato.

Cuando los pacientes cambian de un quelante de fosfato a base de calcio, RIFOSAR ® debe ser administrado en dosis equivalentes al peso en mg del quelante de fosfato a base de calcio que recibía anteriormente el paciente. La tabla 2 presenta las dosis iniciales recomendadas para RIFOSAR ® con base en la dosis que el paciente este recibiendo de acetato de calcio.

Tabla 2. Dosis inicial para pacientes que cambian de acetato de calcio a tabletas de RIFOSAR ®

Ajuste de dosis para todos los pacientes que están tomando comprimidos de RIFOSAR ®. La concentración de fosforo en suero debe ser controlada periódicamente y la dosis de RIFOSAR ® debe ajustarse según corresponda teniendo como objetivo disminuir el fosfato en suero a una concentración de 1.78 mmol/L (5.5 mg/dl) o menor. El fosforo en suero debe ser analizado cada dos a tres semanas hasta lograr una concentración estable y de allí en adelante debe evaluarse con regularidad.

La dosis puede oscilar de 1 a 5 tabletas de 800 mg por comida. La dosis diaria promedio actualmente usada en la fase crónica de un estudio clínico de un año, fue de 7 gramos de sevelámero.

Los pacientes deben tomar RIFOSAR ® con las comidas y seguir la dieta prescrita. Las tabletas deben tragarse enteras. No masticar.

No existe ningún informe de sobredosificación con RIFOSAR ® en pacientes.

Caja con frasco con 180 Tabletas.

Consérvese a no más de 25 °C.
Mantener el frasco bien cerrado.

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use en el embarazo y la lactancia.
No se use en menores de 18 años.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

Reg. No. 183M2016 SSA IV