Propiedades Farmacocinéticas
Características generales de la sustancia activa:
Estudios de distribución en ratas indican una difusión muscular mínima del complejo de neurotoxina botulínica tipo A marcado con 125I en el músculo gastrocnemio después de la inyección, seguida de un metabolismo sistémico rápido y de la excreción urinaria. La cantidad de material marcado radiactivamente en el músculo disminuyó con una semivida aproximada de 10 horas. En el sitio de inyección, el material radiactivo estuvo sobre todo en forma de macromoléculas, mientras que muy poca de la radiactividad que alcanzó la circulación sistémica fue precipitable con TCA, lo cual sugiere una exposición sistémica mínima a la toxina después de la inyección del complejo de neurotoxina botulínica tipo A marcado con 125I en el músculo gastrocnemio. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración, 60% de la radiactividad fue excretado en la orina. Es probable que la toxina sea metabolizada por proteasas y que los componentes moleculares sean incorporados a rutas metabólicas normales.
No se han realizado estudios clásicos de absorción, distribución, biotransformación y eliminación de la sustancia activa debido a la naturaleza de este producto.
Características en pacientes:
Se piensa que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de BOTOX® es sumamente limitada. No se espera que BOTOX® esté presente en la sangre periférica en niveles mensurables después de la inyección IM o intradérmica en las dosis recomendadas. No se espera que las cantidades recomendadas de neurotoxina administradas en cada sesión de tratamiento traigan consigo efectos clínicos distantes, manifiestos de tipo sistémico (debilidad muscular), en pacientes que no presentan otra disfunción neuromuscular.
Sin embargo, estudios clínicos que han utilizado técnicas electromiográficas de fibra única han mostrado hallazgos electrofisiológicos sutiles concordantes con inhibición neuromuscular (inestabilidad o “jitter”) en músculos lejanos al sitio de inyección, pero los mismos no han estado acompañados de signos o síntomas clínicos de inhibición neuromuscular causada por los efectos de la toxina botulínica.
Propiedades Farmacodinámicas
Mecanismo de Acción:
El complejo de neurotoxina de Clostridium botulinum tipo A bloquea la liberación de acetilcolina periférica en las terminales nerviosas colinérgicas pre sinápticas escindiendo la SNAP-25, una proteína integral para el acoplamiento exitoso y la liberación de la acetilcolina de las vesículas situadas dentro de las terminaciones nerviosas.
Después de la inyección tiene lugar una rápida unión inicial de alta afinidad de la toxina a receptores específicos de la superficie celular. La misma es seguida por una transferencia de la toxina a través de la membrana plasmática por endocitosis mediada por receptores. Finalmente, la cadena ligera de la toxina es liberada al citosol, donde escinde la SNAP-25. Este último proceso se ve acompañado por la inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina; los signos clínicos suelen manifestarse dentro de 2-3 días y el efecto pico es observado una vez transcurridas 5-6 semanas después de la inyección.
En neuronas sensoriales, BOTOX® inhibe la liberación de neurotransmisores sensoriales (por ejemplo, Sustancia P, CGRP) y regula negativamente la expresión de receptores de superficie celular (por ejemplo, TRPV1). BOTOX® también previene y revierte la sensibilización en las neuronas sensoriales nociceptivas.
Normalmente, la recuperación después de la inyección intramuscular tiene lugar una vez transcurridas 12 semanas, al brotar nuevas terminales nerviosas que permiten la reconexión de la neurona con las placas terminales. Sin embargo, los brotes son parcialmente eficaces y subsecuentemente presentan regresión al reactivarse la unión neuromuscular primaria. Después de la inyección intradérmica, cuya diana son las glándulas sudoríparas ecrinas, el efecto duró 6-10 meses en promedio después de la primera inyección en pacientes tratados con 50 unidades por axila. Sin embargo, en 27.5% de los pacientes, la duración del efecto fue de un año o mayor. No se ha estudiado la recuperación de las terminaciones nerviosas colinérgicas simpáticas que inervan a las glándulas sudoríparas después de la inyección intradérmica de BOTOX®.
BOTOX® bloquea la liberación de neurotransmisores asociados con la generación del dolor. El mecanismo presunto para la profilaxis de cefaleas es el bloqueo de señales periféricas dirigidas al sistema nervioso central, lo cual inhibe la sensibilización central, tal como lo confirman estudios preclínicos y clínicos.
Después de la inyección al músculo detrusor, BOTOX® afecta las vías eferentes de actividad del detrusor a través de la inhibición de la liberación de acetilcolina. Adicionalmente, BOTOX® inhibe a los neurotransmisores y vías sensoriales aferentes.
Blefaroespasmo / Espasmo hemifacial
Se realizó un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento (doble ciego) y de grupos paralelos que comparó la seguridad y la eficacia de 2 formulaciones de BOTOX® (con sustancia activa derivada de diferentes Bancos de Células Madre, una de las cuales es la actual formulación de BOTOX®) en pacientes con blefaroespasmo esencial benigno. El estudio enroló a pacientes con exposición previa a BOTOX® y el tratamiento consistió en un curso único de inyecciones en el músculo orbicular de ambos ojos. La dosis (dosis máxima permitida: 100 unidades) y los sitios de inyección fueron determinados por el investigador con base en la respuesta de los pacientes a la exposición previa a BOTOX®. Los pacientes fueron observados durante un periodo de 12 semanas después del tratamiento.
Se enroló a 98 pacientes en el estudio (48 en el grupo que recibió la formulación actual de BOTOX®). El éxito del tratamiento fue medido utilizando una escala de calificación del espasmo incapacitante de los párpados (y, posiblemente, de otros músculos faciales) de cinco puntos de 0 a 4, en la cual 0 equivalió a “ningún espasmo” y 4 equivalió a “espasmo severo”. Una disminución a un puntaje ≤2 en ambos ojos fue considerada como un éxito del tratamiento. El punto en el tiempo primario fue la semana 4. La dosis promedio recibida por los pacientes fue de 33 unidades por ojo, las cuales fueron inyectadas en 3 a 15 sitios. En forma comparable con la formulación anterior de BOTOX®, la tasa de éxito del tratamiento con la formulación actual de BOTOX® fue de aproximadamente 90% en la semana 4.
