SARCLISA 1400 MG SOLUCION INYECTABLE   

Cada vial contiene 1 400 mg de isatuximab en 10 mL de solución (140 mg/mL).

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal (mAb) derivado de la inmunoglobulina G1 (IgG1) producido a partir de una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino, CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla (pH de 6,2; osmolaridad de 280 a 380 mOsm/kg).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones sistémicas a la administración (SARs)

En ensayos clínicos con isatuximab subcutáneo (N=522), se produjeron SARs en 16 pacientes (3,1 %); 14 pacientes (2,7%) experimentaron solo un episodio. En la primera administración se produjo una SAR en 10 pacientes (1,9%). Fueron principalmente de grados bajos (grado 1 o 2) y se resolvieron como máximo en 3 días. Los síntomas notificados de SARs (todos por debajo del 1%) fueron principalmente pirexia, disnea y taquicardia sinusal. Hubo un episodio de grado 3 de SAR en un paciente que experimentó hipertensión y disnea. En caso de SARs de grado >2, se deben considerar ajustes en la administración (ver secciones 4.2 y 4.8).

Para disminuir el riesgo y la gravedad de las SARs, se debe medicar a los pacientes antes de la administración de isatuximab subcutáneo con montelukast (solo en el ciclo 1), paracetamol, difenhidramina o equivalente; la dexametasona se debe usar tanto como premedicación como tratamiento anti-mieloma (ver sección 4.2).

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia en ensayos clínicos con isatuximab subcutáneo o intravenoso en tratamientos de combinación. Con los tratamientos de combinación con isatuximab subcutáneo, se observó una mayor incidencia de neutropenia de grado 3-4 notificada como anomalía de laboratorio en pacientes con peso corporal ≤ 50 kg en comparación con pacientes con un peso corporal mayor, con incidencias similares, sin embargo, de complicaciones neutropénicas (ver sección 4.8).

Durante el tratamiento se deben monitorizar periódicamente los recuentos completos de células sanguíneas. Se puede considerar la profilaxis antibacteriana y antiviral (como la profilaxis del herpes zóster) durante el tratamiento (ver sección 4.2). Los pacientes con neutropenia deben ser monitorizados para detectar signos de infección. No se recomiendan reducciones de dosis de isatuximab subcutáneo. Se debe considerar retrasar la dosis de isatuximab subcutáneo y el uso de factores estimulantes de colonias (p. ej. G-CSF) para mitigar el riesgo de neutropenia (ver sección 4.2).

Infecciones

Se han notificado infecciones en ensayos clínicos con isatuximab subcutáneo o intravenoso en tratamientos de combinación, con una incidencia del 66,4% de los pacientes, incluyendo infecciones de grado ≥3 notificadas en el 29,9% de los pacientes. Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron infección del tracto respiratorio superior, neumonía y bronquitis (ver sección 4.8).

Los pacientes que reciben isatuximab subcutáneo deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos de infección e instaurar un tratamiento estándar adecuado. Se debe considerar durante el tratamiento la profilaxis antibacteriana y antiviral (como la profilaxis del herpes zóster) (ver sección 4.2).

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias (SNMPs) en ensayos clínicos con isatuximab subcutáneo o intravenoso en tratamientos de combinación (ver sección 4.8).

La incidencia global de SNMPs en pacientes expuestos a isatuximab (formulaciones subcutáneas e intravenosas) es del 5,4%. Monitorice a los pacientes para el desarrollo de segundas neoplasias malignas primarias e inicie el tratamiento según esté indicado.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes que recibieron isatuximab administrado intravenosamente. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados y se deben tomar las precauciones apropiadas.

Interferencia con las pruebas serológicas (prueba de antiglobulina indirecta)

Isatuximab se une a la proteína CD38 en los eritrocitos (RBCs) y puede causar un resultado falso positivo en la prueba de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta). Esta interferencia con la prueba de Coombs indirecta puede persistir durante al menos 6 meses después de la última administración de isatuximab. Para evitar posibles problemas con la transfusión de RBC, los pacientes que reciben tratamiento con isatuximab se deben someter a pruebas de tipificación sanguínea y análisis de anticuerpos antes de la primera administración. Se puede considerar fenotipar antes de empezar el tratamiento con isatuximab de acuerdo con la práctica local. Si el tratamiento con isatuximab ya ha comenzado, se debe informar al banco de sangre. Se debe monitorizar a los pacientes para determinar el riesgo teórico de hemólisis. Si se requiere una transfusión de emergencia, se pueden administrar RBCs compatibles con el grupo ABO/Rh sin la realización de pruebas cruzadas de acuerdo con los procedimientos del banco de sangre local (ver sección 4.5).

Interferencia con la determinación de respuesta completa

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal IgG kappa que se puede detectar tanto en los ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) como de inmunofijación (IFE) utilizados para el monitoreo clínico de la proteína M endógena. Esta interferencia puede persistir durante al menos 6 meses tras la última administración de isatuximab. En pacientes con muy buena respuesta parcial persistente, donde se sospecha interferencia, considere realizar un ensayo IFE validado específico de isatuximab (Sebia Hydrashift) para eliminar la interferencia de isatuximab y visualizar específicamente cualquier proteína M sérica restante, para facilitar la determinación de la respuesta completa (ver sección 4.5).

Materiales educativos

Todos los prescriptores que tengan la intención de prescribir isatuximab, así como los profesionales sanitarios de los bancos de sangre/centros de transfusión, se deben asegurar de que han recibido y están familiarizados con el material educativo para profesionales sanitarios preparado para la gestión del riesgo de interferencia con las pruebas serológicas. Los prescriptores deben explicar a los pacientes que isatuximab puede afectar a los resultados de sus pruebas serológicas durante al menos 6 meses después de su última dosis de isatuximab. Esto también se explica en la tarjeta de información para paciente que los prescriptores deben entregar a los pacientes en el momento de la primera dosis de Sarclisa. Se debe indicar a los pacientes que lleven la tarjeta durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de que haya finalizado el tratamiento y que la compartan con el equipo sanitario implicado en su atención.

