ZEMPLAR SOLUCIÓN INYECTABLE 5 mcg/mL

ZEMPLAR^®

Paricalcitol

SOLUCIÓN

Paricalcitol solución está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal crónica (Enfermedad Renal Crónica [ERC] estadio 5)

FARMACODINAMIA

El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por una elevación de la hormona paratiroidea (HPT) asociada a niveles inadecuados de vitamina D activa. La fuente de vitamina D en el organismo es la síntesis en la piel y la ingesta de alimentos. La vitamina D requiere 2 hidroxilaciones secundarias en el hígado y en el riñón para poder activar el receptor de vitamina D. El activador endógeno de receptor de vitamina D, el calcitriol, es una hormona que se una al receptor de vitamina D en la glándula paratiroidea, intestino, riñón y hueso para mantener la función paratiroidea y la homeostasis del calcio y del fósforo. La activación del receptor de vitamina D es esencial para mantener el hueso normal. En el riñón enfermo, la activación de vitamina D está disminuida, lo que resulta en incrementos de la HPT, llevando finalmente al hiperparatiroidismo secundario y a desórdenes en la homeostasis del calcio y del fósforo. Esto puede afectar el remodelado óseo y llevar a osteodistrofia renal.
Mecanismo de acción:
El paricalcitol es vitamina D biológicamente activa, análogo sintético del calcitriol con modificaciones a la cadena lateral (D₂) y el anillo A (19-nor) lo que permite una activación selectiva del receptor de la Vitamina D (RVD) (antiparatiroideo de acuerdo a la ATC).

Estudios preclínicos e in vitro han demostrado que las acciones biológicas de paricalcitol están mediadas a través de la unión del receptor de vitamina D (RVD), lo cual provoca la activación selectiva de la vitamina D. La vitamina D y paricalcitol han demostrado disminuir los niveles de HPT, inhibiendo la síntesis y secreción de HPT.

FARMACOCINÉTICA

Distribución:
El paricalcitol se une extensamente a proteínas plasmáticas. (Más de 99%) En sujetos sanos, el volumen de distribución en estado estable es de 23.8 L aproximadamente. El volumen promedio aparente de distribución después de una dosis de 0.24 μg /kg en pacientes con insuficiencia renal crónica estadio 5 que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal es de entre 31 y 35 L. La farmacocinética de paricalcitol ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal crónica estadio 5 que requieren hemodiálisis.

Metabolismo:
Se detectaron varios metabolitos tanto en orina, como en heces, sin haber paricalcitol detectable en orina. Los datos in vitro sugieren que paricalcitol se metaboliza mediante varias enzimas tanto hepáticas como extrahepáticas incluyendo el CYP24 mitocondrial, así como CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de hidroxilación 24(R) (presente en bajos niveles en plasma), así como los 24, 26 y 24, 28 de dihidroxilación y de glucuronidación. El paricalcitol no es inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP3A a concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/ml). Se notó una inducción menor del doble de CYP2B6, CYP2C9 Y CYP3A4 a concentraciones equivalentes de paricalcitol. La unión del paricalcitol a las proteínas plasmáticas in vitro es extensa (> 99.9%) y no saturable, en el rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.

Eliminación:
El paricalcitol se elimina principalmente mediante excreción hepatobiliar; 63% de la dosis radio-marcada se recuperó en heces y 19% de la misma se excretó en orina de sujetos sanos. En sujetos sanos la vida media promedio de eliminación es entre 5 a 7 horas después de una dosis de 0.04 a 0.16 μg/kg.

Poblaciones especiales:

Geriátrica
No se ha investigado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes geriátricos mayores a 65 años.

Pediátrica
No se ha investigado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes menores de 18 años de edad.

Género
La farmacocinética de paricalcitol es independiente del género.

