POSACONAZOL ACCORD 100 MG COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES EFG   






ATC: Posaconazol
PA: Posaconazol

Envases

  • Env. con 24
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  726617
  • EAN13:  8470007266174
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido gastrorresistente contiene 100 mg de posaconazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido gastrorresistente

Comprimido recubierto de color amarillo, con forma de cápsula, de aproximadamente 17,5 mm de longitud y 6,7 mm de anchura, marcado con los dígitos "100P" en una cara y liso en la otra.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Posaconazol Accord está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección 5.1):

  • aspergilosis invasora en pacientes con enfermedad resistente a amfotericina B o itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos;
  • fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a amfotericina B, o en pacientes que son intolerantes a amfotericina B;
  • cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a itraconazol;
  • coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a amfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos.

 

La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz.

 

Posaconazol Accord está también indicado en la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras en los siguientes pacientes:

  • pacientes que estén recibiendo quimioterapia de remisión-inducción para leucemia mielógena aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD), que se espera que desarrollen neutropenia prolongada y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras;
  • receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que están recibiendo dosis altas de terapia inmunosupresora para la enfermedad injerto contra huésped, y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras.

 

Menu  4.2 - Posología y administración de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Administración concomitante con alcaloides del ergot (ver sección 4.5).

Administración concomitante con los sustratos del CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, dado que esto puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Administración concomitante con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina, lovastatina y atorvastatina (ver sección 4.5).

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Hipersensibilidad

No hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antifúngicos azólicos. Posaconazol Accord debe prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

 

Toxicidad hepática

Se han notificado reacciones hepáticas (por ejemplo elevaciones, de leves a moderadas, de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y/o hepatitis clínica) durante el tratamiento con posaconazol. En general, las pruebas de función hepática elevadas fueron reversibles al suspender el tratamiento, y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento. Raramente se han notificado reacciones hepáticas más graves con fallecimiento.

Posaconazol se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido a la limitada experiencia clínica y la posibilidad de que los niveles de posaconazol en plasma puedan ser superiores en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Monitorización de la función hepática

Las pruebas de la función hepática se deben evaluar al inicio del tratamiento con posaconazol y durante el transcurso del mismo. Los pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con Posaconazol Accord se deben controlar de forma rutinaria para vigilar el desarrollo de un daño hepático más grave. La atención al paciente debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (particularmente, pruebas de función hepática y de bilirrubina). Debe considerarse la suspensión de Posaconazol Accord si los signos y síntomas clínicos indican desarrollo de una hepatopatía.

 

Prolongación del intervalo QTc

Algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTc. Posaconazol Accord no se debe administrar con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que prolonguen el intervalo QTc (ver secciones 4.3 y 4.5). Posaconazol Accord se debe administrar con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales como:

  • prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc
  • cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca
  • bradicardia sinusal
  • arritmias sintomáticas preexistentes
  • uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (distintos a los mencionados en la sección 4.3).

Los desequilibrios electrolíticos, especialmente aquéllos que afectan a los niveles de potasio, de magnesio o de calcio, se deben monitorizar y corregir según sea necesario antes y durante el tratamiento con posaconazol.

 

Interacciones farmacológicas

Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y sólo se debe utilizar bajo circunstancias específicas durante el tratamiento con otros medicamentos que se metabolizan por el CYP3A4 (ver sección 4.5).

 

Midazolam y otras benzodiazepinas

Debido al riesgo de sedación prolongada y posible depresión respiratoria, solamente se debe considerar la administración concomitante de posaconazol con cualquier benzodiazepina metabolizada por CYP3A4 (por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam) si es claramente necesario. Se debe considerar ajustar la dosis de benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (ver sección 4.5).

 

Toxicidad de vincristina

La administración concomitante de antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, con vincristina ha sido asociada con neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves, incluyendo crisis, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética e íleo paralítico. Reservar los antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, para pacientes que reciben un alcaloide de la vinca, incluyendo vincristina, y no tienen opciones de tratamiento antifúngico alternativo (ver sección 4.5).

 

Antibacterianos de rifamicina (rifampicina, rifabutina), ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) y efavirenz.

Las concentraciones de posaconazol se pueden reducir de forma significativa con la combinación; por lo tanto, el uso concomitante con posaconazol se debe evitar salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección 4.5).

 

Exposición plasmática

Las concentraciones plasmáticas de posaconazol son generalmente más altas después de la administración de los comprimidos de posaconazol que las que se obtienen con la suspensión oral de posaconazol. Después de la administración de comprimidos de posaconazol las concentraciones plasmáticas de posaconazol pueden aumentar en algunos pacientes con el paso del tiempo (ver sección 5.2). Actualmente, son limitados los datos de seguridad a los niveles de exposición más altos alcanzados con comprimidos de posaconazol.

 

Disfunción gastrointestinal

Hay limitados datos farmacocinéticos en pacientes con disfunción gastrointestinal grave (como diarrea grave). Los pacientes con diarrea grave o vómitos se deben controlar estrechamente por infecciones fúngicas intercurrentes.

 

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, lo que equivale a decir que en esencia está “libre de sodio”.

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol

Posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato para la salida de la p-glucoproteína (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o los inductores (por ejemplo rifampicina, rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de estas vías de aclaramiento pueden aumentar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas de posaconazol.

 

Rifabutina

Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva temporal de concentración plasmática) de posaconazol al 57 % y 51 %, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina e inductores similares (por ejemplo rifampicina) se debe evitar salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Véase también más abajo lo que se refiere al efecto de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina.