En un estudio abierto, a 56 pacientes con espasmo hemifacial se les inyectó una dosis inicial de 10 a 50 unidades, la cual fue seguida por un periodo de 22 semanas de observación. Los pacientes que no mostraron mejoría alguna en la semana 4 fueron inyectados nuevamente (5 a 50 unidades). Los sujetos fueron observados en las semanas 2, 4 (de ser necesaria una repetición del tratamiento), 6, 14 y 22. Los efectos clínicos fueron evaluados para los diferentes músculos de la parte superior e inferior del rostro en cada visita.
Los 56 pacientes mostraron mejoría y 62.5% (35/56) exhibió una mejoría marcada. Cuando se evaluaron los músculos de la parte superior del rostro, se observó mejoría en todos los pacientes. Cuando se evaluaron los músculos de la parte inferior del rostro, todos los pacientes excepto 2 fueron considerados como pacientes con respuesta.
Estrabismo
Seiscientos setenta y siete (677) pacientes adultos con estrabismo que fueron tratados con una o más inyecciones de BOTOX® fueron evaluados en una revisión de casos retrospectiva a gran escala. Una proporción de 55% de tales pacientes mejoró hasta alcanzar una alineación de 10 dioptrías de prisma o menor cuando los pacientes fueron evaluados ≥6 meses después de la inyección.
Distonía
Se condujo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes con distonía cervical (CD). Dicho estudio enroló a pacientes adultos con CD y con un historial de respuesta positiva al tratamiento con BOTOX®. El estudio se dividió en 2 periodos de tratamiento, un periodo abierto durante el cual todos los pacientes recibieron tratamiento con BOTOX® (y en el cual la dosis y los sitios de inyección fueron determinados por el investigador en forma individual) y un periodo doble ciego durante el cual los pacientes considerados como sujetos con respuesta al tratamiento en el periodo abierto recibieron BOTOX® o un placebo con doble enmascaramiento. Hubo un intervalo de hasta 6 semanas entre ambos periodos. En total, se administró un máximo de 360 unidades de BOTOX® a los pacientes.
Se evaluó a 214 pacientes en el periodo abierto y 170 de ellos fueron aleatorizados para pasar a la porción con doble ciego del estudio (88 fueron asignados al grupo de tratamiento con BOTOX® y 82 al grupo que recibió el placebo). Posteriormente, se dio seguimiento a los pacientes a intervalos de 2 semanas hasta por 10 semanas después del tratamiento. Las variables de eficacia primarias fueron el cambio de la posición de la cabeza (medido a través de la Escala de Severidad de la Distonía Cervical) y el porcentaje de pacientes que mostraron cualquier mejoría del estatus de su CD (medida a través de la Escala de Evaluación Global del Médico) 6 semanas después del tratamiento. El dolor, el cual es un síntoma importante de la CD, fue evaluado por los pacientes en términos de su frecuencia y su intensidad. En adición a lo anterior, la discapacidad funcional fue evaluada por el médico y por el paciente.
BOTOX® fue clínica y estadísticamente (significativamente) superior al placebo en términos de ambas variables primarias de la eficacia al cabo de 6 semanas. BOTOX® también fue estadísticamente (significativamente) mejor que el placebo en términos de la reducción de la intensidad y la frecuencia del dolor. Asimismo, se observaron mejorías significativas de la evaluación de la discapacidad funcional por parte del médico y del paciente en la semana 6.
Un estudio adicional de diseño doble ciego, aleatorizado y cruzado evaluó la seguridad y la eficacia de 2 formulaciones de BOTOX® (con sustancia activa derivada de diferentes Bancos de Células Madre, una de las cuales es la formulación actual de BOTOX®) fue conducido en pacientes con CD. El estudio enroló a pacientes que habían sido tratados previamente con resultados satisfactorios y el tratamiento del estudio consistió en 2 inyecciones separadas por un periodo de lavado de 8 a 16 semanas. Los pacientes recibieron seguimiento durante 8 a 16 semanas después de cada tratamiento; el punto en el tiempo primario fue la semana 6 después de cada tratamiento.
Se incluyó a 135 pacientes en este estudio. La variable primaria de la eficacia fue el puntaje de severidad total en la Escala de Clasificación de la Tortícolis Espasmódica del Oeste de Toronto (TWSTRS). Las variables secundarias de la eficacia fueron el puntaje de discapacidad y dolor (de la escala TWSTRS modificada) y la evaluación global de la CD por parte del paciente y del médico. Los resultados corroboraron que se observó una mejoría clínica máxima en la semana 6 después de la inyección de BOTOX®. La disminución media del puntaje total en la escala TWSTRS representó una mejoría de 35% con respecto a los valores basales y la disminución media del puntaje de discapacidad y dolor representó una disminución de 50% con respecto a la línea basal en este punto en el tiempo. La evaluación global por parte de médicos y pacientes también demostró el efecto positivo del tratamiento con la formulación actual de BOTOX®, ya que más de 85% de los médicos y 80% de los pacientes reportaron éxito del tratamiento en la semana 6.
Espasticidad focal de extremidades superiores en pacientes pediátricos:
La eficacia y seguridad de BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en pacientes pediátricos de 2 años de edad y más se evaluó en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1). El estudio 1 incluyó a 234 pacientes pediátricos (78 BOTOX® 3 U/kg, 77 BOTOX® 6 U/kg, y 79 placebo) con espasticidad en las extremidades superiores (escala de Ashworth modificada [MAS] de al menos 2 en codo o muñeca) debido a parálisis o accidente cerebrovascular. Se inyectó una dosis total de 3 U/kg de BOTOX® (máximo 100 U), 6 U/kg de BOTOX® (máximo 200 U) o placebo por vía intramuscular y se dividió entre los músculos del codo o la muñeca y los dedos. Se utilizaron técnicas de guía electromiográfica, estimulación nerviosa o ultrasonido para ayudar en la localización del músculo para las inyecciones. El criterio principal de valoración fue el cambio medio desde el inicio en la escala MAS del grupo muscular principal (codo o muñeca) en la Semana 4 y la Semana 6. El criterio de valoración secundario clave fue la escala de impresión clínica global (CGI) calificada por el médico en la Semana 4 y la Semana 6, con respecto a la respuesta al tratamiento en cuanto a resultado clínico y cómo el o la paciente estaba manejando su vida. La escala de logro de metas clínicas (GAS) para objetivos funcionales activos y pasivos fue un criterio de valoración secundario en las semanas 8 y 12. Los pacientes recibieron seguimiento durante 12 semanas. Los elegibles podían participar en un estudio de extensión de etiqueta abierta, en el que recibieron hasta cinco tratamientos en dosis de hasta 10 U/kg (máximo 340 U) al tratar más de una extremidad.