Insuficiencia hepática
Se comparó la disposición de paricalcitol (0.24 μg/kg) en pacientes con insuficiencia hepática leve (n=5) y moderada (n=5) (de acuerdo a la clasificación de Child-Pugh) y sujetos con función hepática normal (n=10). La farmacocinética de paricalcitol no unido a proteínas fue similar en todos los grupos evaluados en este estudio.
No se requirieron ajustes en la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No se ha estudiado la repercusión del daño hepático severo sobre la farmacocinética de paricalcitol

Insuficiencia renal
Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con ERC estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP). El procedimiento de hemodiálisis no tiene esencialmente ningún efecto sobre la eliminación de paricalcitol. Sin embargo en comparación con sujetos sanos, los pacientes con ERC estadio 5 mostraron una disminución del CL y aumento de la vida media.

Paricalcitol (Zemplar^®) no debe administrarse a pacientes con evidencia de toxicidad por vitamina D, hipercalcemia, o hipersensibilidad a cualquier de los componentes de su fórmula. (Véase Precauciones Generales)

La sobredosis aguda por paricalcitol (Zemplar^®) puede causar hipercalcemia y requiere atención médica de urgencia. Durante los ajustes de dosis, se deben monitorizar cercanamente los niveles séricos de calcio y fósforo. Si se desarrolla hipercalcemia clínicamente significativa, se debe reducir la dosis o suspender la administración. La administración crónica de paricalcitol (Zemplar^®) puede poner a los pacientes en riesgo de hipercalcemia, de elevación del producto Ca x P y de calcificación metastásica.

La hipercalcemia crónica puede provocar calcificación vascular generalizada y calcificación en otros tejidos blandos.

El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción inmediata o la interrupción de la administración de paricalcitol (Zemplar^®), e incluye una dieta baja en calcio, suspensión de suplementos de calcio, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes recibiendo digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal, utilizando dializado libre de calcio, como sea necesario. Los niveles séricos de calcio deben monitorizarse frecuentemente, hasta alcanzar normocalcemia. Con paricalcitol (Zemplar^®) no deben coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D.

La toxicidad por digitálicos se potencia por la hipercalcemia de cualquier causa; de esta forma, se debe tener precaución cuando se prescriban digitálicos junto con paricalcitol. (Zemplar^®) Si la HPT se suprime alcanzando niveles anormales, pueden desarrollarse lesiones óseas adinámicas. (Enfermedad por bajo recambio óseo).

Embarazo: Paricalcitol (Zemplar^®) mostró causar una discreta disminución de la viabilidad fetal (5%) cuando se administró diariamente a conejas a dosis 0.5 veces la dosis humana de 0.24 μg/kg, (con base en el área de superficie, μg/m²) y cuando se administró a ratas a dosis 2 veces la dosis humana de 0.24 μg/kg (con base en los niveles plasmáticos de exposición). A las dosis más altas probadas, (20 μg/kg, tres veces por semana en ratas, 13 veces la dosis humana de 0.24 μg/kg, con base en el área de superficie) hubo un aumento significativo en la mortalidad de las ratas recién nacidas a dosis que fueron tóxicas para la madre (hipercalcemia). No se observaron otros efectos en el desarrollo de los productos de la gestación. A las dosis probadas, el paricalcitol no fue teratogénico.

No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Paricalcitol (Zemplar^®) debe administrarse durante el embarazo únicamente si los beneficios potenciales para la madre, justifican el riesgo para el feto.

Uso durante la lactancia: No se sabe si el paricalcitol se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su empleo durante la lactancia.

Reacciones adversass en estudios clínicos fases 2 - 4
Se trató con Zemplar a 290 pacientes en estudios clínico Fases 2-4, controlados con placebo o sustancia activa. La reacción adversa más común asociado a la terapia con Zemplar fue la hipercalcemia, presentándose en el 4.1% de los pacientes. La hipercalcemia depende del grado de sobre-supresión de la HPTi y puede minimizarse mediante un adecuado ajuste de la dosis.