 

Efavirenz

Efavirenz (400 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 45 % y un 50 %, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol con efavirenz salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.

 

Fosamprenavir

La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede conducir a una disminución de las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Si se requiere la administración concomitante, es recomendable una monitorización estrecha de infecciones fúngicas intercurrentes. La administración de dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol suspensión oral (200 mg una vez al día en el primer día, 200 mg dos veces al día en el segundo día, y después 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y 23 %, respectivamente. Se desconoce el efecto de posaconazol en los niveles de fosamprenavir cuando se administra fosamprenavir con ritonavir.

 

Fenitoína

Fenitoína (200 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 41 % y un 50 %, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol con fenitoína e inductores similares (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.

 

Antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones

No se han observado efectos clínicamente relevantes cuando los comprimidos de posaconazol se usan de forma concomitante con antiácidos, antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones. No es necesario el ajuste de la dosis de los comprimidos de posaconazol cuando se usan de forma concomitante con antiácidos, antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones.

 

Efectos de posaconazol sobre otros medicamentos

Posaconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4 puede causar aumentos importantes en la exposición a sustratos de CYP3A4 tal y como se ejemplifica con los efectos de tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam incluidos más abajo. Se recomienda precaución durante la administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, y es posible que se tenga que reducir la dosis del sustrato de CYP3A4. Si posaconazol se utiliza de forma concomitante con sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral, y para los que un aumento en sus concentraciones plasmáticas puede estar asociado con reacciones adversas inaceptables, se deben monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas del sustrato de CYP3A4 y/o las reacciones adversas y se debe ajustar la dosis según sea necesario. Varios de los estudios de interacción se llevaron a cabo en voluntarios sanos en los que se observó una mayor exposición a posaconazol en comparación con pacientes a los que se les administró la misma dosis. El efecto de posaconazol sobre sustratos de CYP3A4 en pacientes puede ser algo más bajo que el observado en voluntarios sanos, y se espera que sea variable entre pacientes debido a la diferente exposición a posaconazol. El efecto de la administración concomitante con posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4 puede ser también variable en un mismo paciente.

 

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina y quinidina (sustratos del CYP3A4)

La administración concomitante de posaconazol y terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, con una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes (ver sección 4.3).

 

Alcaloides del ergot

Posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), que pueden dar lugar a ergotismo. La administración concomitante de posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada (ver sección 4.3).

 

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo simvastatina, lovastatina y atorvastatina)

Posaconazol puede aumentar considerablemente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la

HMG-CoA reductasa que son metabolizados a través del CYP3A4. Se debe interrumpir el tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con posaconazol, ya que niveles altos se han relacionado con rabdomiólisis (ver sección 4.3).

 

Alcaloides de la vinca

Muchos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración concomitante de antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, con vincristina ha sido asociada con reacciones adversas graves (ver sección 4.4). Posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca, que pueden dar lugar a neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por tanto, reservar los antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, para pacientes que reciben un alcaloide de la vinca, incluyendo vincristina, y no tienen opciones de tratamiento antifúngico alternativo.

 

Rifabutina

Posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de rifabutina en un 31 % y un 72 %, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol y rifabutina, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver también más arriba lo que se refiere al efecto de rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Si se administran de forma concomitante estos medicamentos, se recomienda una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos totales y de las reacciones adversas relacionadas con un aumento de los niveles de rifabutina (por ejemplo uveítis).

 

Sirolimus

La administración de dosis repetidas de posaconazol suspensión oral (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmáx y el AUC de sirolimus (2 mg dosis única) una media de 6,7 veces y 8,9 veces (intervalo de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente, en sujetos sanos. Se desconoce el efecto de posaconazol sobre sirolimus en pacientes, pero se espera que sea variable debido a la variable exposición de posaconazol. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol con sirolimus y se debe evitar cuando sea posible. Si se considera que la administración concomitante es inevitable, entonces se recomienda que se reduzca en gran medida la dosis de sirolimus en el momento del inicio del tratamiento con posaconazol y que se haga una monitorización muy frecuente de las concentraciones mínimas de sirolimus en sangre. Las concentraciones de sirolimus se deben medir al inicio, durante la administración concomitante y en el momento de interrupción del tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis de sirolimus según sea necesario. Se debe tener en cuenta que la relación entre la concentración mínima y el AUC de sirolimus varía durante la administración concomitante de posaconazol. Por consiguiente, las concentraciones mínimas de sirolimus que están dentro del intervalo terapéutico habitual pueden producir niveles subterapéuticos. Por lo tanto se deben identificar las concentraciones mínimas que están en el límite superior del intervalo terapéutico habitual y se debe prestar atención especial a los signos y síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y biopsias tisulares.

 

Ciclosporina

En pacientes con trasplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de posaconazol suspensión oral una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis. En los estudios de eficacia clínica se notificaron casos de niveles elevados de ciclosporina que dieron lugar a reacciones adversas graves, como nefrotoxicidad y un caso con desenlace fatal de leucoencefalopatía. Al iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya estén recibiendo ciclosporina, se debe reducir la dosis de ciclosporina (por ejemplo a aproximadamente tres cuartos de la dosis actual). A partir de entonces se deben controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de ciclosporina durante la administración concomitante y al suspender el tratamiento con posaconazol, y se debe ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario.

 

Tacrolimus

Posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y un 358 %, respectivamente. En los estudios de eficacia clínica se comunicaron interacciones clínicamente significativas que dieron lugar a la hospitalización y/o a la suspensión de posaconazol. Al comenzar un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, la dosis de tacrolimus se debe reducir (por ejemplo a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente se deben controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante, y al suspender posaconazol, y la dosis de tacrolimus se debe ajustar según sea necesario.