Pacientes de edad avanzada

Los datos son limitados en la población de edad avanzada ≥ 85 años (ver sección 4.8).

Peso corporal > 120 kg

Existe un potencial de eficacia reducida con isatuximab subcutáneo en pacientes con un peso corporal > 120 kg, debido al efecto del peso corporal sobre la exposición (ver sección 5.2).

No se espera que la farmacocinética en la administración conjunta de isatuximab subcutáneo y de pomalidomida, carfilzomib, bortezomib y lenalidomida se vea influenciada por su administración concomitante, como se demostró con isatuximab intravenoso.

Interferencia con pruebas serológicas

Debido a que la proteína CD38 se expresa en la superficie de los eritrocitos, isatuximab, un anticuerpo anti-CD38, puede interferir con las pruebas serológicas del banco de sangre con posibles reacciones falsas positivas en las pruebas de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta), pruebas de detección (screening) de anticuerpos, paneles de identificación de anticuerpos y pruebas cruzadas de globulina antihumana (AHG) en pacientes tratados con isatuximab (ver sección 4.4). Esta interferencia puede persistir durante al menos 6 meses tras la última administración de isatuximab. Los métodos que permiten reducir las interferencias incluyen el tratamiento reactivo de los RBCs con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la unión de isatuximab u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando RBCs tratados con DTT.

Interferencia con la electroforesis de proteínas séricas y pruebas de inmunofijación

Isatuximab se puede detectar en los ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) e inmunofijación (IFE) utilizados para el seguimiento de las inmunoglobulinas monoclonales (proteína M) de la enfermedad, y podría interferir con la clasificación precisa de la respuesta según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) (ver sección 4.4). Esta interferencia puede persistir durante al menos 6 meses tras la última administración de isatuximab. Debido a esta interferencia, el ensayo Hydrashift se utilizó rutinariamente en los estudios clínicos IRAKLIA e IZALCO para evaluar la eficacia y determinar la respuesta completa en pacientes con proteína IgG kappa del mieloma.

En pacientes con una muy buena respuesta parcial, en los que se sospeche interferencia, considere usar un ensayo IFE específico para isatuximab validado (Sebia Hydrashift) para eliminar la interferencia de isatuximab y visualizar específicamente cualquier proteína M sérica restante, para facilitar la determinación de una respuesta completa (ver sección 4.4).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil tratadas con isatuximab deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la interrupción del tratamiento.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de isatuximab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con isatuximab en animales. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre del embarazo. No se recomienda el uso de isatuximab en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si isatuximab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento, disminuyendo a bajas concentraciones poco después; sin embargo, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este breve período justo después del nacimiento. Para este período específico, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con isatuximab tras considerar el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer. Posteriormente, isatuximab se podrá usar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos y animales para determinar los posibles efectos de isatuximab sobre la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección 5.3).

Isatuximab tiene una influencia de menor a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga y mareos en pacientes que reciben isatuximab y esto se debe tener en cuenta al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes con isatuximab subcutáneo o intravenoso en tratamientos de combinación (N=2 656) fueron reacciones relacionadas con la perfusión (27,5%), diarrea (27,2%), neutropenia (25,1%), infección del tracto respiratorio superior (23%), neumonía (22%) y fatiga (20,7%). La reacción adversa grave más frecuente fue neumonía (16,5%). La interrupción definitiva del tratamiento del estudio debido a reacciones adversas se notificó en el 10,2% de los pacientes (debido a neumonía en el 1,1% de los pacientes). Las reacciones adversas con desenlace mortal durante el tratamiento se notificaron en el 5,9% de los pacientes (debido a neumonía en el 1,9% de los pacientes).

El perfil de seguridad de isatuximab 1 400 mg subcutáneo (N=522) en tratamientos de combinación fue en general consistente con el perfil de seguridad conocido de isatuximab 10 mg/kg intravenoso (N=2 134) en monoterapia o en tratamientos de combinación. Se observaron diferencias en las reacciones sistémicas a la administración con una menor incidencia notificada con isatuximab subcutáneo (3,1%) frente a isatuximab intravenoso (33,5%). Las reacciones en el lugar de inyección asociadas con la administración de isatuximab subcutáneo se notificaron en el 1,48% de las inyecciones (11,9% de los pacientes), todas de grado ≤2.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se describen por intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); “frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)”.Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas se notificaron en estudios clínicos (ver sección 5.1) y en el ámbito poscomercialización.

Isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona (Isa-Pd)

La Tabla 5 presenta los datos de seguridad agrupados de 827 pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario (MMRR) tratados con isatuximab subcutáneo 1 400 mg (307 pacientes) o con isatuximab intravenoso 10 mg/kg (520 pacientes). Los datos incluyen pacientes de los estudios IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA-MM (EFC14335), y TCD14079.

Tabla 5: reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con isatuximab subcutáneo o con la formulación intravenosa en combinación con pomalidomida y dexametasona

a El término neumonía es una agrupación de términos.

b Basado en segundas neoplasias malignas primarias notificadas durante el período de tratamiento del estudio y durante el período posterior al tratamiento

c Los valores hematológicos de laboratorio se registraron como TEAEs solo si dieron lugar a la interrupción del tratamiento y/o modificación de la dosis y/o cumplieron un criterio de gravedad. El término neutropenia es una agrupación de neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

d Basado en la experiencia poscomercialización con isatuximab intravenoso.

e Ver "Descripción de reacciones adversas seleccionadas".

f Basado en los brazos de isatuximab intravenoso de los estudios clínicos de isatuximab SC e IV (N=520).

g Basado en los brazos de isatuximab subcutáneo de los estudios clínicos de isatuximab SC (N=307).