Se observaron mejoras (estadísticamente significativas) en comparación con el placebo en el cambio de MAS desde el inicio en todos los puntos finales para los pacientes tratados con BOTOX® en ambos grupos de tratamiento. Las puntuaciones CGI favorecieron a BOTOX® sobre el placebo en todos los criterios de valoración posteriores al inicio, pero no fueron estadísticamente significativas, excepto en la semana 12 para el grupo de BOTOX® 3 U/kg.
Se observaron mejoras (estadísticamente significativas) en comparación con el placebo en la proporción de pacientes que responden de la CGI (definidos como una mejora de al menos 1 punto) para BOTOX® 3 U/kg (semanas 4 a 12) y BOTOX® 6 U/kg (semana 6), así como el logro de metas funcionales (GAS por el médico) para objetivos pasivos en BOTOX® 6 U/kg (semana 12).
Dos estudios aleatorizados en los cuales el evaluador desconoció el tratamiento, compararon a BOTOX® más atención estándar vs. la atención estándar por sí sola en 72 niños con parálisis cerebral hemipléjica y espasticidad de las extremidades superiores. Los músculos del brazo y de la mano que fueron inyectados en este estudio incluyeron al bíceps, al braquial, al braquiorradial, al flexor ulnar del carpo, al flexor radial del carpo, al pronador redondo, al pronador cuadrado, al flexor profundo de los dedos, al flexor superficial de los dedos, al flexor largo del pulgar, al flexor corto del pulgar, al aductor del pulgar y a los interóseos.
En el estudio de 6 meses (n = 42; edad, 2 a 8 años) (Estudio 2), la espasticidad medida a través del Puntaje de Ashworth Modificado (MAS) se redujo significativamente en los niños tratados con BOTOX® (1-2 unidades/kg/músculo, dosis máxima = 240 unidades, dosis media = 137 unidades) en los meses 1 y 3 pero regresó a los valores basales en el mes 6. La calidad del movimiento de las extremidades superiores medida a través de la Prueba de Calidad de las Habilidades de las Extremidades Superiores (QUEST) mejoró significativamente con respecto a la línea basal en ambos grupos, siendo superior la mejoría en los niños tratados con BOTOX® en los meses 1 (67% vs. 19%, p = 0.004) y 3 (71% vs. 33%, p = 0.03), pero no en el mes 6 (p = 1.0). Los niños tratados con BOTOX® presentaron una mejoría significativamente superior de la función medida a través de la Escala de Consecución de Metas (GAS). Los niños tratados con BOTOX® mejoraron más rápidamente que los niños que recibieron atención estándar por sí sola. No se reportaron efectos adversos relacionados con el tratamiento.
En el estudio de tres meses (n = 30, edad: 5-15 años) (Estudio 3), la función de las extremidades superiores fue medida utilizando la Evaluación de la Función Unilateral de las Extremidades Superiores de Melbourne. Los niños del grupo de tratamiento con BOTOX® (0.5 a 2.0 unidades/kg/músculo, dosis máxima = 250, dosis media = 153 unidades) presentaron una mejoría de la función de 14% en comparación con la ausencia de cambio en los niños del grupo de control en el mes 3 (P = 0.002). En este estudio no hubo diferencia entre grupos de tratamiento en la escala GAS.
Espasticidad focal de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos:
La eficacia y seguridad de BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos de 2 años de edad y más se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de doble ciego, controlado con placebo (Estudio 4). El estudio 4 incluyó a 382 pacientes pediátricos (126 BOTOX® 4 U/kg, 128 BOTOX® 8 U/kg y 128 placebo) con una puntuación de MAS de al menos 2 en espasticidad de las extremidades inferiores [puntuación del tobillo] debido a parálisis cerebral. Se inyectó una dosis total de 4 U/kg de BOTOX® (máximo 150 U), 8 U/kg de BOTOX® (máximo 300 U) o placebo por vía intramuscular y se dividió entre el gastrocnemio, el sóleo y el tibial posterior. Se utilizaron técnicas de guía electromiográfica, estimulación nerviosa o ultrasonido para ayudar en la localización muscular para las inyecciones.
La medida del criterio principal de valoración fue el cambio medio desde la puntuación de MAS inicial del tobillo en la Semana 4 y la Semana 6. La medida del criterio principal de valoración secundario fue la CGI media del médico en la Semana 4 y la Semana 6. La GAS del médico para objetivos funcionales activos y pasivos fue un criterio de valoración secundario en semanas 8 y 12. La marcha se evaluó utilizando la Escala visual de la marcha de Edimburgo (EVG) en las semanas 8 y 12 en un subconjunto de pacientes. A los pacientes se les dio seguimiento durante 12 semanas. Los pacientes elegibles podían participar en un estudio de extensión de etiqueta abierta, en el que recibieron hasta cinco tratamientos en dosis de hasta 10 U/kg (máximo 340 U) al tratar más de una extremidad.