 

Inhibidores de la proteasa del VIH

Como los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos de CYP3A4, se espera que posaconazol incremente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Después de la administración concomitante de posaconazol suspensión oral (400 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 7 días en sujetos sanos la Cmáx y el AUC de atazanavir aumentaron una media de 2,6 y 3,7 veces (intervalo de 1,2 a 26 veces), respectivamente. Después de la administración concomitante de posaconazol suspensión oral (400 mg dos veces al día) con atazanavir y ritonavir (300/100 mg una vez al día) durante 7 días en sujetos sanos la Cmáx y el AUC de atazanavir aumentaron una media de 1,5 y 2,5 veces (intervalo de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o con atazanavir más ritonavir se asoció con aumentos de los niveles plasmáticos de bilirrubina. Se recomienda la monitorización frecuente de reacciones adversas y toxicidad relacionadas con agentes antirretrovirales que son sustratos de CYP3A4 durante la administración concomitante con posaconazol.

 

Midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4

En un estudio en voluntarios sanos, posaconazol suspensión oral (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó la exposición (AUC) de midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio en voluntarios sanos, la administración de dosis repetidas de posaconazol suspensión oral (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam intravenoso (0,4 mg dosis única) en una media de 1,3 y 4,6 veces (intervalo de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; posaconazol suspensión oral 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam intravenoso en 1,6 y 6,2 veces (intervalo de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmáx y el AUC de midazolam oral (2 mg dosis única oral) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, posaconazol suspensión oral (200 mg o 400 mg) prolongó la media de la semivida de eliminación de midazolam desde aproximadamente 3-4 horas hasta 8-10 horas durante la administración concomitante.

Debido al riesgo de sedación prolongada se recomienda que se considere ajustar la dosis cuando posaconazol se administra de forma concomitante con cualquier benzodiazepina que se metaboliza mediante CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) (ver sección 4.4).

 

Bloqueantes de los canales de calcio metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipino, nisoldipino)

Se recomienda una monitorización frecuente para vigilar las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con los bloqueantes de los canales de calcio durante la administración concomitante con posaconazol. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los bloqueantes de los canales de calcio.

 

Digoxina

La administración de otros azoles se ha relacionado con aumentos en los niveles de digoxina. Por lo tanto, posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de digoxina y es necesario monitorizar los niveles de digoxina cuando se inicie o se suspenda un tratamiento con posaconazol.

 

Sulfonilureas

Las concentraciones de glucosa disminuyeron en algunos voluntarios sanos cuando se administró de forma concomitante glipizida con posaconazol. Se recomienda la monitorización de las concentraciones de glucosa en pacientes diabéticos.

 

Ácido transretinoico (ATRA) o tretinoína

Dado que ATRA se metaboliza por las enzimas hepáticas del CYP450, en particular la CYP3A4,

la administración concomitante con posaconazol, que es un potente inhibidor de la CYP3A4,

puede llevar a una mayor exposición a tretinoína dando lugar a una mayor toxicidad (sobre todo

hipercalcemia). Se deben monitorizar los niveles de calcio en el suero y, si es necesario, se deben

considerar ajustes apropiados de la dosis de tretinoína, durante el tratamiento con posaconazol y

durante los días posteriores al tratamiento.

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Embarazo

No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Posaconazol no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

Posaconazol se excreta en la leche de ratas durante la lactancia (ver sección 5.3). La excreción de posaconazol en leche humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un tratamiento con posaconazol.

 

Fertilidad

Posaconazol no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis de hasta 180 mg/kg (3,4 veces el comprimido de 300 mg, basada en las concentraciones plasmáticas en equilibrio en pacientes), ni sobre la fertilidad de ratas hembra a dosis de hasta 45 mg/kg (2,6 veces el comprimido de 300 mg, basada en las concentraciones plasmáticas en equilibrio en pacientes). No existe experiencia clínica que valore el impacto de posaconazol en la fertilidad en seres humanos.

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Se han notificado ciertas reacciones adversas con el uso de posaconazol (por ej. mareo, somnolencia, etc.) que pueden afectar potencialmente a la conducción y la utilización de máquinas, por lo que se recomienda precaución.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Los datos de seguridad provienen fundamentalmente de estudios llevados a cabo con la suspensión oral.

 

La formulación de comprimido se ha investigado únicamente en pacientes con LMA y SMD y en aquéllos que se han sometido a TCMH, con, o en riesgo de experimentar, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). La duración máxima de la exposición a la formulación de comprimido fue más corta que con la suspensión oral. La exposición plasmática obtenida con la formulación de comprimido fue mayor que la observada con la suspensión oral. No se puede descartar una mayor incidencia de reacciones adversas.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Posaconazol comprimidos

La seguridad de posaconazol comprimidos ha sido evaluada en 230 pacientes incluidos en el estudio clínico fundamental. Los pacientes fueron reclutados en un ensayo farmacocinético y de seguridad no comparativo de posaconazol comprimidos cuando se administraba como profilaxis antifúngica. Los pacientes estaban inmunocomprometidos con enfermedades subyacentes, entre las que se encontraban proceso hematológico maligno, neutropenia post-quimioterapia, EICH y afecciones posteriores a TCMH. El tratamiento con posaconazol se administró durante una mediana de duración de 28 días.

Veinte pacientes recibieron una dosis diaria de 200 mg y 210 pacientes recibieron una dosis diaria de 300 mg (después de una administración dos veces al día el día 1 en cada cohorte).