Las reacciones adversas por lo menos posiblemente relacionadas a paricalcitol se presentan de acuerdo a la clase de órganos y sistemas MedDRA, término preferido y frecuencia en la siguiente Tabla: muy común (≥1/10); común (≥1/100 a ≤1/10); poco común (≥1/1000 a ≤1/100); desconocido (no es posible estimar la frecuencia hasta que se disponga de información)

Reacciones adversas adicionales de los estudios clínicos fase 4, otros estudios clínicos o experiencia post comercialización

Infecciones e infestaciones
Sepsis, infección vaginal

Alteraciones en sangre y sistema linfático
Linfadenopatía

Alteraciones del sistema inmunológico
Hipersensibilidad, angioedema, edema laríngeo

Alteraciones endocrinas
Hiperparatiroidismo

Alteraciones del metabolismo y nutrición
Hiperkalemia

Alteraciones del sistema nervioso
Ausencia de respuesta a estímulos

Alteraciones en ojos
Glaucoma, hiperemia ocular

Alteraciones en oído y sistema laberíntico
Molestia en oído

Alteraciones cardiacas
Arritmia

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales
Sibilancias

Alteraciones gastrointestinales
Disfagia, gastritis, náusea

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo
Hirsutismo, sudoración nocturna, rash, urticaria

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración
Malestar en tórax, dolor torácico, edema, sensación anormal, extravasación en el sitio de inyección, edema periférico, dolor, sed.

Laboratorio y Gabinete
Tiempo de sangrado prolongado, frecuencia cardiaca irregular.

Un estudio in-vitro indica que el paricalcitol no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A a concentraciones de hasta 50nM (21ng/mL) (aproximadamente 20 veces mayor que la obtenida con la dosis mas alta probada. En cultivos primarios de hepatocitos frescos, la inducción observada a concentraciones de paricalcitol de hasta 50nM fue menos de 2 veces para CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A, en donde los controles positivos tuvieron una inducción de 6 a 19 veces. De aquí que no se espera que paricalcitol inhiba o induzca el aclaramiento de medicamentos metabolizados por estas enzimas.

No se han hecho estudios de interacciones medicamentosas con paricalcitol.

Aunque no se estudió junto con la inyección de paricalcitol, el efecto de múltiples dosis de ketoconazol administradas 200 mg cada 12 horas por 5 días sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol se estudió en sujetos sanos. Se afectó mínimamente la C_max de paricalcitol, pero el AUC_0-α aproximadamente se duplicó en presencia de ketoconazol. La vida media promedio de paricalcitol fue de 17.0 h en presencia de ketoconazol, comparada con 9.8 h, cuando se administró solamente el paricalcitol. Dado que el paricalcitol es metabolizado parcialmente por CYP3A y que se sabe que el ketoconazol es un potente inhibidor de la enzima del citocromo P450 3A, se debe tener precaución al dosificar paricalcitol con ketoconazol y con otros inhibidores de P450 3A.

La prescripción de medicamentos con base fosfato o relacionadas con la vitamina D no se deberán tomar de manera conjunta con paricalcitol debido a un aumento en el riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P.

La administración concomitante con preparaciones con alto contenido de calcio o diuréticos tiazídicos con paricalcitol puede incrementar el riesgo de hipercalcemia.

Las preparaciones que contienen magnesio (Ej. Antiácidos) no deberán tomarse de manera concomitante con preparados de vitamina D, porque puede ocasionar hipermagnesemia.

Las preparaciones que contengan aluminio (antiácidos, quelantes del fósforo) no deben administrarse en forma crónica con medicamentes con Vitamina D, ya que se puede ocasionar incremento de los niveles de aluminio en sangre y toxicidad ósea.

No se espera que paricalcitol inhiba el aclaramiento de fármacos metabolizados por enzimas las del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A o inducir el aclaramiento de fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A.

En los estudios controlados con placebo, paricalcitol redujo los niveles séricos de fosfatasa alcalina total.