Se observaron mejoras (estadísticamente significativas) en comparación con el placebo en el cambio de MAS desde el inicio en el punto temporal primario medio en las semanas 4 y 6 para ambos grupos de dosis, y en las semanas 2 a 8 en el grupo de dosis de BOTOX® 8 U/kg y en las semanas 2, 4 y 8 en el grupo de dosis de BOTOX® 4 U/kg. Las puntuaciones de CGI favorecieron a BOTOX® sobre el placebo en todos los puntos temporales posteriores al inicio para ambos grupos de dosis, con significación estadística para la media en las semanas 4 y 6, y en las semanas 2, 4 y 6, para el grupo de dosis de BOTOX® 8 U/kg . Se observaron mejoras estadísticamente significativas en el logro de las metas funcionales activas y pasivas (GAS) en las semanas 8 y 12 para BOTOX® 8 U/kg y en la semana 8 para BOTOX® 4 U/kg. Las mejoras en la marcha dependieron de la dosis, con mejoras estadísticamente significativas en EVG en la semana 8 para BOTOX® 8 U/kg.
En este estudio de Fase 3 y en el estudio de extensión abierto en pacientes con espasticidad pediátrica de las extremidades inferiores, se desarrollaron anticuerpos neutralizantes en 2 de 264 pacientes (0.8%) tratados con BOTOX® durante hasta 5 ciclos de tratamiento. Ambos pacientes continuaron experimentando beneficios clínicos después de tratamientos posteriores con BOTOX®.
En un estudio paralelo, controlado con placebo, de doble ciego, de 3 meses (Estudio 5) también realizado en niños con parálisis cerebral, de 2 a 16 años con pie equino, 72 pacientes fueron tratados con 4 U/kg de peso corporal de BOTOX® para las cabezas medial y lateral del músculo gastrocnemio (2 U/kg/músculo para pacientes hemipléjicos y 1 U/kg/músculo para pacientes dipléjicos) y se repitió en la semana 4. La dosis acumulada de BOTOX® durante 4 semanas fue de 2-4 U/kg/músculo y total 8U/kg de peso corporal hasta un máximo de 200 U por tratamiento. BOTOX® fue significativamente más efectivo que el placebo, midiendo una mejora de 2 o más puntos medidos por la Escala de Calificación del Médico (PRS) en el patrón de marcha dinámica.
En el estudio a largo plazo de 39 meses, en la porción de seguimiento abierto de estos pacientes, los músculos gastrocnemios medial y lateral recibieron dosis de 2 U/kg/músculo con una dosis total máxima de 200 U de BOTOX®. Un porcentaje del 41% al 67% de los pacientes mostró una mejoría, con base en la PRS del patrón de marcha dinámica en el período de 3 años.
Espasticidad de las extremidades inferiores – Pie equino
Se condujo un estudio de 3 meses de duración de diseño doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos en niños con parálisis cerebral de 2 a 16 años de edad con tobillo en equino. Setenta y dos (72) niños recibieron 4 U/kg de peso corporal de BOTOX® en las cabezas medial y lateral del gastrocnemio en la línea basal (2 U/kg/músculo en el caso de los pacientes hemipléjicos y 1 U/kg/músculo en el caso de los pacientes dipléjicos) y nuevamente al cabo de 4 semanas. La dosis acumulativa de BOTOX® a lo largo de 4 semanas fue de 2-4 U/kg/músculo (8 U/kg de peso corporal en total; máximo: 200 unidades por visita) durante un periodo de 30 días. BOTOX® fue significativamente más eficaz que el placebo con base en una mejoría ≥2 unidades en el puntaje compuesto de marcha dinámica de la Escala de Calificación del Médico (PRS) (patrón de marcha, posición del tobillo, posición del pie delantero al impactar el pie, posición de la rodilla durante la marcha, grado de acuclillamiento y velocidad de marcha). Se reportó una mejoría en 53%, 50%, 60% y 54% de los pacientes tratados con BOTOX® en comparación con 25%, 27%, 25% y 32% de quienes recibieron un placebo en las semanas 2, 4, 8 y 12, respectivamente. En lo que respecta a las evaluaciones individuales incluidas en la escala PRS, un número significativamente mayor de pacientes tratados con BOTOX® que de pacientes que recibieron placebo presentaron mejorías del patrón de la marcha (semanas 2, 8 y 12) y de la posición del tobillo (semanas 2, 4, 8 y 12).
En el seguimiento abierto a largo plazo de 39 meses de duración de estos pacientes, los músculos gastrocnemios mediales y laterales recibieron la inyección de 2 U/kg/músculo (dosis total máxima: 200 U de BOTOX®) en las cabezas medial y lateral del gastrocnemio, repitiéndose la administración en lo sucesivo cada que ello fue necesario. De 207 pacientes evaluados, 155 recibieron seguimiento durante 12 meses, 100 por 18 meses, 42 por 2 años y 7 por un máximo de 3 años. El porcentaje de pacientes que mostraron una mejoría con base en el patrón de marcha dinámica (escala PRS) varió entre 41% y 67% a lo largo del periodo de 3 años. En lo que respecta a las evaluaciones individuales incluidas en la escala PRS, se observaron mejorías significativas en cada visita a lo largo del periodo de 3 años.
Espasticidad de las extremidades inferiores – aductores de la cadera
Estudios publicados mostraron que BOTOX® es eficaz para reducir el dolor y la espasticidad y para mejorar la función. Un estudio doble ciego controlado con placebo (n = 16) en niños de 2 a 10 años de edad encontró que la administración de 4 unidades de BOTOX®/kg de peso corporal a cada grupo de músculos aductores (dosis total: 8 unidades/kg de peso corporal) 5 - 10 días antes de una cirugía programada aislada de los aductores redujo significativamente los puntajes de dolor (reducción de 74%, p = 0.003), la necesidad de analgésicos (reducción de 50%, p = 0.005) y la duración de la estadía hospitalaria (reducción de 33%, p = 0.003) en comparación con el placebo.
Un segundo estudio (n = 43, edad media: 8.2 ± 2.5 años) comparó la eficacia de BOTOX® (300 unidades inyectadas en los músculos aductores y en los isquiotibiales mediales) vs. una férula de presión en términos de la espasticidad de los aductores de la cadera. Ambos grupos mejoraron durante el periodo del estudio; sin embargo, en la visita realizada tras 3 meses, BOTOX® fue significativamente más eficaz que las férulas de presión en términos de la espasticidad y del desempeño motor medido a través del Puntaje de la escala de Ashworth Modificada (p = 0.002) y de la distancia de la rodilla (p = 0.02).