 

Seguridad de posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral

La seguridad de posaconazol suspensión oral ha sido evaluada en > 2.400 pacientes y voluntarios sanos que han participado en ensayos clínicos y de los datos postcomercialización. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron náuseas, vómitos, diarrea, pirexia y aumento de la bilirrubina.

 

La seguridad de posaconazol comprimidos se ha evaluado en 336 pacientes y voluntarios sanos reclutados en los ensayos clínicos. El perfil de seguridad de los comprimidos fue similar al de la suspensión oral.

 

Tabla de reacciones adversas

Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se incluyen por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a patir de los datos disponibles).

 

Tabla 2. Reacciones adversas clasificadas por sistema corporal y frecuencia notificadas en ensayos

clínicos y/o poscomercialización *

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:

neutropenia

Poco frecuentes:

trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía, infarto esplénico

Raras:

síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatía, hemorragia

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes:

reacción alérgica

Raras:

reacción de hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

Raras:

insuficiencia adrenal, gonadotropina disminuida en sangre

Frecuencia no conocida:

pseudoaldosteronismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:

desequilibrio electrolítico, anorexia, apetito disminuido, hipocalemia, hipomagnesemia

Poco frecuentes:

hiperglucemia, hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes:

sueños anormales, estado confusional, trastorno del sueño

Raras:

trastorno psicótico,depresión

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:

parestesia, mareo, somnolencia, cefalea, disgeusia

Poco frecuentes:

convulsiones, neuropatía, hipoestesia, temblor, afasia, insomnio

Raras:

accidente cerebrovascular, encefalopatía, neuropatía periférica, síncope

Trastornos oculares

Poco frecuentes:

visión borrosa, fotofobia, agudeza visual disminuida

Raras:

diplopía, escotoma

Trastornos del oído y del laberinto

Raras:

pérdida de audición

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes:

síndrome del QT prolongado§, electrocardiograma anormal§, palpitaciones, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, taquicardia

Raras:

“torsade de pointes”, muerte repentina, taquicardia ventricular, parada cardiorrespiratoria, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio

Trastornos vasculares

Frecuentes:

hipertensión

Poco frecuentes:

hipotensión, vasculitis

Raras:

embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

tos, epistaxis, hipo, congestión nasal, dolor pleurítico, taquipnea

Raras:

hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:

náuseas

Frecuentes:

vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, estreñimiento, molestia anorrectal

Poco frecuentes:

pancreatitis, distensión abdominal, enteritis, malestar epigástrico, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, edema de la boca

Raras:

hemorragia gastrointestinal, íleo

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes:

pruebas de función hepática elevadas (ALT elevada, AST elevada, bilirrubina elevada, fosfatasa alcalina elevada, GGT elevada)

Poco frecuentes:

lesión hepatocelular, hepatitis, ictericia, hepatomegalia, colestasis, toxicidad hepática, función hepática anormal

Raras:

insuficiencia hepática, hepatitis colestática, hepatoesplenomegalia, dolor a la palpación del hígado, asterixis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

erupción, prurito

Poco frecuentes:

ulceración de la boca, alopecia, dermatitis, eritema, petequias

Raras:

síndrome de Stevens Johnson, erupción vesicular

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes:

dolor de espalda, cervicalgia, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes:

fallo renal agudo, fallo renal, creatinina elevada en sangre

Raras:

acidosis tubular renal, nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes:

trastorno menstrual

Raras:

dolor de mama

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:

pirexia (fiebre), astenia, fatiga

Poco frecuentes:

edema, dolor, escalofríos, malestar general, malestar torácico, intolerancia a los medicamentos, sensación de inquietud, inflamación de mucosa

Raras:

edema de la lengua, edema de cara

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes:

alteración en los niveles de medicamentos, fósforo disminuido en sangre, radiografía torácica anormal

 

 

 

 

*Basadas en las reacciones adversas observadas con la suspensión oral, con los comprimidos gastrorresistentes y con el concentrado para solución para perfusión.

§ Ver sección 4.4

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos hepatobiliares

Durante la vigilancia postcomercialización de posaconazol suspensión oral fue notificada lesión hepática grave con fallecimiento (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

No existe experiencia clínica relativa a la sobredosis de posaconazol comprimidos.

 

Durante los ensayos clínicos, los pacientes que recibieron dosis de posaconazol suspensión oral de hasta 1.600 mg/día no mostraron reacciones adversas diferentes a las notificadas en pacientes con las dosis más bajas. Se produjo una sobredosis accidental en un paciente que tomó 1.200 mg de posaconazol suspensión oral dos veces al día durante 3 días. El investigador no observó reacciones adversas.

 

Posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No hay un tratamiento especial disponible en caso de sobredosis con posaconazol. Se puede considerar el tratamiento sintomático.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos para uso sistémico, derivados de triazol, código ATC: J02AC04.

 

Mecanismo de acción

Posaconazol inhibe la enzima lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis de ergosterol.

 

Microbiología

Posaconazol ha demostrado ser activo in vitro frente a los siguientes microorganismos: especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), especies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi y especies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos sugieren que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus; sin embargo, los datos clínicos son actualmente demasiado limitados para evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes causantes.

 

Resistencia

Se han identificado aislados clínicos con una sensibilidad reducida a posaconazol. El principal mecanismo de resistencia es la aparición de sustituciones en la proteína diana, CYP51.

 

Valores de los puntos de corte epidemiológicos (ECOFF) para Aspergillus spp.