En un estudio de carcinogenicidad a 104 semanas en ratones CD-1, se observó un aumento en la incidencia de leiomiomas y de leiomiosarcomas uterinos, a dosis subcutáneas (SC) de 1 a 10 μg/kg, 2 a 15 veces el área bajo la curva a la dosis en humanos de 14 μg equivalente a 0.24 μg/kg. La incidencia de leiomiomas uterinos fue significativamente diferente del grupo control a la dosis más alta (10 μg/kg). En un estudio de carcinogenicidad a 104 semanas en ratas, hubo un aumento en la incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno a dosis SC de 0.15 a 1.5 μg/kg (≤ de 1 a 7 veces la exposición después de una dosis en humanos de 14 μg equivalente a 0.24 μg/kg basado en el área bajo la curva. El aumento en la incidencia de feocromocitomas en ratas puede relacionarse con la alteración en la homeostasis del calcio debida a paricalcitol.

El paricalcitol no exhibió toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en el estudio de mutagenicidad microbiana (de Ames), en el estudio de mutagenicidad en linfoma de ratón (L5178Y), o en un estudio de aberración cromosómica en células linfocíticas humanas. Tampoco hubo evidencia de toxicidad genética en un estudio in vivo de micronúcleos de ratón, paricalcitol no tuvo efecto sobre la fertilidad (masculina o femenina) en ratas a dosis intravenosas de hasta 20 μg/kg dosis (equivalente a 13 veces la dosis en humanos de 14 μg (0.24 μg/kg en base a la superficie corporal, μg/m²).

La vía de administración habitual de la inyección de la solución de paricalcitol es a través de la vía utilizada durante la hemodiálisis. Para pacientes sin acceso a hemodiálisis, las inyecciones de paricalcitol deben administrarse mediante inyección intravenosa lenta, durante por lo menos 30 segundos; para minimizar el dolor durante la administración.

Adultos:
Dosis inicial: Hay dos métodos alternativos para determinar la dosis inicial de paricalcitol. La dosis máxima administrada de forma segura durante los estudios clínicos fue tan alta como 40μg.

Dosis inicial basada en el peso corporal: La dosis inicial recomendada de paricalcitol es 0.04 μg/kg a 0.1 μg/kg (2.8 – 7 μg) administrados en bolo IV, con una frecuencia no mayor a cada tercer día, en cualquier momento durante la diálisis.

Dosis inicial con base en los niveles basales de HPT_i: Se ha utilizado el método de HPT intacta (HPT_i) como medida de la HPTi biológicamente activa en pacientes con insuficiencia renal crónica (Enfermedad Renal Crónica [ERC] estadio 5)). La dosis inicial se calcula mediante la siguiente fórmula, administrándose como bolo intravenoso, no más frecuentemente de cada tercer día, en cualquier momento durante la diálisis:

Ajuste de dosis: El rango objetivo de niveles de HPT actualmente aceptado en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a diálisis es no más de 1.5 a 3 veces el límite superior no urémico normal (150 – 300 pg/ml para HPT_i). Se requieren de monitoreo estrecho y del ajuste individual de la dosis, para alcanzar los desenlaces fisiológicos apropiados.

Durante cualquier período de ajuste de dosis, se deben monitorizar con mayor frecuencia los niveles séricos tanto de calcio (corregidos para la hipoalbuminemia), como de fósforo. Si se evidencia un nivel de calcio corregido y fósforo séricos persistentemente elevados o un producto Ca x P elevado mayor de 75 persistente, la dosis del fármaco debe reducirse, o interrumpirse su administración, hasta que estos parámetros se normalicen. Por favor referirse a las guías locales de tratamiento para definiciones del calcio y fósforo séricos elevados. Después debe reiniciarse la administración de paricalcitol a una menor dosis. Si el paciente está con quelantes de fósforo con base de calcio, la dosis puede disminuirse o mantenerse, o le pueden cambiar el quelante al paciente a uno que no contenga calcio.

Puede ser necesario disminuir la dosis conforme los niveles de HPT disminuyan en respuesta a la terapia. Así, el ajuste paulatino de la dosis de paricalcitol debe individualizarse.

Si no se observa una respuesta satisfactoria, la dosis puede aumentarse de 2 a 4 μg, a intervalos de dos a cuatro semanas. Si en cualquier momento los niveles de HPT_i disminuyen a menos de 150 pg/ml, la dosis del fármaco debe disminuirse.