MedDRA 27.00

Isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona (Isa-Kd)

La Tabla 6 presenta los datos de seguridad agrupados de 251 pacientes con MMRR tratados con isatuximab subcutáneo 1 400 mg o con isatuximab intravenoso 10 mg/kg. Los datos incluyen 74 pacientes de los estudios IZALCO (ACT17453) e IKEMA (EFC15246).

Tabla 6: reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con la formulación de isatuximab subcutáneo o intravenoso en combinación con carfilzomib y dexametasona

a El término neumonía es una agrupación de términos.

b Basado en segundas neoplasias malignas primarias notificadas durante el período de tratamiento del estudio y durante el período posterior al tratamiento

c Los valores hematológicos de laboratorio se registraron como TEAEs solo si dieron lugar a la interrupción del tratamiento y/o modificación de la dosis y/o cumplieron un criterio de gravedad. El término neutropenia es una agrupación de neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

d Basado en la experiencia poscomercialización con isatuximab intravenoso.

e Ver "Descripción de reacciones adversas seleccionadas".

f Basado en el estudio clínico de isatuximab intravenoso (N=177).

g Basado en el estudio clínico de isatuximab subcutáneo (N=74).

MedDRA 27.0

Isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (Isa-VRd)

La Tabla 7 presenta los datos de seguridad agrupados de 904 pacientes con MMND elegibles o no para trasplante autólogo de células madre, tratados con isatuximab subcutáneo 1 400 mg (141 pacientes) o con isatuximab intravenoso 10 mg/kg (763 pacientes). Los datos incluyen pacientes de los estudios IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 y GMMG-HD7 (IIT 15403).

Tabla 7: reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con la formulación de isatuximab subcutáneo o intravenoso en combinación con bortezomib, lenalidomida, y dexametasona

a El término neumonía es una agrupación de términos.

b Basado en segundas neoplasias malignas primarias notificadas durante el período de tratamiento del estudio y durante el período posterior al tratamiento

c El término neutropenia es una agrupación de neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

d Basado en la experiencia poscomercialización con isatuximab intravenoso.

e Ver "Descripción de reacciones adversas seleccionadas".

f Basado en los brazos de isatuximab intravenoso de los estudios clínicos de isatuximab SC e IV (N=763).

g Basado en los brazos de isatuximab subcutáneo de los estudios clínicos de isatuximab SC (N=141).

MedDRA 27.0

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones sistémicas a la administración (SARs)

En los ensayos clínicos (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 y TCD15484, N=522), se notificaron SARs relacionadas con isatuximab subcutáneo en el 3,1% de los pacientes. Las SARs se produjeron en la primera administración en el 1,9% de los pacientes y en administraciones posteriores en el 1,3% de los pacientes. En los pacientes que experimentaron SARs, estas se produjeron desde el día de la administración (42,1% de los pacientes) hasta 3 días después de la administración (15,8% de los pacientes). Se notificaron SARs de grado 1 en el 1,9% de los pacientes, de grado 2 en el 1,0% y de grado 3 en el 0,2%. No se notificaron SARs de grado 4 o 5. Todas las SARs se resolvieron, en 1 día en el 42,1% de los pacientes, en 2 días en el 15,8% de los pacientes y en al menos 3 días en el 42,1% de los pacientes. No se interrumpieron ni se suspendieron de forma permanente las administraciones de isatuximab SC debido a SARs (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos de mieloma múltiple con isatuximab intravenoso, se han notificado reacciones anafilácticas asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión en el 0,3% de los pacientes. En el ámbito poscomercialización, se han notificado casos fatales de reacciones anafilácticas con isatuximab administrado por vía intravenosa.

Reacciones en el lugar de inyección (RLIs)

En los ensayos clínicos (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 y TCD15484, N=522), se notificaron reacciones en el lugar de inyección (RLIs) con la administración subcutánea de isatuximab en el 11,9% (10% de grado 1 y 1,9% de grado 2) de los pacientes y en el 1,48% de las inyecciones (154 episodios de 10 422 inyecciones). No se notificaron RLIs de grado 3, 4 o 5. Las RLIs se produjeron el día de la administración en el 85,9% de los pacientes. Todas las RLIs se resolvieron, el 74,3% de ellas se resolvieron el mismo día. Con Isa-SC + Pd e Isa-SC + Kd, el 5% de los pacientes experimentaron síntomas de RLI (no se recogieron en los estudios de Isa-VRd). Los síntomas de RLI más frecuentes (>1%) fueron eritema en el lugar de inyección (3,4%), tumefacción en el lugar de inyección (1,8%) y dolor en el lugar de inyección (1,6%).

En IZALCO, la incidencia de RLI (8,1% de los pacientes) fue similar con la administración con OBDS CirCLIQ (0,86% de las inyecciones con OBDS CirCLIQ) y la administración manual (1,34% de las inyecciones manuales).

En IRAKLIA, de los 12 pacientes (4,6% de los pacientes, 55 administraciones) con al menos una administración subcutánea de Sarclisa realizada en el domicilio, se notificó 1 RLI. La RLI fue un episodio único de grado 1 que se resolvió el mismo día.

Infecciones

En los estudios clínicos de las formulaciones intravenosa y subcutánea de isatuximab (N=2 656), las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron infección del tracto respiratorio superior (23,0%), neumonía (22,0%) y bronquitis (11,0%). Las infecciones de grado ≥3 se notificaron en el 29,9% de los pacientes, incluyendo el 16,6% de neumonía de grado ≥3. Las infecciones graves se notificaron en el 29,0% de los pacientes. La infección grave más frecuente fue neumonía (16,5%). Las interrupciones del tratamiento debido a infección se notificaron en el 4,0% de los pacientes. Las infecciones mortales se notificaron en el 3,4% de los pacientes. Se han observado complicaciones neutropénicas en el 9,0% de los pacientes, incluyendo el 2,5% de neutropenia febril y el 7,2% de infecciones neutropénicas.