Los valores ECOFF para posaconazol, que separan la población salvaje de los aislados con resistencia adquirida, han sido determinados por la metodología del European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

 

Valores ECOFF de EUCAST:

  • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
  • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
  • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
  • Aspergillus niger: 0,5 mg/l
  • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

 

Actualmente los datos son insuficientes para establecer puntos de corte clínicos para Aspergillus spp. Los valores ECOFF no equivalen a los puntos de corte clínicos.

 

Puntos de corte

Puntos de corte de concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por EUCAST para posaconazol [sensible (S); resistente (R)]:

  • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
  • Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
  • Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

 

Actualmente los datos son insuficientes para establecer puntos de corte clínicos para otras especies de Candida.

 

Combinación con otros agentes antifúngicos

El uso de tratamientos antifúngicos combinados no debería disminuir la eficacia ni de posaconazol ni de los otros tratamientos; sin embargo, actualmente no hay evidencias clínicas de que los tratamientos combinados proporcionarán un beneficio añadido.

 

Experiencia clínica

 

Resumen del estudio de extrapolación de posaconazol comprimidos

El estudio 5615 fue un estudio no comparativo y multicéntrico llevado a cabo para evaluar las propiedades farmacocinéticas, la seguridad y la tolerabilidad de posaconazol comprimidos. El estudio 5615 se realizó en una población de pacientes similar a la estudiada previamente en el programa clínico fundamental de posaconazol suspensión oral. Los datos farmacocinéticos y de seguridad obtenidos del estudio 5615 se extrapolaron con los datos existentes (incluidos los datos de eficacia) con la suspensión oral.

 

La población de sujetos incluyó: 1) pacientes con LMA o SMD que hubieran recibido recientemente quimioterapia y que hubieran desarrollado o se previó que iban a desarrollar una neutropenia significativa o 2) pacientes que se hubieran sometido a un TCMH y estuvieran recibiendo terapia inmunosupresora para la prevención o el tratamiento de EICH. Se evaluaron dos grupos diferentes de dosificación: 200 mg dos veces al día el día 1, seguidos de 200 mg una vez al día (Parte IA) y 300 mg dos veces al día el día 1, seguidos de 300 mg una vez al día (Parte 1B y Parte 2).

 

El día 1 se recogieron muestras para farmacocinética seriadas, así como en el estado de equilibrio el día 8, de todos los sujetos de la Parte 1 y de un subgrupo de sujetos de la Parte 2. Asimismo, se recogieron muestras para farmacocinética dispersas en varios días durante el estado de equilibrio antes de la siguiente dosis (Cmin) de una población de sujetos mayor. Basándose en la media de las concentraciones Cmin, se pudo calcular una previsión de la concentración media (Cm) de 186 sujetos a los que se les administraron 300 mg. El análisis para farmacocinética de Cm en pacientes encontró que el 81 % de los sujetos tratados con la dosis de 300 mg una vez al día alcanzó la Cm prevista en el estado de equilibrio de entre 500-2.500 ng/ml. Un sujeto (?1 %) tuvo una Cm prevista inferior a 500 ng/ml y el 19 % de los sujetos mostró una Cm prevista superior a 2.500 ng/ml. Los sujetos alcanzaron una media de Cm prevista en el equilibrio de 1.970 ng/ml.

 

En la Tabla 3 se muestra una comparación de la exposición (Cm) alcanzada después de la administración de posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral a dosis terapéuticas en pacientes representados según los análisis por cuartiles. Las exposiciones obtenidas tras la administración de los comprimidos son generalmente mayores que las exposiciones posteriores a la administración de posaconazol suspensión oral, aunque se solapan con ellas.

 

Tabla 3. Análisis por cuartiles de Cm de los estudios fundamentales en pacientes con posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral

 

 

Posaconazol comprimidos

Posaconazol suspensión oral

 

Profilaxis en LMA y TCMH

Estudio 5615

Profilaxis en EICH

Estudio 316

Profilaxis en neutropenia Estudio 1899

Tratamiento - aspergilosis invasora Estudio 0041

 

300 mg una vez al día (Día 1, 300 mg dos veces al día)*

200 mg tres veces al día

200 mg tres veces al día

200 mg cuatro veces al día (hospitalizado) posteriormente

400 mg dos veces al día

Cuartil

Intervalo de pCm (ng/ml)

Intervalo de Cm (ng/ml)

Intervalo de Cm (ng/ml)

Intervalo de Cm (ng/ml)

Q1

442-1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1.240-1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1.719-2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

Q4

2.304-9.523

1.563 - 3.650

734 - 2.200

877 – 2.010

pCm: Cm prevista

Cm = la concentración media medida en el estado de equilibrio

*20 pacientes recibieron 200 mg una vez al día (Día 1, 200 mg dos veces al día)

 

Resumen de los estudios de posaconazol suspensión oral

 

Aspergilosis invasiva

Se evaluó posaconazol suspensión oral 800 mg/día en dosis fraccionadas para el tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes con una enfermedad resistente a la amfotericina B (incluyendo formulaciones liposómicas) o a itraconazol, o en pacientes que eran intolerantes a estos medicamentos en un ensayo no comparativo de tratamiento de rescate (Estudio 0041). Los resultados clínicos se compararon con los de un grupo control externo obtenidos a partir de la revisión retrospectiva de historias clínicas. El grupo control externo incluyó 86 pacientes tratados con la terapia disponible (las mencionadas anteriormente) en su mayor parte al mismo tiempo y en los mismos centros que los pacientes tratados con posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron resistentes al tratamiento previo tanto en el grupo de posaconazol (88 %) como en el grupo control externo (79 %).