Espasticidad focal de las extremidades superiores asociada con evento cerebro vascular en adultos.
Allergan ha completado 13 estudios sobre espasticidad de las extremidades superiores posterior a evento cerebro vascular, incluyendo 8 estudios doble ciego controlados con placebo y 5 estudios de extensión/abiertos. En dichos estudios se enroló a 900 pacientes con espasticidad de las extremidades superiores posterior a evento cerebro vascular; 840 pacientes que compusieron la población “todos los tratados con BOTOX®” recibieron dosis de 75 U a 400 U y 211 pacientes recibieron un placebo. Los 13 estudios evaluaron el tono del flexor de la muñeca, 12 estudios evaluaron el tono de los flexores de los dedos y 5 estudios demostraron mejoría estadística y clínicamente significativa del tono de los flexores medido a través de la Escala de Ashworth (una medida del efecto fisiológico sobre los músculos) y de la Evaluación Global del Médico (una medida del efecto clínico del tratamiento sobre el estatus general del paciente). Tanto análisis integrados de los estudios controlados como los resultados por estudio indican que BOTOX® es un tratamiento seguro, bien tolerado y eficaz de la espasticidad muscular focal.
Un análisis combinado de los estudios doble ciego controlados con placebo mostró una mayor mejoría de los puntajes de Ashworth del codo y de los dedos en los pacientes tratados con BOTOX® en comparación con los que recibieron un placebo. La diferencia fue significativa en las semanas 1 y 6 para los puntajes de Ashworth del codo y de la semana 1 a la 18 para los puntajes de Ashworth de los dedos. La comparación de los pacientes tratados con BOTOX® vs. los que recibieron un placebo en términos de la variable de eficacia primaria (cambio del puntaje del flexor de la muñeca con respecto a la línea basal) fue resumida por edad (<65 años y =65 años), sexo y raza (caucásicos y no caucásicos) para un subconjunto combinado de 501 pacientes que recibieron BOTOX® para espasticidad de las extremidades superiores. Los resultados fueron similares en ambos grupos de edad, para ambos sexos y en ambos grupos de raza.
En un estudio de fase 3 controlado, de doble ciego, aleatorizado, de 48 semanas, 124 pacientes adultos con espasticidad en las extremidades superiores después de un accidente cerebrovascular recibieron 400 U BOTOX® (240 U en los flexores de la muñeca, los dedos y el pulgar y 160 U en los flexores del codo; n=61) o 240 U de BOTOX® (flexores de muñeca, dedos y pulgar y placebo en los flexores del codo; n=63). Se recomendaron técnicas de EMG, estimulación nerviosa o ultrasonido para ayudar en la localización adecuada del músculo para las inyecciones.
Se dio seguimiento a los pacientes durante 12 semanas y luego entraron en la fase de etiqueta abierta durante la cual podían recibir hasta 3 tratamientos adicionales de 400 U de BOTOX distribuidos entre los flexores de los dedos, el pulgar, la muñeca y el codo, los pronadores del antebrazo y los aductores/rotadores internos del hombro.
La tasa de respuesta basada en la reducción de la puntuación de MAS-B en los flexores del codo en la semana 6 después del primer tratamiento (el criterio principal de valoración) fue significativamente mayor en el grupo de BOTOX 400 U (68.9 %, 42/61 pacientes) que en el grupo de BOTOX 240 U (50.8%, 32/63 pacientes). También se observó una mejora significativa en el cambio desde el inicio en la puntuación del codo de MAS-B en la semana 6 en el grupo de dosis de 400 U. Durante la etiqueta abierta, se observaron mejoras en el tono muscular y la discapacidad funcional.
En otro estudio que incluyó a 53 pacientes adultos después de un accidente cerebrovascular con espasticidad en las extremidades superiores. Los pacientes recibieron un tratamiento muscular fijo de dosis única de BOTOX 300 U (150 U codo; 150 U hombro; n=18), BOTOX 500 U (250 U codo; 250 U hombro; n=17) o placebo (n=18), divididos en músculos definidos del codo y el hombro en una sola extremidad. Se recomendaron técnicas de EMG, estimulación nerviosa o ultrasonido para ayudar en la localización adecuada del músculo para las inyecciones. La duración del seguimiento fue de 12 a 16 semanas.
Se observó una mejora estadísticamente significativa en el cambio de la puntuación del flexor del codo de MAS-B desde el inicio en la semana 6 (criterio de valoración principal) y en todos los plazos posteriores al inicio hasta la semana 12 para el grupo de 500 U de BOTOX en comparación con el placebo. En el grupo de dosis de 300 U, se observaron reducciones estadísticamente significativas en MAS-B en las semanas 2 y 4, y se observó una reducción numérica en todos los plazos posteriores al inicio. La proporción de pacientes que responden (pacientes con al menos una mejora de 1 grado) en MAS-B fue numéricamente mayor para ambos grupos de dosis de BOTOX en todas las visitas posteriores al inicio. La puntuación CGI del médico y las tasas de respuesta CGI fueron numéricamente mayores en ambos grupos de BOTOX en comparación con el placebo, lo que indica una mejoría global general.
Espasticidad focal de las extremidades inferiores asociada con evento cerebrovascular en adultos.
Allergan ha completado 9 estudios en pacientes con espasticidad posterior al evento cerebrovascular en extremidades inferiores, incluidos 7 estudios doble ciego controlados con placebo (4 de 7 estudios incluyeron un período de seguimiento abierto), 1 estudio de extensión doble ciego y 1 estudio abierto. 1164 pacientes post evento cerebrovascular con espasticidad en las extremidades inferiores se enrolaron en estos estudios completados; 1082 pacientes en la población “Todos tratados con BOTOX®” fueron tratados con dosis de 25 Unidades a 800 Unidades y 498 pacientes recibieron placebo.