Segundas neoplasias malignas primarias

En los ensayos clínicos de las formulaciones intravenosa y subcutánea de isatuximab (N=2 656), se notificaron segundas neoplasias malignas primarias (SNMPs) en 144 pacientes (5,4%), con una tasa de 3,0 por 100 personas-año. Las SNMPs fueron cáncer de piel en 89 pacientes (3,4%), tumores sólidos distintos del cáncer de piel en 52 pacientes (2,0%) y neoplasia maligna hematológica en 8 pacientes (0,3%). Las segundas neoplasias malignas notificadas con mayor frecuencia fueron el carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas de piel (1,5% y 1,6% de los pacientes, respectivamente). En los estudios que recopilaron esta información (N=2 518), la interrupción completa permanente del tratamiento debido a SNMPs ocurrió en 26 pacientes (1,0%).

Insuficiencia cardíaca

En ensayos clínicos de las formulaciones intravenosa y subcutánea de isatuximab (N=2 656), se notificó insuficiencia cardíaca en 38 pacientes (1,4%). En pacientes que recibieron isatuximab intravenoso o subcutáneo en combinación con carfilzomib y dexametasona (IZALCO e IKEMA), se notificaron 10 casos (4,0%) de insuficiencia cardíaca con 5 casos graves (2,0%). En pacientes que recibieron isatuximab intravenoso en IKEMA (Isa-IV + Kd vs Kd), se notificó insuficiencia cardíaca en el 7,3% de los pacientes del brazo Isa-IV + Kd y en el 6,6% de los pacientes del brazo Kd. Se observó insuficiencia cardíaca grave en el 4,0% de los pacientes del brazo Isa-IV + Kd y en el 3,3% de los pacientes del brazo Kd (ver la Ficha Técnica de carfilzomib).

Valores hematológicos de laboratorio

Tabla 8: anomalías hematológicas de laboratorio durante el período de tratamiento en pacientes que recibieron Isa-SC + Pd o Isa-IV + Pd

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

Versión CTCAE: 5

Tabla 9: anomalías de laboratorio de hematología durante el período de tratamiento en pacientes que recibieron Isa-SC + Kd o Isa-IV + Kd

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

Versión CTCAE: 5

Tabla 10: anomalías de laboratorio hematológico durante el período de tratamiento en pacientes que recibieron Isa-SC + VRd o Isa-IV + VRd

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el periodo de observación considerado.

Versión CTCAE: 5

Pacientes de edad avanzada

Del número total de pacientes de los estudios clínicos de isatuximab subcutáneo e intravenoso (N=2 656), el 43,8% (1 165 pacientes) tenían menos de 65 años, el 41,4% (1 099 pacientes) tenían entre 65-74 años, y el 14,8% (392 pacientes) tenían 75 años o más. Se observaron diferencias en la seguridad entre los grupos de edad avanzada frente a los más jóvenes. Se notificaron TEAEs de grado ≥3 en el 69,0% de los pacientes menores de 65 años, el 80,2% de los pacientes de 65-74 años y el 78,8% de los pacientes de 75 años o más. La neutropenia de grado ≥3 se produjo con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, con incidencias del 19,4% en pacientes menores de 65 años, del 24,8% en pacientes de 65-74 años y del 28,6% en pacientes de 75 años o más. Las infecciones de grado ≥3 se produjeron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, con incidencias del 24,2% en pacientes menores de 65 años, del 34,2% en pacientes de 65-74 años y del 34,7% en pacientes de 75 años o más. Los TEAE de grado 5 se notificaron en el 5,2% de los pacientes menores de 65 años, el 7,1% de los pacientes de 65-74 años y el 10,5% de los pacientes de 75 años o más. Se notificaron TEAEs graves en el 45,5% de los pacientes menores de 65 años, el 56,6% de los pacientes de 65-74 años y el 59,9% de los pacientes de 75 años o más. Se notificaron TEAEs que condujeron a la interrupción definitiva del tratamiento en el 6,0% de los pacientes menores de 65 años, el 12,3% de los pacientes de 65-74 años y el 13,0% de los pacientes de 75 años o más.

En los estudios de Mieloma Múltiple de Nuevo Diagnóstico (N=904), se notificaron TEAEs de grado 5 en el 1,8% de los pacientes menores de 65 años, en el 6,4% de los pacientes de 65-74 años y en el 11,8% de los pacientes de 75 años o más.

Immunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad frente a isatuximab.

Los anticuerpos emergentes antimedicamento (ADAs) se notificaron de forma poco frecuente tras las administraciones de isatuximab subcutáneo (4,9% en estudios en MMRR y 15,9% en estudios en MMNR). En el pequeño subgrupo de pacientes positivos para ADAs, no hubo un efecto evidente de los ADAs sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de isatuximab.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad de isatuximab en niños. No se dispone de datos con isatuximab subcutáneo.

En un estudio de un solo grupo en fase 2 realizado con isatuximab intravenoso en 67 pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria, todos ellos evaluables desde el punto de vista de seguridad, se notificaron TEAEs de grado ≥ 3 en el 79,1% de los pacientes. Las TEAEs de grado ≥ 3 más frecuentes, que se presentaron en >10% de los pacientes incluyeron neutropenia febril (41,8%), shock séptico (11,9%) y estomatitis (10,4%). La adición de isatuximab intravenoso a las quimioterapias estándar no modificó el perfil de seguridad esperado observado con las quimioterapias estándar en esta población pediátrica y fue coherente con el perfil de seguridad de isatuximab para adultos con mieloma múltiple en los estudios ICARIA-MM e IKEMA (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Signos y síntomas

No se ha experimentado sobredosis de isatuximab en estudios clínicos. En estudios clínicos se han administrado dosis de isatuximab subcutáneo de hasta 1 400 mg.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de isatuximab. En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en los pacientes y se deben instaurar de inmediato las medidas apropiadas.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, código ATC: L01FC02.