Según se muestra en la Tabla 4, se observó una respuesta satisfactoria (resolución completa o parcial) al final del tratamiento en un 42 % de los pacientes tratados con posaconazol comparados con el 26 % del grupo externo. No obstante, no era un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo control externo se deben considerar con precaución.

 

Tabla 4. Eficacia global de posaconazol suspensión oral al final del tratamiento de la aspergilosis invasora en comparación con un grupo control externo

 

Posaconazol suspensión oral

Grupo control externo

Respuesta Global

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Éxito por especies

Todas confirmadas micológicamente Aspergillus spp.2

 

 

 

34/76

 

 

 

(45 %)

 

 

 

19/74

 

 

 

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. níger

3/5

(60 %)

2/7

(29 %)

2 Incluye otras especies menos frecuentes o especies desconocidas

 

Fusarium spp.

11 de 24 pacientes que tenían fusariosis probada o probable se trataron con éxito con posaconazol suspensión oral 800 mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 124 días y hasta 212 días. De entre dieciocho pacientes que fueron intolerantes o que presentaron infecciones resistentes a amfotericina B o itraconazol, siete pacientes se clasificaron como respondedores.

 

Cromoblastomicosis/Micetoma

9 de 11 pacientes se trataron con éxito con posaconazol suspensión oral 800 mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 268 días y hasta 377 días. Cinco de estos pacientes tenían cromoblastomicosis debida a Fonsecaea pedrosoi y 4 tenían micetoma, en su mayor parte debido a especies de Madurella.

 

Coccidioidomicosis

11 de 16 pacientes se trataron con éxito (al final del tratamiento resolución completa o parcial de los signos y síntomas presentes en el estado basal) con posaconazol suspensión oral 800 mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 296 días y hasta 460 días.

 

Profilaxis de Infecciones Fúngicas Invasoras (IFI) (Estudios 316 y 1899)

Se realizaron dos estudios de profilaxis, aleatorizados y controlados, en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras.

 

El estudio 316 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de posaconazol suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol cápsulas (400 mg una vez al día) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con enfermedad injerto contra huésped (EICH). La variable principal de valoración de la eficacia fue la incidencia de IFI probadas/probables en la semana 16 después de la aleatorización, determinada por un comité de expertos externo, ciego e independiente. La variable secundaria de valoración fue la incidencia de IFI probadas/probables durante el periodo de tratamiento (desde la primera dosis a la última dosis del medicamento del estudio + 7 días). La mayoría de los pacientes incluidos tenía al inicio del estudio EICH aguda de grado 2 o 3 (377/600, [63 %]) o EICH extensiva crónica (195/600, [32,5 %]). La duración media del tratamiento fue de 80 días para posaconazol y 77 días para fluconazol.

 

El estudio 1899 fue un ensayo aleatorizado y ciego para el evaluador, con posaconazol suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol suspensión (400 mg una vez al día) o itraconazol solución oral (200 mg dos veces al día) en pacientes neutropénicos que estaban recibiendo quimioterapia citotóxica por leucemia mielógena aguda o síndromes mielodisplásicos. La variable principal de valoración de la eficacia fue la incidencia de IFI probadas/probables determinada por un comité de expertos externo, ciego e independiente, durante el periodo de tratamiento. La variable secundaria de valoración fue la incidencia de IFI probadas/probables 100 días después de la aleatorización. La enfermedad subyacente más frecuente fue la leucemia mielógena aguda de nuevo diagnóstico (435/602, [72 %]). La duración media del tratamiento fue de 29 días para posaconazol y 25 días para fluconazol/itraconazol.

 

En estos dos estudios de profilaxis, la infección que apareció con más frecuencia fue aspergilosis. Ver las Tablas 5 y 6 para los resultados de ambos estudios. Aparecieron menos infecciones por Aspergillus en pacientes que recibieron posaconazol en profilaxis en comparación con los pacientes control.

 

Tabla 5. Resultados de los estudios clínicos en profilaxis de Infecciones Fúngicas Invasoras

Estudio

Posaconazol suspensión oral

Controla

Valor de p

Porcentaje (%) de pacientes con IFI probadas/probables

Durante el periodo de tratamientob

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

Periodo de tiempo fijadoc

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:                             FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:                             En el estudio 1899 era el periodo desde la aleatorización hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7 días; en el estudio 316 era el periodo desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7 días.

c:               En 1899, era el periodo desde la aleatorización hasta 100 días después de la aleatorización; en 316 era el periodo desde la evaluación basal hasta 111 días después de ella.

d:               Todos los aleatorizados

e:               Todos los tratados

 

Tabla 6. Resultados de los estudios clínicos en Profilaxis de Infecciones Fúngicas Invasoras

Estudio

 

Posaconazol suspensión oral

Controla

Porcentaje (%) de pacientes con Aspergilosis probada/probable

Durante el periodo de tratamientob

1899d

2/304 (1)

25/298 (8)

316e

3/291 (1)

22/288 (8)

Periodo de tiempo fijadoc

1899d

4/304 (1)

33/298 (11)

316 d

7/301 (2)

27/299 (9)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:               FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:               En el estudio 1899 era el periodo desde la aleatorización hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7 días; en el estudio 316 era el periodo desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7 días.

c:               En 1899, era el periodo desde la aleatorización hasta 100 días después de la aleatorización; en 316 era el periodo desde la evaluación basal hasta 111 días después de ella.

d:               Todos los aleatorizados

e:               Todos los tratados

 

En el estudio 1899, se observó una disminución significativa en todas las causas de mortalidad a favor de posaconazol [POS 49/304 (16 %) frente a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Según la estimación de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta 100 días después de la aleatorización fue significativamente superior para los que recibieron posaconazol; este beneficio en la supervivencia se demostró cuando el análisis consideró todas las causas de muerte (P= 0,0354), así como las muertes relacionadas con IFI (P = 0,0209).