Dos estudios de fase 3 controlados con placebo mostraron una mejoría estadística y clínicamente significativa en el tono del tobillo medida por la escala de Ashworth modificada (MAS, una medida del efecto fisiológico en los músculos) y la evaluación global del médico (CGI, una medida del efecto clínico del tratamiento en el estado general del paciente). Además, el Estudio 2 demostró importantes mejoras en el tono del flexor del dedo del pie (flexor hallucis longus y flexor digitorum longus).
Se realizó un estudio clínico Fase 3 doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico, en pacientes adultos post-evento cerebrovascular con espasticidad de las extremidades inferiores que afecta el tobillo. Un total de 120 pacientes fueron asignados al azar para recibir ya sea BOTOX ® (n = 58) (dosis total de 300 unidades) o placebo (n = 62).
Se observó mejora significativa en comparación con el placebo en el punto en el tiempo primario de la variable principal de puntuación de tobillo para el cambio general desde la línea basal hasta la semana 12 en la Escala Modificada de Ashworth (MAS), que se calculó utilizando el enfoque del área bajo la curva (AUC). La Escala Modificada de Ashworth utiliza un sistema de puntuación similar a la escala de Ashworth. Las mejoras significativas en comparación con placebo se observaron también para el cambio medio desde el punto basal en la puntuación de tobillo MAS en las visitas individuales post-tratamiento en las semanas 4, 6 y 8. La proporción de pacientes con respuesta (pacientes con al menos 1 grado de mejora) también fue significativamente mayor que en pacientes tratados con placebo en estas visitas. El tratamiento con BOTOX® también se asoció con una mejora significativa en el Impresión Clínica General del Investigador (CGI) de la incapacidad funcional en comparación con el placebo. La reducción del tono muscular fue clínicamente significativa, como lo demuestra una correlación significativa con las evaluaciones generales del investigador y del paciente.
La eficacia y seguridad de BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores se evaluó en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. Este estudio incluyó a 468 pacientes con accidente cerebrovascular (233 BOTOX® y 235 placebo) con espasticidad en el tobillo (puntuación de tobillo en escala de Ashworth modificada [MAS] de al menos 3) que fueron al menos 3 meses después del accidente cerebrovascular. 300 a 400 Unidades de BOTOX® o placebo se inyectaron en el estudio por vía intramuscular en los músculos obligatorios gastrocnemio, sóleo y tibial posterior y músculos opcionales incluyendo flexor largo del dedo gordo, flexor largo de los dedos, flexor corto de los dedos, extensor hallucis y recto femoral. Se requirió el uso de guía electromiográfica, estimulación nerviosa o ultrasonido para ayudar en la localización muscular adecuada para las inyecciones. Los pacientes fueron seguidos durante 12 semanas.
El criterio de valoración primario fue el cambio promedio desde el inicio de las semanas 4 y 6 del puntaje MAS de tobillo y un punto final secundario clave fue el CGI promedio (Evaluación global de respuesta del médico) en las semanas 4 y 6.
El MAS utiliza un sistema de puntaje similar al de Ashworth. El CGI evaluó la respuesta al tratamiento en términos de cómo el paciente estaba haciendo en su vida usando una escala de 9 puntos de -4 = empeoramiento muy marcado a + 4 = mejora muy marcada.
Se demostraron diferencias estadísticamente y clínicamente significativas entre grupos para BOTOX sobre placebo para las medidas de eficacia primaria de MAS y la medida secundaria clave de CGI.
Se observaron mejoras estadísticamente significativas en el cambio de MAS desde el inicio y CGI por el Médico para BOTOX® en las semanas 2,4 y 6, en comparación con el placebo.
Disfonía espasmódica
En la serie a mayor escala reportada, 639 pacientes con disfonía espasmódica aductora y 108 pacientes con disfonía espasmódica abductora recibieron la inyección de una dosis media de 3.1 ± 3.1 unidades y 2.16 ± 1.07 unidades de BOTOX®, respectivamente. Los pacientes registraron las respuestas en un diario, incluyendo su porcentaje de función normal en una escala análoga visual global en la cual 100% representó una voz normal y 0% representó incapacidad para vocalizar. En el caso de la disfonía espasmódica aductora, el tiempo medio hasta el inicio del efecto fue de 2.4 ± 4.3 días con un efecto pico tras una media de 9.0 ± 12.7 días. La duración media del beneficio fue de 15.1 ± 12.3 semanas y el porcentaje de función normal se elevó de 52.4% ± 22% a 89.71% ± 13%. En el caso de la disfonía espasmódica abductora, el tiempo medio hasta el inicio del efecto fue de 4.1 ± 5.5 días con un efecto pico tras una media de 10.0 ± 12.5 días. La duración media del beneficio de 10.5 ± 12.2 semanas y el porcentaje de función normal se elevó de 54.8% ± 21.9% a 66.7% ± 23.4% respectivamente.
En otra serie a gran escala compuesta por 169 pacientes (disfonía espasmódica aductora en 88.8%, disfonía espasmódica abductora en 1.8% y disfonía espasmódica mixta en 4.1%), el puntaje mediano de resultado del tratamiento fue excelente en 63.9% de los pacientes, muy bueno en 18%, satisfactorio en 14.5% e insatisfactorio en 3.5% con base en una escala subjetiva de autocalificación registrada por los pacientes en un diario. La velocidad del habla se incrementó después de la terapia con BOTOX® en aproximadamente 12 sílabas por minuto. Una nasoendoscopía —realizada antes y después del tratamiento en numerosos pacientes— confirmó la relajación de las cuerdas vocales y la eliminación de los espasmos.
Hiperhidrosis Axilar primaria
Se condujo un estudio clínico doble ciego, multicéntrico y de un solo ciclo de tratamiento en pacientes con hiperhidrosis axilar primaria bilateral persistente definida como una medición gravimétrica basal de producción espontánea de sudor de al menos 50 mg en cada axila a lo largo de 5 minutos a temperatura ambiente en el reposo. Trescientos veinte pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 unidades de BOTOX® (N = 242) o placebo (N = 78). Los sujetos con respuesta al tratamiento fueron definidos como aquellos que mostraron una reducción de la sudoración axilar de al menos 50% con respecto a la línea basal.