Mecanismo de acción

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal derivado de la IgG1 que se une a un epítopo extracelular específico del receptor CD38. CD38 es una glicoproteína transmembrana que presenta un alto nivel de expresión en las células del mieloma múltiple.

In vitro, isatuximab actúa a través de mecanismos dependientes de la Fc de las IgG, incluyendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Además, isatuximab también puede desencadenar la muerte de las células tumorales induciendo la apoptosis a través de un mecanismo independiente de la Fc.

In vitro, isatuximab bloquea la actividad enzimática de CD38, el cual cataliza la síntesis e hidrólisis de la ADP-ribosa cíclica (cADPR), un mensajero químico que moviliza el calcio. Isatuximab inhibe la producción de cADPR a partir de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) extracelular en las células del mieloma múltiple.

In vitro, isatuximab puede activar las células NK en ausencia de células tumorales diana con expresión de CD38.

In vivo, en los pacientes tratados con isatuximab en monoterapia, se observó una disminución de las cifras absolutas de células NK totales CD16+ y CD56+, de linfocitos B CD19+, de linfocitos T CD4+ y de linfocitos TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127−) en sangre periférica. Además, isatuxibab indujo la expansión clonal del repertorio de receptores de linfocitos T, lo cual es indicativo de una respuesta inmunitaria adaptativa.

La combinación de isatuximab y pomalidomida in vitro potencia la lisis de las células del mieloma múltiple con expresión de CD38 por las células efectoras (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, CCDA), y la eliminación directa de las células tumorales, en comparación con isatuximab en monoterapia. Los estudios in vivo con animales con un modelo de xenoinjerto humano de mieloma múltiple en ratón han mostrado que la combinación de isatuximab y pomalidomida da como resultado una mayor actividad antitumoral en comparación con la actividad de isatuximab o pomalidomida en monoterapia.

Eficacia clínica y seguridad

Experiencia clínica de isatuximab subcutáneo

Mieloma múltiple recidivante y/o refractario

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs Isa-IV + Pd)

IRAKLIA es un estudio en fase 3 multicéntrico, multinacional, aleatorizado, abierto, de 2 brazos, de no inferioridad en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario (MMRR). Este estudio comparó la eficacia, farmacocinética y seguridad de isatuximab 1 400 mg administrado por vía subcutánea versus isatuximab como perfusión intravenosa de 10 mg/kg, en combinación con pomalidomida y dexametasona (Isa-SC + Pd versus Isa-IV + Pd).

Los pacientes habían recibido al menos un tratamiento previo que incluía lenalidomida y un inhibidor del proteasoma con progresión de la enfermedad durante o dentro de los 60 días posteriores al final del tratamiento con lenalidomida.

Un total de 531 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir isatuximab 1 400 mg en dosis fija mediante administración subcutánea con OBDS CirCLIQ (brazo Isa-SC + Pd, 263 pacientes) o isatuximab como perfusión intravenosa de 10 mg/kg (brazo Isa-IV + Pd, 268 pacientes), en combinación con pomalidomida y dexametasona. Desde el Ciclo 6 en adelante, se propuso administración domiciliaria por un profesional sanitario a los pacientes en el brazo Isa-SC el Día 15. La decisión de proponer administración domiciliaria el día 15 se basó en la ausencia de una reacción sistémica de administración en el ciclo 4 y ciclo 5, la prueba hematológica en el día 1 de cada ciclo correspondiente, y el criterio del investigador. Doce (12) pacientes de 202 incluidos en países que lo permitían, recibieron al menos una administración en el domicilio por un profesional sanitario y el número total de inyecciones con OBDS CirCLIQ en el domicilio fue de 55. El tratamiento se administró en ambos grupos en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En ambos brazos de tratamiento, isatuximab se administró semanalmente en el primer ciclo y cada dos semanas a partir de entonces. Pomalidomida 4 mg se tomó por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 21 de cada ciclo de 28 días. Dexametasona por vía oral 40 mg (20 mg para pacientes ≥75 años de edad) se administró los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 66 años (intervalo 31-86), el 17,9% de los pacientes tenían ≥75 años; el 69,4% de los pacientes eran de raza blanca, el 20,9% asiáticos y el 4,2% negros o afroamericanos; la proporción de pacientes con insuficiencia renal (TFGe <60 mL/min/1,73 m²) fue del 32% en el brazo Isa-SC+ Pd y del 23% en el brazo Isa-IV+ Pd. El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS) al inicio del estudio fue I en el 59,3%, II en el 26,6% y III en el 12,1% de los pacientes. En general, el 20,5% de los pacientes tenían anomalías cromosómicas de alto riesgo al inicio del estudio; del(17p), t(4;14), t(14;16) y anomalía cromosómica 1q21 estaban presentes en el 10%, 9,6%, 2,1% y 35,6% de los pacientes, respectivamente. La mediana de peso corporal fue de 72 kg (intervalo: 36 a 161), con el 32% de los pacientes con un peso ≤65 kg, el 44,1% con un peso >65 kg a ≤85 kg y el 23,9% con un peso >85 kg.

La mediana del número de líneas previas de tratamiento fue de 2 (intervalo 1-8) y el 30% de los pacientes habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Todos los pacientes excepto 1 recibieron un inhibidor del proteasoma previo y lenalidomida previa, y el 56% de los pacientes recibieron trasplante de células madre previo. Los pacientes habían estado previamente expuestos a daratumumab en el 14,1% de los pacientes en el brazo Isa-SC + Pd frente al 10,8% en el brazo Isa-IV + Pd. La mayoría de los pacientes (83,6%) eran refractarios a lenalidomida, el 50% a un inhibidor del proteasoma y el 44% tanto a un inmunomodulador como a un inhibidor del proteasoma.