La siguiente tabla es un abordaje sugerido para el ajuste de la dosis:

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad y la eficacia de paricalcitol en pacientes pediátricos. La experiencia es limitada con el uso de la inyección de paricalcitol en pacientes menores de 18 años de edad.

La seguridad y efectividad de paricalcitol inyectable se estudió en 29 pacientes pediátricos entre 5 y 19 años de edad con enfermedad renal terminal en hemodiálisis durante 12 semanas en un estudio clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Casi todos los pacientes habían recibido alguna forma de vitamina D antes del estudio. Setenta y seis por ciento de los pacientes eran hombres, 52% caucásicos y 45% afroamericanos. La dosis inicial de paricalcitol fue de 0.04 μg/kg 3 veces a la semana con base a los niveles iniciales de HPTi <500 pg/mL, o 0.08 μg/kg 3 veces a la semana con una HPTi de inicio ≥ a 500 pg/mL respectivamente. Se ajustó la dosis en 0.04 μg/kg con incrementos con base a la HPT intacta, calcio y producto Ca x P. Los niveles promedio del HPTi al inicio fueron de 841 pg/mL para 15 pacientes tratados con paricalcitol y 740 pg/mL para 14 pacientes tratados con placebo. La dosis promedio administrada de paricalcitol fue de 4.6 μg (con un rango entre 0.8 μg -9.9 μg). Diez de los 15 (67%) pacientes tratados con paricalcitol y 2 de los 14 (14%) pacientes tratados con placebo terminaron el estudio clínico. Diez de los pacientes tratados con placebo (71%) se discontinuó el tratamiento debido a elevaciones excesivas en los niveles de HPTi, definido como 2 elevaciones consecutivas de la HPTi >700 pg/mL y mayor que la basal después de 4 semanas de tratamiento. En el análisis de eficacia, 9 de 15 (60%) del grupo de pacientes con paricalcitol presentaron 2 disminuciones consecutivas del 30% de la HPTi basal comparado con 3 de 14 (21%) del grupo de pacientes con placebo (95% IC para la diferencia entre grupos -1%, 63%). Durante el estudio, ningún paciente ya sea del grupo con paricalcitol o placebo desarrollaron hipercalcemia (definida como por lo menos un valor de calcio >11.2 mg/dL).

Uso geriátrico

De los 40 pacientes que recibieron paricalcitol en los tres estudios en IRC de fase III controlados con placebo, diez pacientes tenían 65 años de edad o más. En estos estudios no se observaron diferencias globales en eficacia o en seguridad entre los pacientes ≥ 65 años y los más jóvenes.

La sobredosis de paricalcitol (Zemplar^®) puede llevar a hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia, sobresupresión dela HPT, (véase Precauciones Generales).

El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción inmediata o la interrupción de la administración de paricalcitol (Zemplar^®), e incluye una dieta baja en calcio, suspensión de suplementos de calcio, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes recibiendo digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal, utilizando dializado libre de calcio, como sea necesario. Los niveles séricos de calcio deben monitorizarse frecuentemente, hasta alcanzar normocalcemia. Con paricalcitol (Zemplar^®) no deben coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D.

Cuando los niveles de calcio regresan a los parámetros normales, se debe reiniciar con dosis bajas de paricalcitol.

Si se presentan elevaciones séricas de calcio de manera importante y persistente, existe una variedad de alternativas terapéuticas que pueden considerarse. Estas incluyen fármacos tales como los fosfatos y corticoesteroides así como las medidas que provocan diuresis.

Caja con 5 ampolletas con 5 μg/1 ml.
Caja con 5 ampolletas con 10 μg/2 ml.
Caja con 5 frascos ámpula con 5 μg/1 ml.

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 °C.

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.
No se use durante la lactancia
Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimento.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]

Representante legal en México:

AbbVie Farmacéuticos, S.A. de C.V.
Autopista Méx.- Qro., Km 34.5, Nave 3,
Int. 4-B, Col. San Isidro, C.P. 54740,
Cuautitlán Izcalli, México.

No. de Reg.: 133M2006 SSA IV