En el punto en el tiempo primario, la semana 4 posterior a la inyección, la tasa de respuesta en el grupo de tratamiento con BOTOX® fue de 93.8% en comparación con 35.9% en el que recibió el placebo (p<0.001). La incidencia de sujetos con respuesta en los pacientes tratados con BOTOX® continuó siendo significativamente más elevada (p<0.001) que en los que recibieron placebo en todos los puntos en el tiempo posteriores al tratamiento durante un máximo de 16 semanas.
Un estudio abierto de seguimiento enroló a 207 pacientes elegibles que recibieron hasta 3 tratamientos con BOTOX®. En total, 174 pacientes completaron los 16 meses de duración de los 2 estudios combinados (4 meses del estudio doble ciego y 12 meses de la continuación abierta). Se observó una tasa de respuesta elevada después de cada tratamiento con BOTOX®, con una incidencia general de sujetos con respuesta en la semana 4 posterior a la inyección de 91.8% después del primer tratamiento y de 88.2% después del segundo. Las tasas elevadas de sujetos con respuesta observadas después de los primeros 2 tratamientos se mantuvieron en la semana 16 posterior a la inyección, con una incidencia de 86.3% después del primer y el segundo tratamientos.
El tiempo medio hasta el primer tratamiento con BOTOX® en este estudio a partir de la fecha del tratamiento con BOTOX® en el estudio anterior fue de 34.5 semanas. Una proporción considerable (31.6%) de los sujetos que recibieron BOTOX® en el estudio precedente y que también completaron este estudio no necesitó más tratamientos con BOTOX®. La duración media del efecto evaluada calculando el tiempo medio entre 2 tratamientos consecutivos (primer y segundo tratamientos) fue de 23 semanas.
Se condujo otro estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con hiperhidrosis axilar primaria persistente. Los pacientes pudieron ser tratados hasta 6 veces durante el estudio. Un total de 322 pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1:1 para recibir tratamiento en ambas axilas con 50 unidades de BOTOX® (N = 104), 75 unidades de BOTOX® (N = 110) o un placebo (N = 108). El porcentaje de sujetos con respuesta con base en una disminución de al menos 2 grados con respecto a la línea basal en la Escala de Severidad de la Enfermedad para Hiperhidrosis (HDSS) o con base en una disminución >50% de la producción de sudor axilar con respecto a la línea basal fue superior en ambos grupos de tratamiento con BOTOX® (50 unidades: 54.8%; 75 unidades: 49.1%) que en el grupo que recibió el placebo (5.6%) (P <0.001), mas no fue significativamente diferente al comparar ambas dosis de BOTOX®.
En un estudio abierto en una población de adolescentes de 12 a 17 años de edad (n = 144), los resultados fueron comparables a los observados en la población adulta estudiada con anterioridad.
Hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga: Idiopática
Se realizaron dos estudios clínicos Fase 3, doble-ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico, de 24 semanas en pacientes con Vejiga Hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia. Un total de 1105 pacientes, cuyos síntomas no se había logrado de manera adecuada con el tratamiento anticolinérgico (respuesta inadecuada o efectos secundarios intolerables), fueron aleatorizados para recibir 100 unidades de BOTOX ® (n = 557) o placebo (n = 548).
En ambos estudios, se observaron mejoras significativas en comparación con placebo en el cambio desde el inicio de la frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria de BOTOX ® (100 U) en el punto de tiempo principal de la semana 12, incluyendo la proporción de pacientes en seco. Usando la Escala de Beneficio por Tratamiento, la proporción de pacientes que informaron una respuesta al tratamiento positivo (condición ‘muy incrementada’ o ‘ incrementada’) fue significativamente mayor en el grupo de BOTOX ® en comparación con el grupo placebo en ambos estudios. La mejora significativa en comparación con placebo se observó también para la frecuencia diaria de episodios de micción, urgencia y nicturia. El volumen eliminado en cada micción fue también significativamente mayor. Se observaron mejoras significativas en todos los síntomas de la semana 2.
La mediana de duración de la respuesta después del tratamiento BOTOX ®, basado en la petición del paciente de repetir el tratamiento fue de 166 días (~ 24 semanas). Calificación de repetir el tratamiento requiere al menos 2 episodios de incontinencia urinaria en 3 días. La duración media de la respuesta en pacientes que continuaron en el estudio de extensión de etiqueta abierta y recibieron tratamientos con solo BOTOX® 100 Unidades (N = 438) fue de 212 días (~ 30 semanas).
Ninguno de los 615 pacientes con muestras analizadas desarrolló la presencia de anticuerpos neutralizantes en suero de BOTOX®. En pacientes con muestras analizadas de la fase pivotal 3 y los estudios de extensión abiertos, se desarrollaron anticuerpos neutralizantes en 0 de 954 pacientes (0.0%) mientras recibían dosis de BOTOX® 100 U y 3 de 260 pacientes (1.2%) después de recibir subsecuentemente al menos una dosis de 150 U. Uno de estos tres pacientes continuó experimentando un beneficio clínico.
Hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga: Neurogénica
Se condujeron dos estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos de Fase 3 en pacientes con incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del músculo detrusor, presentaban micción espontánea o con cateterismo constante. Se enroló a un total de 691 pacientes con lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple en los que no se lograba un manejo adecuado usando al menos un agente anticolinérgico. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 unidades de BOTOX® (n = 227), 300 unidades de BOTOX® (n = 223) o un placebo (n = 241).
En ambos estudios de Fase 3, se observaron mejorías significativas en comparación con el placebo en términos de la variable de eficacia primaria (cambio de la frecuencia semanal de episodios de incontinencia con respecto a la línea basal) con el tratamiento con BOTOX® (200 unidades y 300 unidades) en el punto en el tiempo primario para evaluación de la eficacia (semana 6), incluyendo el porcentaje de pacientes “secos”. Se observaron mejorías significativas de los parámetros urodinámicos incluyendo un incremento de la capacidad cistométrica máxima y disminuciones de la presión pico del detrusor durante la primera contracción involuntaria. Asimismo, se observaron mejorías significativas de los puntajes de calidad de vida específicos para incontinencia reportados por el paciente, medidos a través del cuestionario de Calidad de Vida para Incontinencia (I-QOL) (el cual incluye la conducta de restringir sus salidas o ser muy limitantes, el impacto psicosocial y la vergüenza social).