La mediana de duración del tratamiento con isatuximab fue de 34 semanas en ambos brazos de tratamiento. La administración de la dosis completa con OBDS CirCLIQ se obtuvo en el 99,9% de las inyecciones (5 140 de 5 145 inyecciones). La mediana de la duración de la inyección con OBDS CirCLIQ fue de 13 minutos y la mayoría (97,9%) se completó en ≤ 20 minutos.

IRAKLIA fue diseñado para demostrar la no inferioridad del tratamiento con isatuximab subcutáneo 1 400 mg frente a isatuximab intravenoso basándose en las variables de eficacia coprimarias Tasa de Respuesta Global (TRG) y la variable farmacocinética de Cmin en estado estacionario (correspondiente a la predosis en el ciclo 6 día 1) (ver sección 5.2).

Los resultados de TRG fueron evaluados por un Comité de Revisión Independiente, basándose en datos de laboratorio central para la proteína M y revisión de imágenes radiológicas centrales utilizando los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG).

Con una mediana del tiempo de seguimiento de 12 meses, los resultados muestran que isatuximab 1 400 mg administrado por vía subcutánea en combinación con Pd no es inferior a isatuximab 10 mg/kg administrado por vía intravenosa en combinación con Pd en términos de TRG y Cmin en estado estacionario (ver sección 5.2). Para la TRG, la no inferioridad se cumplió ya que el límite inferior del IC 95% del riesgo relativo de 1,008 [IC 95%: 0,903 a 1,126] fue mayor que el margen de no inferioridad de 0,839.

La TRG fue del 71,1% en el brazo de isatuximab subcutáneo y del 70,5% en el brazo de isatuximab intravenoso.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11.

Tabla 11*: Eficacia de isatuximab subcutáneo frente a isatuximab intravenoso en combinación con pomalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple (IRAKLIA)

* Fecha de corte: 06 nov 2024. Mediana de tiempo de seguimiento: 12 meses

1. RCe, RC, MBRP y RP fueron evaluadas por el Comité de Revisión Independiente (CRI) utilizando los criterios de respuesta del IMWG.
2. Estimado utilizando el método de Clopper-Pearson.
3. Estimado utilizando el método de Farrington-Manning. Se cumplió la no inferioridad si el límite inferior del IC del 95% es mayor o igual a 0,839.

Se evaluó la satisfacción del paciente utilizando el cuestionario de experiencia y satisfacción del paciente (PESQ). En la población ITT, la incidencia de pacientes que respondieron como satisfechos o muy satisfechos con el método de inyección usado para administrar isatuximab (ítem-8 del PESQ), fue del 70% en el brazo Isa-SC + Pd y del 53,4% en el brazo Isa-IV + Pd, con un riesgo relativo ajustado de 1,304 (IC 95%: 1,136 a 1,496). No se puede descartar un sesgo debido al diseño abierto del estudio.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

El estudio IZALCO investigó la preferencia del paciente (variable secundaria clave) entre la administración manual con jeringa y la administración mediante OBDS, de isatuximab subcutáneo 1 400 mg. Entre los 47 pacientes evaluables para la preferencia de administración, el 74,5% (IC 95%: 59,65%-86,1%) prefirió la administración con OBDS CirCLIQ (valor p unilateral: 0,0004, estadísticamente significativo frente a la hipótesis nula de una tasa de preferencia ≤50%). Un total de 74 participantes fueron aleatorizados en una proporción 3:1 para recibir isatuximab 1400 mg por vía subcutánea de forma manual o mediante OBDS. Después de los primeros 3 ciclos, se cambió el método de administración para cada participante (de OBDS a manual, y viceversa) durante 3 ciclos adicionales. En el ciclo 7, cada participante eligió su método de administración preferido para el resto del estudio. Entre los 47 pacientes evaluables para la preferencia de administración en el ciclo 6, el 74,5% (IC 95%: 59,65%-86,1%) prefirió la administración mediante el OBDS CirCLIQ (valor p unilateral: 0,0004, estadísticamente significativo frente a la hipótesis nula de una tasa de preferencia ≤50%).

Experiencia clínica de isatuximab intravenoso

Mieloma múltiple recidivante y/o refractario

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd)

La eficacia y seguridad de isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona se evaluaron en el estudio ICARIA-MM (EFC14335), un estudio de fase III multicéntrico, multinacional, aleatorizado, abierto y de 2 grupos, en pacientes con mieloma múltiple resistente al tratamiento y/o recidivante. Los pacientes habían recibido un mínimo de dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteosoma, y habían presentado progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores al final del tratamiento anterior. Se excluyó a los pacientes con enfermedad refractaria primaria.

Un total de 307 pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona (Isa-Pd, 154 pacientes) o pomalidomida y dexametasona (Pd, 153 pacientes). El tratamiento se administró en ciclos de 28 días en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. isatuximab 10 mg/kg se administró en perfusión IV una vez a la semana durante el primer ciclo y, a continuación, cada dos semanas. Pomalidomida 4 mg se tomó por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 21 de cada ciclo de 28 días. Se administró dexametasona (oral/intravenosa) 40 mg (20 mg en pacientes de edad ≥ 75 años), los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

