Propiedades Farmacodinámicas: Los efectos supresores de la tos de este medicamento son principalmente a nivel periférico, a través de una acción sobre el árbol traqueobronquial.
La Levodropropizina es un compuesto no opiáceo derivado de la Fenilpiperazina con efectos antitusivos. La Levodropropizina es el isómero levo-rotatorio de Dropropizina racémica que, comparada con esta, muestra una reducción del efecto sedante y un mejor perfil de tolerabilidad.
Se ha sugerido que la Levodropropizina exhibe su efecto antitusivo por medio de un mecanismo periférico; de igual forma, se ha reportado que es muy poco su efecto sedante central. La Levodropropizina reduce el efecto tusígeno por medio de la interferencia con la incorporación del estímulo de las terminaciones periféricas de los nervios sensoriales y por la modulación de los neuropéptidos involucrados en el reflejo tusígeno. De esta forma, se ha sugerido que la Levodropropizina inhibe la estimulación directa de las terminaciones nerviosas sensoriales por el estímulo irritante y la liberación o activación de los neuropéptidos que actúan en estas terminaciones nerviosas.
Se conoce que el efecto tusígeno es el reflejo más dramático de la estimulación de las fibras vagales aferentes que estimulan el tracto respiratorio. Aunque, aparentemente se apoye la idea que no existe ninguna categoría de aferentes que sea responsable exclusivamente, existe evidencia que ciertos tipos de aferentes están involucrados críticamente en la inducción del efecto tusígeno derivado de ciertas partes de las vías respiratorias en particular. Por ejemplo, se ha demostrado que la capsaicina, un estimulante específico de las fibras C, induce el efecto tusígeno en pacientes, ejerciendo su efecto, por la estimulación de las fibras C o indirectamente a través de la liberación de los neuropéptidos. La capsaicina estimula las fibras C bronquiales y pulmonares, pero se ha sugerido que la activación del reflejo tusígeno resulta de la estimulación de las fibras C bronquiales.
Se ha demostrado que la Levodropropizina contrarresta este efecto tusígeno inducido por la capsaicina en humanos. Por lo tanto, existe la posibilidad de que la Levodropropizina también reduzca la respuesta de las fibras C a los estimulantes químicos sin importar el origen de dichas fibras.
La Levodropropizina no interactúa con los receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos y opiáceos, pero muestra alguna afinidad por los de histamina (H1) y por los receptores alfa-adrenérgicos.
Propiedades Farmacocinéticas: Se han realizado estudios farmacocinéticos en ratas, perros y en humanos. Se ha demostrado que la absorción, distribución, metabolismo y excreción son muy similares en las tres especies estudiadas, con una biodisponibilidad mayor del 75% cuando se administra por vía oral. La recuperación del fármaco marcado radioactivamente posterior a la administración oral del producto fue de 93%. La unión a las proteínas plasmáticas en el humano es insignificante (11-14%), y es comparable a los valores observados en perro y ratas. En humanos, la Levodropropizina se absorbe rápidamente y es distribuida a todo el organismo después de su administración oral, con un volumen de distribución medio de 3.4 l/kg.
La vida media es aproximadamente de 1 a 2 horas.
Durante un estudio en ratas se observó que la Levodropropizina una vez absorbida, sufre metabolismo de primer paso a nivel intestinal y posteriormente se absorbe mediante un mecanismo de difusión pasiva y, es metabolizada en hígado a sus tres metabolitos principales (Levodropropizina conjugada, para-hidroxi-Levodropropizina libre y para-hidroxi-Levodropropizina conjugada), los cuales tienen una actividad desconocida.
La excreción es principalmente a través de la orina. La Levodropropizina se excreta tanto en forma intacta como a expensas de sus tres metabolitos principales. Del total de la dosis administrada, el 35% del fármaco y sus metabolitos son excretados por la orina en un lapso de 48 horas. Su vida media de eliminación es de 2 horas.
Estudios en los que la Levodropropizina fue administrada en repetidas ocasiones indicaron que el tratamiento tres veces al día durante ocho días no altera las características de absorción y excreción del producto. Es por esta razón que los efectos acumulativos y la autoinducción metabólica pueden ser descartados.
La farmacocinética y la biodisponibilidad de la forma farmacéutica en solución son las mismas que para la presentación en jarabe.
Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativa entre la presentación de ZYPLO® tabletas Vs solución encontrándose los siguientes parámetros farmacocinéticos:
Resultados farmacocinéticos del Estudio de Biodisponibilidad comparativa de ZYPLO® solución gotas, 60 mg Vs ZYPLO® tabletas 60 mg |
| Cmáx (ng/mL) | Tmáx(h) | ABC0→t(ng*h/mL) | ABC0→∞(ng*h/mL) | T½(h) |
Solución 6g/mL | 413.55±197 | 0.68±0.31 | 1050.92±386.88 | 1073.47±402.41 | 1.87±0.40 |
Tabletas 60 mg | 346.53±137 | 0.70±0.31 | 923.03±370.34 | 940.18±381.68 | 1.84±0.35 |
Donde se observa que la tableta tiene una biodisponibilidad del 87%. Y existe una pequeña diferencia en los valores de Cmax, el cual determina la velocidad con la que el medicamento alcanza la circulación general y se explica por el hecho de que la tableta presenta un proceso de liberación previo a la absorción, que, para el caso de la forma farmacéutica en solución esta etapa no se lleva a cabo y por tanto el inicio de absorción es inmediato.
Poblaciones Especiales:
Ancianos.
En un estudio realizado a un grupo de ocho pacientes de más de 60 años de edad se demostró el efecto de la edad sobre los parámetros farmacocinéticos. Después de dosis únicas y múltiples de 60 mg de Levodropropizina con un régimen de tres veces al día durante siete días. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la vida media de eliminación entre una dosis única (2.1± 0.4 h) y las dosis múltiples (2.0± 0.2 h) así como la Cmax y la ABC0→∞. Otro estudio efectuado con pacientes mayores de 60 años de edad sin padecimientos importantes renales, cardíacos o hepáticos a los que se les administraron dosis de 60 mg como dosis única o en dosis múltiple (nueve administraciones divididas en tres dosis al día) confirman los resultados del estudio anterior.
Insuficiencia Renal.
Se evaluó la influencia del riñón sobre la cinética de una dosis única de 60 mg, en forma de gotas orales de Levodropropizina, en 18 pacientes (7 mujeres y 11 hombres) con diferente grado de insuficiencia renal, dividida en forma adecuada en tres grupos de acuerdo a la depuración de creatinina (41.60, 20-40, <20 mL/min). Después de haber alcanzado las concentraciones plasmáticas pico (0.5-0.8 hrs), la disminución fue monoexponencial con una T½ de eliminación de 2.41 a 2.50 horas. A pesar de la tendencia de los valores Cmáx y ABC, a ser mayores en los casos de insuficiencia renal severa, en comparación con la insuficiencia renal leve o moderada con voluntarios sanos o ancianos, puede excluirse un importante efecto de insuficiencia renal sobre la cinética del fármaco, tal como se confirmó por la falta de relación entre ClCr y ABC o T½ de eliminación. Los pacientes sometidos a diálisis, ya sea hemodiálisis o diálisis peritoneal continua, deberán modificar el régimen de dosificación dado que la tasa de eliminación del fármaco es prolongada (T½ de eliminación, alrededor de 2 vs 3.36 vs 4.56 h para voluntarios sanos, pacientes sometidos a hemodiálisis y diálisis peritoneal, respectivamente).
Insuficiencia Hepática
En un estudio se observó la influencia de la función hepática sobre la cinética de la dosis única de 60 mg, en forma de gotas orales de Levodropropizina, en 16 pacientes (10 hombres y 6 mujeres) con cirrosis de grado moderado a severo o con insuficiencia hepática leve. Los resultados obtenidos no muestran diferencias sustanciales en los principales parámetros farmacocinéticos entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Tmáx 0.5 h, Cmáx 429 ±191 ng/ml, ABC 2190± 1477 ng h/ml, T½ de eliminación 3.19 ± 0.92) y los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (Tmáx 0.7 h, Cmáx 457±145 ng/ml, ABC 2624±1150 ng h/mL, T½ de eliminación 3.95± 1.12 h).
Los valores farmacocinéticos mostraron una elevada variabilidad entre los pacientes, la cual puede ser debida a la presencia de complicaciones de la cirrosis en la mayoría de los pacientes. Se requiere de una atención especial y el ajuste de la dosis cuando se administra Levodropropizina a pacientes con insuficiencia hepática severa con retención de líquidos e hipoproteinemia
La farmacocinética y la biodisponibilidad de la forma farmacéutica en solución son las mismas que para la presentación en jarabe.