La duración mediana de la respuesta en los dos estudios esenciales, basada en la solicitud de un nuevo tratamiento por parte del paciente, fue de 256-295 días (36-42 semanas) en el grupo que recibió 200 unidades en comparación con 92 días (13 semanas) con el placebo. La duración media de la respuesta en pacientes que continuaron en el estudio de extensión de etiqueta abierta y recibieron tratamientos con solo BOTOX® 200 U (N = 174) fue de 253 días (~ 36 semanas) .
Para todos los puntos finales de eficacia, los pacientes experimentaron una respuesta consistente con un re-tratamiento.
En los estudios esenciales (300 Unidades y 200 Unidades), ninguno de los 475 pacientes con hiperactividad neurogénica del músculo detrusor con especímenes que fueron analizados desarrolló anticuerpos neutralizantes. En pacientes con muestras analizadas en el programa de desarrollo de fármacos (incluido el estudio de extensión abierto), se desarrollaron anticuerpos neutralizantes en 3 de 300 pacientes (1.0%) después de recibir solo dosis de BOTOX® 200 U y 5 de 258 pacientes (1.9%) después recibiendo al menos una dosis de 300 U. Cuatro de estos ocho pacientes continuaron experimentando beneficio clínico.
Líneas Hiperquinéticas (arrugas en la parte superior del rostro – frente, canto lateral de ojos y glabelares)
Líneas Glabelares
En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos de diseño idéntico, pacientes con líneas glabelares moderadas a severas evaluadas en el fruncimiento máximo fueron aleatorizados para recibir BOTOX® (n = 405) o un placebo (n = 132). En estos estudios, la severidad de las líneas glabelares se redujo significativamente hasta por 120 días en el grupo de tratamiento con BOTOX® en comparación con el grupo que recibió el placebo con base en la calificación de la severidad de las líneas glabelares en fruncimiento máximo y en el reposo por parte del investigador, así como en la evaluación global del cambio de la apariencia de las líneas glabelares por parte del sujeto. Treinta días después de la inyección, 80% de los pacientes tratados con BOTOX® fueron considerados por el investigador como sujetos con respuesta al tratamiento (severidad de líneas glabelares leve o nula) y 89% de los pacientes consideró haber presentado una mejoría al menos moderada en comparación con 3.0% y 6.8%, respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo.
Un tercer estudio abierto fue conducido para apoyar la eficacia continua de inyecciones repetidas de BOTOX®. Una vez completados los estudios doble ciego, los pacientes tuvieron la opción de ingresar a este estudio abierto en el cual se administraron tratamientos repetidos a intervalos de 120 días. El efecto terapéutico se mantuvo a lo largo de los tres ciclos de inyección evaluados, mostrando los resultados un aumento de la eficacia después de múltiples sesiones de inyección.
Líneas en la frente
La inyección de BOTOX® redujo la severidad de las líneas horizontales en la frente hasta por 24 semanas. Dos semanas después de la inyección, aproximadamente 90% de los pacientes tratados con BOTOX® fueron considerados por los investigadores como sujetos con respuesta al tratamiento, y 75-80% de los pacientes consideró haber presentado mejoría. Mayores dosis de BOTOX® produjeron mayor eficacia y mayor duración del efecto.
Líneas en el canto lateral de ojos
La inyección de BOTOX® en el área orbitaria lateral redujo la severidad de las arrugas en esta área (“patas de gallo”) hasta por 16 semanas. Cuatro semanas después de la inyección, 89-95% de los pacientes del grupo de tratamiento con BOTOX® fueron considerados por los investigadores como sujetos con respuesta al tratamiento, y 60-80% de los pacientes consideró que el tratamiento fue exitoso (grupos de tratamiento con 6-18 unidades). No hubo una diferencia significativa entre dosis. Los beneficios de una segunda inyección duraron más que los de la primera.
Migraña Crónica.
BOTOX® fue evaluado en dos estudios multinacionales y multicéntricos de 56 semanas que incluyeron una fase doble ciego de 24 semanas de 2 ciclos de inyección que comparó a BOTOX® vs. un placebo y que fue seguida de una fase abierta de 32 semanas de 3 ciclos de inyección. En total, 1,384 adultos con migraña crónica que jamás habían recibido profilaxis para cefalea o que no utilizaron profilaxis concurrente ? cefalea durante un periodo basal de 28 días, con >15 días de cefaleas (50% de ellas migrañas o probables migrañas) y con >4 episodios de cefalea fueron estudiados en 2 estudios clínicos de Fase 3. Estos pacientes fueron aleatorizados para recibir un placebo o 155 unidades – 195 unidades de BOTOX® por inyección cada 12 semanas en la fase doble ciego de 2 ciclos. Los pacientes pudieron recibir 3 ciclos adicionales en forma abierta para un máximo de 5 ciclos de inyección. Los pacientes tuvieron permitido utilizar tratamientos agudos para cefalea (65.5% utilizó tratamientos agudos en exceso durante el periodo basal). El tratamiento con BOTOX® produjo mejorías estadísticamente (p<0.001) y clínicamente significativas respecto a la línea basal en comparación con el placebo en términos de una reducción de 50% de los días de cefalea, de la frecuencia media de días de cefalea moderada/severa y del número total acumulativo de horas de cefalea en los días de cefalea.
Los resultados de los cuestionarios HIT-6 (Prueba de Impacto de la Cefalea) y MSQ (Calidad de Vida Específica para Migraña) indicaron que BOTOX® tuvo una duración de acción sostenida y mejoró el funcionamiento, la vitalidad, la angustia psicológica y la calidad de vida general.
Embarazo: Evaluar riesgo/beneficio
lactancia: evitar
Afecta a la capacidad de conducir
