Mecanismo de acción
Darunavir

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (K<sub>D<\sub> de 4,5 x 10<exp>-12<\exp>M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Indicaciones terapéuticas
Darunavir

- Administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir en combinación con otros antirretrovirales, está indicado para el tratamiento del VIH-1 en adultos y en pacientes pediátricos a partir de 3 años con p.c. >= 15 kg.
- Administrado de forma conjunta con cobicistat en combinación con otros antirretrovirales está indicado para el tratamiento del VIH-1 en adultos y adolescentes >= 12 años con p.c. >= 40 kg.
- Tratamiento del VIH-1 en adultos y en pacientes pediátricos >= 3 años con p.c. >= 40 kg que son naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) o previamente tratados con medicamentos ARV sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, con carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ >= 100 célulasx10<exp>6<\exp>/l.

Posología
Darunavir

Modo de administración
Darunavir

Vía oral. Se debe administrar con alimento, dentro de los 30 min después de terminar una comida.

Contraindicaciones
Darunavir

Hipersensibilidad; I.H. grave (Child-Pugh Clase C); aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat: concomitancia con lopinavir/ritonavir, inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan; aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir: concomitancia con inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína); asociación con fármacos cuya eliminación dependa de CYP3A y una concentración elevada cause efectos graves y/o mortales: alfuzosina, amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina, astemizol, terfenadina, colchicina en I.R. o I.H., derivados del cornezuelo de centeno (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), elbasvir/grazoprevir, cisaprida, dapoxetina, domperidona, naloxegol, lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol, triazolam, midazolam oral, sildenafilo en tratamiento de HTA pulmonar, avanafilo, simvastatina, lovastatina, lomitapida, dabigatrán, ticagrelor.

Advertencias y precauciones
Darunavir

Asociar con cobicistat o dosis bajas de ritonavir; precaución en: pacientes >= 65 años (información limitada), I.H. leve/moderada; no se ha estudiado cobicistat en diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes; no iniciar el tratamiento con cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir en pacientes con Clcr < 70 ml/min si cualquier agente administrado de forma conjunta requiere un ajuste de la dosis en base del Clcr (p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, fosfato o succinato o adefovir dipovoxil); no recomendado en niños < 3 años o con p.c. < 15 kg ni asociado con cobicistat en niños de 3-11 años con p.c. < 40 kg; valorar riesgo/beneficio en embarazo y tratamiento con darunavir+ritonavir; no iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo; tomar precauciones necesarias conforme a las directrices nacionales para prevenir la transmisión sexual; no utilizar en pacientes previamente tratados con TAR con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral >= 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 célulasx10<exp>6<\exp>/l; evaluar regularmente la respuesta virológica; suspender si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave; alergia a sulfamidas; riesgo de: hepatotoxicidad (mayor con antecedentes de disfunción hepática incluyendo hepatitis activa crónica B o C, monitorizar antes y durante el tratamiento y suspenderlo en caso de causar disfunción o empeoramiento), hemorragia en hemofílicos, aumento de p.c., niveles de glucosa y lípidos en sangre aumentados, osteonecrosis (vigilar dolor, molestias y rigidez en articulaciones o dificultad para moverse), síndrome de reactivación inmune con inmunodeficiencia grave (evaluar síntoma inflamatorio y establecer tratamiento si es necesario; observada reactivación de Herpes simplex y zóster), trastornos autoinmunes (p. ej. enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); en tratamiento concomitante con efavirenz usar 600 mg de darunavir + 100 mg de ritonavir 2 veces/día (riesgo de C<sub>mín.<\sub> subóptima con darunavir potenciado).

Insuficiencia hepática
Darunavir

Precaución con I.H. leve o moderada. Contraindicado con I.H. grave.