En conjunto, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio eran similares, con algunos desequilibrios menores, entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes era de 67 años (intervalo de 36-86); el 19,9 % de los pacientes tenía una edad ≥ 75 años. El estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) era de 0 en el 35,7 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 45,1 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación, de 1 en el 53,9 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 44,4 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación, y de 2 en el 10,4 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 10,5 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación, el 10,4 % de los pacientes en el grupo isatuximab frente al 10,5 % en el grupo con el tratamiento comparador se incorporaron al estudio con antecedentes de EPOC o asma, y el 38,6 % de los del grupo con isatuximab y el 33,3 % de los del grupo con tratamiento de comparación tenían insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min/1,73 m²). El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS) en el momento de incorporarse al estudio era de I en el 37,5 % de los pacientes (41,6 % en el grupo con isatuximab y 33,3 % en el grupo con el tratamiento de comparación), de II en el 35,5 % (34,4 % en el grupo con isatuximab y 36,6 % en el grupo con el tratamiento de comparación) y de III en el 25,1 % (22,1 % en el grupo con isatuximab y 28,1 % en el grupo con el tratamiento de comparación). En general, el 19,5 % de los pacientes (15,6 % en el grupo con isatuximab y 23,5 % en el grupo con el tratamiento de comparación) presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo en el momento de incorporarse al estudio; se detectaron del(17p), t(4;14) y t(14;16) en el 12,1 % (9,1 % en el grupo con isatuximab y 15,0 % en el grupo con el tratamiento de comparación), el 8,5 % (7,8 % en el grupo con isatuximab y 9,2 % en el grupo con el tratamiento de comparación) y el 1,6 % (0,6 % en el grupo con isatuximab y 2,6 % en el grupo con el tratamiento de comparación) de los pacientes, respectivamente.

La mediana del número de líneas previas de tratamiento era de 3 (intervalo de 2 a 11). Todos los pacientes habían recibido anteriormente un inhibidor del proteosoma y lenalidomida y el 56,4 % de los pacientes habían recibido un trasplante previo de células madre. La mayoría de los pacientes (92,5 %) eran resistentes a lenalidomida; el 75,9 %, a un inhibidor del proteosoma; el 72,6 %, tanto a un inmunomodulador como a un inhibidor del proteosoma; y el 59 % de los pacientes eran resistentes a lenalidomida en la última línea de tratamiento.

La mediana de duración del tratamiento con Isa-Pd fue de 41,0 semanas y con Pd, de 24,0 semanas.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue la variable primaria de la eficacia del estudio ICARIA-MM. La mejora de la SLP representó una reducción del 40,4 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-Pd.

Los resultados de la eficacia se presentan en la Tabla 12 y las curvas de Kaplan-Meier de SLP y supervivencia general (SG), en las figuras 1 y 2:

Tabla 12: eficacia de isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona frente a pomalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple (análisis por intención de tratar [ITT])

a Un Comité Independiente de Respuesta (CIR) evaluó los resultados de la SLP, basándose en los datos del laboratorio central de la concentración de proteína M y en la revisión central de las imágenes radiológicas, de acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Pacientes sin enfermedad progresiva o muerte antes del corte del análisis o fecha de inicio del tratamiento adicional contra el mieloma censurada en la fecha de la última evaluación válida de la enfermedad que no muestra progresión de la enfermedad, realizada antes del inicio de un tratamiento adicional contra el mieloma (si corresponde) o fecha de corte del análisis, lo que ocurra primero.

c Estratificado por edad (< 75 años frente a > 75 años) y número de líneas previas de tratamiento (2 o 3 frente a > 3) mediante tecnología de respuesta interactiva (Interactive Response Technology, IRT).

d El CIR evaluó la RCe, RC, MBRP y RP mediante los criterios de respuesta del IMWG.

e Estimación con el método de Clopper-Pearson.

f Se determinó la duración de la respuesta para los pacientes que lograron una respuesta de ≥PR (93 pacientes en el grupo con isatuximab y 54 pacientes en el grupo del tratamiento de comparación).

Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta.

g El IC de las estimaciones de Kaplan-Meier se calcula con la transformación logarítmica de la función de supervivencia y los métodos de Brookmeyer y Crowley.

* Fecha de corte de 11 de octubre de 2018. Mediana del tiempo de seguimiento = 11,60 meses. HR< 1 favorece al grupo Isa-Pd.

NA: no alcanzado.

En los pacientes con características citogenéticas de alto riesgo (evaluación del laboratorio central), la mediana de la SLP fue de 7,49 (IC del 95 %: de 2,628 a NC) en el grupo Isa-Pd y de 3,745 (IC del 95 %: de 2,793 a 7,885) en el grupo Pd (HR = 0,655; IC del 95 %: de 0,334 a 1,283). También se observaron mejoras de la SLP con Isa-Pd en los pacientes de edad > 75 años (HR = 0,479; IC del 95 %: de 0,242 a 0,946), con enfermedad en estadio III según el ISS en el momento de incorporarse al estudio (HR = 0,635; IC del 95 %: de 0,363 a 1,110), con aclaramiento de creatinina al inicio < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,502; IC del 95 %: de 0,297 a 0,847), con un número de líneas previas de tratamiento > 3 (HR = 0,590; IC del 95 %: de 0,356 a 0,977), en pacientes resistentes al tratamiento previo con lenalidomida (HR = 0,593; IC del 95 %: de 0,431 a 0,816) o a un inhibidor del proteosoma (HR = 0,578; IC del 95 %: de 0,405 a 0,824) y en pacientes resistentes a lenalidomida en la última línea de tratamiento antes de incorporarse al estudio (HR = 0,601; IC del 95 %: de 0,436 a 0,828).

No se dispone de datos suficientes para concluir acerca de la eficacia de Isa-Pden pacientes previamente tratados con daratumumab (1 paciente en el grupo con isatuximab y ningún paciente en el grupo del tratamiento de comparación).

En los pacientes con respuesta, la mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 35 días en el grupo Isa-Pd frente a 58 días en el grupo Pd. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 52,44 meses, la mediana final de supervivencia global fue de 24,57 meses en el grupo Isa-Pd y 17,71 meses en el grupo Pd (HR=0,776; IC del 95 %: 0,594 a 1,015).