 

En el estudio 316, la mortalidad global fue similar (POS, 25 %; FLU, 28 %); no obstante, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente inferior en el grupo de POS (4/301) que en el grupo de FLU (12/299; P= 0,0413).

 

Población pediátrica

No existe experiencia pediátrica con posaconazol comprimidos.

 

Se trataron dieciséis pacientes, entre 8-17 años de edad, con posaconazol suspensión oral 800 mg/día en un estudio para infecciones fúngicas invasoras. En base a los datos disponibles en 16 de estos pacientes pediátricos, el perfil de seguridad parece ser similar al de los pacientes ≥ 18 años de edad.

 

Además, doce pacientes entre 13-17 años de edad recibieron 600 mg/día de posaconazol suspensión oral como profilaxis de infecciones fúngicas invasoras (Estudios 316 y 1899). El perfil de seguridad en estos pacientes < 18 años de edad parece similar al perfil de seguridad observado en adultos. En base a los datos farmacocinéticos en 10 de estos pacientes pediátricos, el perfil farmacocinético parece ser similar al de pacientes ≥ 18 años de edad.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

 

Evaluación por electrocardiograma

Se obtuvieron ECG múltiples, coincidentes en el tiempo, recogidos durante un periodo de 12 horas antes y durante la administración de posaconazol suspensión oral (400 mg dos veces al día con comidas ricas en grasas) de 173 voluntarios sanos varones y mujeres de entre 18 y 85 años de edad.

No se observaron cambios clínicamente relevantes en el intervalo QTc medio (Fridericia) con respecto al estado basal.

 

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Relaciones farmacocinética / farmacodinámica

Se observó una correlación entre la exposición total al medicamento dividida por la CMI (AUC/CMI) y los resultados clínicos. La relación crítica para los sujetos con infecciones por Aspergillus fue de ~ 200. Es particularmente importante intentar asegurar que se alcanzan los niveles plasmáticos máximos en pacientes infectados por Aspergillus (ver secciones 4.2 y 5.2 sobre las pautas de dosificación recomendadas).

 

Absorción

Los comprimidos de posaconazol se absorben con una mediana de tmáx de 4 a 5 horas y muestran una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 300 mg.

 

Después de la administración a voluntarios sanos de una dosis única de 300 mg de posaconazol comprimidos tras una comida rica en grasas, el AUC0-72 horas y la Cmax fueron superiores en comparación con su administración en ayunas (51 % y 16 % para el AUC0-72 horas y la Cmax,

respectivamente).

 

Después de la administración de comprimidos de posaconazol las concentraciones plasmáticas de posaconazol pueden aumentar en algunos pacientes con el paso del tiempo. No se conoce completamente la razón de esta dependencia con el tiempo.

 

Distribución

Posaconazol, tras la administración del comprimido, presenta un volumen de distribución aparente medio de 394 l (42 %), oscilando entre 294-583 l entre los estudios realizados en voluntarios sanos.

Posaconazol se une altamente a proteínas (> 98 %), predominantemente a albúmina sérica.

 

Biotransformación

Posaconazol no tiene ningún metabolito principal circulante, y sus concentraciones no parece que se

vean alteradas por los inhibidores de las enzimas CYP450. De entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónicos de posaconazol, observándose únicamente unas cantidades menores de metabolitos oxidativos (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces suponen aproximadamente el 17 % de la dosis radiomarcada administrada.

 

Eliminación

Posaconazol, tras la administración de los comprimidos, se elimina lentamente, con una semivida media (t½) de 29 horas (intervalo de 26 a 31 horas) y un aclaramiento aparente medio que oscila entre 7,5 y 11 l/h. Tras la administración de 14C-posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente en las heces (77 % de la dosis radiomarcada), siendo el componente principal el compuesto parental (66 % de la dosis radiomarcada). El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con un 14 % de la dosis radiomarcada excretada en la orina (< 0,2 % de la dosis radiomarcada es compuesto parental). Las concentraciones plasmáticas del estado de equilibrio se alcanzan antes del día 6 a la dosis de 300 mg (una vez al día, después de una dosis de "carga" dos veces al día el día 1).

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños (< 18 años)

No existe experiencia pediátrica con posaconazol comprimidos.

La farmacocinética de posaconazol suspensión oral se ha evaluado en pacientes pediátricos. Tras la administración de 800 mg al día de posaconazol suspensión oral en dosis fraccionadas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras, las concentraciones mínimas plasmáticas medias de 12 pacientes de 8 - 17 años de edad (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones de 194 pacientes de 18 - 64 años de edad (817 ng/ml). No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes pediátricos menores de 8 años de edad. Del mismo modo, en los estudios en profilaxis, la concentración media (Cm) de posaconazol en el estado de equilibrio fue comparable en diez adolescentes (13-17 años de edad) a la Cm alcanzada en adultos (≥ 18 años de edad).

 

Sexo

La farmacocinética de posaconazol comprimidos es comparable en hombres y mujeres.

 

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de posaconazol comprimidos es comparable entre los sujetos jóvenes y de edad avanzada. No se observaron diferencias globales respecto a la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes; por lo tanto, no se recomienda el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.

 

Raza

No hay suficientes datos entre diferentes razas con posaconazol comprimidos.