Interacciones
Darunavir

Véase Contraindicaciones, además:
Espaciar administración de: didanosina (en ayunas, 1 h antes o 2 h después).
Aumenta exposición a: tenofovir disoproxil, abacavir, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina junto con cobicistat (controlar función renal); efavirenz (control de toxicidad del SNC); maraviroc (usar dosis 150 mg 2 veces/día); digoxina (iniciar con mín. dosis y ajustar); claritromicina (precaución); artemeter/lumefantrina (precaución); ciclosporina, tacrolimús y sirolimús (controlar dosis).
Ajustar dosis de: emtricitabina/tenofovir alafenamida (200/10 mg/día); indinavir (600 mg 2 veces/día); metformina administrado de forma conjunta con cobicistat; rifabutina administardo con ritonavir; perfenazina, risperidona, tioridazina; carvedilol, metoprolol, timolol; atorvastatina y pravastatina (iniciar con 10 mg/día y con dosis mín. posible respectivamente, y aumentar hasta efecto clínico, monitorizar seguridad); rosuvastatina (iniciar con dosis mín., ajustar gradualmente y monitorizar seguridad).
No recomendado con: efavirenz, etravirina, nevirapina, atazanavir, indinavir o saquinavir cuando se administren con cobicistat; apixabán, edoxabán, rivaroxabán; rifapentina; rifabutina (con cobicistat); everolimús, irinotecán; bosentán administrado de forma conjunta con cobicistat; glecaprevir/pibrentasvir; tadalafilo en tratamiento de HTA pulmonar.
AUC y C<sub>mín.<\sub> disminuida por: saquinavir, no se recomienda.
Precaución con: alfentanilo (ajuste de dosis y posible riesgo de depresión respiratoria prolongada o retardada); disopiramida, flecainida, lidocaína (sistémica), mexiletina, propafenona (controlar concentración terapéutica); dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina; dexametasona(por vía sitémica); en tratamiento de disfunción eréctil con sildenafilo (máx. 25 mg/48 h), vardenafilo (máx. 2,5 mg/72 h) y tadalafilo (máx. 10 mg/72 h); buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem (vigilancia clínica y reducir dosis); midazolam parenteral (considerar ajuste de dosis, supervisión clínica minuciosa en UCI o similar); fesoterodina o solifenacina (monitorizar reacciones adversas y reducir dosis en caso necesario).
Controlar: INR con warfarina; efectos terapéuticos y adversos con amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo; toxicidad opiácea con buprenorfina.
Vigilancia clínica con: clonazepam; amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodona; fentanilo, oxicodona, tramadol.
Disminuye AUC y C<sub>mín.<\sub> de: paroxetina y sertralina (ajustar dosis según respuesta antidepresiva); metadona (monitorizar y ajustar tratamiento de mantenimiento); drospinerona + etinilestradiol o etinilestradiol + noretindrona (usar método anticonceptivo alternativo o adicional y control clínico de estrógenos en THS).
Valorar riesgo/beneficio con: voriconazol.
Precaución y monitorización clínica con: fluconazol, isavuconazol, itraconazol (dosis máx. 200 mg/día), posaconazol.
Posible aumento de concentraciones plasmáticas con: clotrimazol.
Reducir dosis o interrumpir el tratamiento con: colchicina en pacientes con función renal normal.
Riesgo de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal con: corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales), valorar riesgo/beneficio.
Posible aumento de exposición de: bosentán (controlar tolerabilidad en asociación con ritonavir); salmeterol (aumenta riesgo de efectos adversos cardiovasculares).

Embarazo
Darunavir

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo. El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo.

Lactancia
Darunavir

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben darunavir.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Darunavir

La influencia de darunavir en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria.

Reacciones adversas
Darunavir

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia; cefalea; diarrea, vómitos, náuseas, dolor y distensión abdominal, dispepsia, flatulencia; erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematosa y prurítica), prurito; fatiga. Además con ritonavir: insomnio; neuropatía periférica, mareos; aumento de la amilasa sérica y ALT; astenia. Además con cobicistat: hipersensibilidad; anorexia; sueños anormales; aumento de enzimas pancreáticas y hepáticas y de creatinina en sangre; erupción generalizada, dermatitis alérgica, angioedema, urticaria; mialgia.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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