 

Se produjo una leve disminución (16 %) en el AUC y Cmáx de posaconazol suspensión oral en sujetos de raza negra con respecto a sujetos de raza blanca. Sin embargo, el perfil de seguridad de posaconazol fue similar entre los sujetos de raza negra y de raza blanca.

 

Peso

La modelización farmacocinética con una formulación de comprimido oral sugiere que los pacientes que pesan más de 120 kg pueden tener una menor exposición a posaconazol. Por lo tanto, se aconseja una vigilancia estrecha de las infecciones fúngicas intercurrentes en pacientes que pesen más de 120 kg.

 

Los pacientes con un peso corporal bajo (< 60 kg), en particular aquellos que reciben posaconazol después de un TCMH, son más propensos a experimentar concentraciones plasmáticas más altas de posaconazol y se deben monitorizar las reacciones adversas con atención.

 

Insuficiencia renal

Tras la administración de una dosis única de posaconazol suspensión oral, no se produjo ningún efecto sobre la farmacocinética de posaconazol por insuficiencia renal leve y moderada (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis. En sujetos con insuficiencia renal grave (n=6,Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), el AUC de posaconazol fue altamente variable [> 96 % CV (coeficiente de variación)] en comparación con otros grupos renales [< 40 % CV]. Sin embargo, dado que posaconazol no se elimina significativamente por vía renal, no se espera un efecto por insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de posaconazol y no se recomienda un ajuste de la dosis. Posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis.

 

Recomendaciones similares se aplican a posaconazol comprimidos; sin embargo, no se ha realizado ningún estudio específico con posaconazol comprimidos.

 

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única de 400 mg de posaconazol suspensión oral en pacientes (seis por grupo) con insuficiencia hepática leve (Clase A en la clasificación de Child-Pugh), moderada (Clase B en la clasificación de Child-Pugh) o grave (Clase C en la clasificación de Child-Pugh), la media del AUC se multiplicó 1,3 a 1,6 veces en comparación con la de sujetos control con función hepática normal. No se determinaron concentraciones de posaconazol libre y por lo tanto no puede excluirse que la exposición al posaconazol libre sea superior al incremento del 60 % observado en la AUC total. La semivida (t½) de eliminación se prolongó de aproximadamente 27 horas hasta ~ 43 horas en los respectivos grupos. No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, pero se aconseja tener precaución debido a la posibilidad de aumento de la exposición plasmática.

 

Recomendaciones similares se aplican a posaconazol comprimidos; sin embargo, no se ha realizado ningún estudio específico con posaconazol comprimidos.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Según se observó con otros agentes antifúngicos azoles, los efectos relacionados con la inhibición de la síntesis de hormonas esteroideas se observaron en estudios de toxicidad con dosis repetidas de posaconazol. Se observaron efectos supresores adrenales en estudios de toxicidad en ratas y en perros, con unas exposiciones iguales o mayores a las obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos.

 

Se produjo fosfolipidosis neuronal en perros tratados durante ≥ 3 meses con exposiciones sistémicas menores a las obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos. Este efecto no se observó en monos tratados durante un año. En estudios de neurotoxicidad a doce meses en perros y en monos no se observaron efectos funcionales en los sistemas nerviosos central o periférico con exposiciones sistémicas mayores a las alcanzadas terapéuticamente.

 

En el estudio a 2 años en ratas se observó una fosfolipidosis pulmonar, que dio lugar a una dilatación y obstrucción de los alveolos. Estos efectos no son necesariamente indicativos de potenciales cambios funcionales en seres humanos.

 

No se observaron efectos sobre los electrocardiogramas, incluyendo los intervalos QT y QTc, en un estudio de seguridad farmacológica con dosis repetidas en monos con concentraciones plasmáticas máximas 8,5 veces mayores a las concentraciones obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos. La ecocardiografía no reveló ninguna indicación de descompensación cardíaca en un estudio de seguridad farmacológica con dosis repetidas en ratas con una exposición sistémica 2,1 veces mayor a la obtenida terapéuticamente. Se observaron presiones sanguíneas sistólica y arterial elevadas (de hasta 29 mm Hg) en ratas y en monos con exposiciones sistémicas 2,1 y 8,5 veces mayores, respectivamente, a las obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos.

 

Se llevaron a cabo estudios de reproducción y de desarrollo perinatal y postnatal en ratas. Con exposiciones menores a las obtenidas con dosis terapéuticas en seres humanos, posaconazol provocó modificaciones y malformaciones esqueléticas, distocia, aumento de la duración de la gestación y tamaños medios de camada y viabilidad postnatal reducidos. En los conejos, posaconazol fue embriotóxico con exposiciones mayores a las obtenidas con dosis terapéuticas. Según se observó con otros agentes antifúngicos azoles, estos efectos sobre la reproducción se consideraron debidos a un efecto relacionado con el tratamiento en la esteroidogénesis.

 

Posaconazol no fue genotóxico en estudios in vitro ni in vivo. Los estudios de carcinogenicidad no revelaron riesgos especiales para los seres humanos.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Núcleo del comprimido

Copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato (1:1)

Trietil citrato (E1505)

Xilitol (E967)

Hidroxipropil celulosa (E463)

Galato de propilo (E310)

Celulosa microcristalina (E-460)

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa sódica

Fumarato estearil de sodio

 

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

3 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Blíster triple (PVC/PE/PVdC) blanco opaco-aluminio, o blíster perforado con dosis unitarias en cajas de 24 o 96 comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de POSACONAZOL ACCORD 100 mg Comp. gastrorresistente

Ningúna medida especial. 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta, Barcelona,

08039 Barcelona, España

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/19/1379/001-004

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

20/11/2021