Figura 1: curvas de Kaplan-Meier de la SLP – población ITT – ICARIA-MM (evaluación por el CIR)

Figura 2: curvas de Kaplan-Meier de la SG – población ITT – ICARIA-MM

En el estudio ICARIA-MM (EFC14335), se utilizó un volumen basado en el peso para la perfusión de isatuximab. El método de perfusión de volumen fijo descrito en la sección 4.2 se evaluó en el estudio TCD14079 Parte B y las simulaciones farmacocinéticas confirmaron diferencias mínimas entre la farmacocinética después de la inyección aplicando un volumen basado en el peso del paciente y un volumen fijo de 250 mL (ver sección 5.2). En el estudio TCD14079 parte B, no hubo nuevas señales de seguridad o diferencias en la eficacia y seguridad en comparación con ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd)

La eficacia y seguridad de isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona se evaluó en IKEMA (EFC15246), un estudio de fase III multicéntrico, multinacional, aleatorizado, abierto, de 2 grupos, en pacientes con mieloma múltiple revidivante y/o refractario. Los pacientes habían recibido de una a tres terapias previas. Se excluyeron los pacientes con enfermedad primaria refractaria, que habían sido tratados previamente con carfilzomib o que eran refractarios a un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD38.

Un total de 302 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:2 para recibir isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona (Isa-Kd, 179 pacientes) o carfilzomib y dexametasona (Kd, 123 pacientes). El tratamiento se administró en ambos grupos en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se administró isatuximab 10 mg/kg por vía intravenosa. perfusión semanal en el primer ciclo y cada dos semanas a partir de entonces. Carfilzomib se administró como una perfusión IV a la dosis de 20 mg/m² los días 1 y 2; 56 mg/m² los días 8, 9, 15 y 16 del ciclo 1; y a la dosis de 56 mg/m² los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 para los ciclos posteriores de cada ciclo de 28 días. Se administraron 20 mg de dexametasona (IV  los días de perfusiones de isatuximab y/o carfilzomib, y oral los otros días) los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 para cada ciclo de 28 días.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (intervalo 33-90), el 8,9% de los pacientes tenían ≥75 años. ECOG PS fue 0 en el 53,1% de los pacientes del grupo Isa-Kd y el 59,3% en el grupo Kd, 1 en el 40,8% en el grupo Isa-Kd y el 36,6% en el grupo Kd, y 2 en el 5,6% en el grupo Isa-Kd y 4.1% en el grupo Kd, y 3 en 0.6% en el grupo Isa-Kd y 0% en el grupo Kd. La proporción de pacientes con insuficiencia renal (TFGe <60 mL/min/1,73 m2) fue del 24,0% en el grupo Isa-Kd frente al 14,6% en el grupo Kd. El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) al ingresar al estudio fue I en el 53,0%, II en el 31,1% y III en el 15,2% de los pacientes. El estadio según el ISS revisado (R-ISS) al ingresar al estudio fue I en el 25,8%, II en el 59,6% y III en el 7,9% de los pacientes. En general, el 24,2% de los pacientes presentaba anomalías cromosómicas de alto riesgo al ingresar al estudio; del (17p), t (4; 14), t (14;16) estaban presentes en el 11,3%, 13,9% y 2,0% de los pacientes, respectivamente. Además, la ganancia (1q21) estuvo presente en el 42,1% de los pacientes.

La mediana del número de líneas de terapia previas fue 2 (intervalo  1-4) con 44,4% de los pacientes que recibieron 1 línea de terapia previa. En general, el 89,7% de los pacientes recibieron inhibidores del proteosoma antes, el 78,1% recibieron inmunomoduladores antes (incluido el 43,4% que recibieron lenalidomida previamente) y el 61,3% recibió un trasplante de células madre antes. En general, el 33,1% de los pacientes eran refractarios a inhibidores del proteosoma previos, el 45,0% eran refractarios a inmunomoduladores previos (incluido el 32,8% refractarios a lenalidomida) y el 20,5% eran refractarios a ambos, inhibidores de proteosoma e inmunomoduladores

La mediana de duración del tratamiento fue de 80,0 semanas para el grupo Isa-Kd en comparación con 61,4 semanas para el grupo Kd.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue la variable primaria de eficacia de IKEMA. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 20,73 meses, el análisis principal de la SLP mostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP representada por una reducción del 46,9% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-Kd en comparación con los pacientes tratados con Kd.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y la SG se proporcionan en las Figuras 3 y 4:

Tabla 13: eficacia de isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona versus carfilzomib y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple (análisis por intención de tratar)

a Un Comité Independiente de Respuesta (CIR) evaluó los resultados de la SLP, basándose en los datos del laboratorio central de la concentración de proteína M y en la revisión central de las imágenes radiológicas, de acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Estratificado por número de líneas de tratamiento previas (1 versus> 1) y R-ISS (I o II versus III versus no clasificado) según el TRI.

c El CIR evaluó la RCe, RC, MBRP y RP mediante los criterios de respuesta del IMWG.

d Estimación con el método de Clopper-Pearson.

e Valor nominal de p

f RC para ser probado con análisis final.

g Basado en un nivel de sensibilidad de 10-5 por NGS en población ITT.

h Basado en respondedores en la población ITT. Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta.

i Los valores de IC para Kaplan-Meier se calculan con la transformación logarítmica de la función de supervivencia y los métodos de Brookmeyer y Crowley.

* Fecha de corte de 7 de febrero de 2020. Mediana del tiempo de seguimiento = 20,73 meses. HR <1 favorece al grupo Isa-Kd.

NR: no alcanzado.

Se observaron mejoras en la SLP en el grupo Isa-Kd en pacientes con citogenética de alto riesgo (evaluación del laboratorio central, HR = 0,724; IC del 95%: 0,361 a 1,451), con ganancia (1q21) de anomalías cromosómicas (HR = 0,569; IC del 95% : 0,330 a 0,981), ≥65 años (HR = 0,429; IC del 95%: 0,248 a 0,742), con TFGe basal (MDRD) <60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,273; IC del 95%: 0,113 a 0,660) , con > 1 línea de tratamiento previa (HR = 0,479; IC del 95%: 0,294 a 0,778), con ISS en estadio III al inicio del estudio (HR = 0,650; IC del 95%: 0,295 a 1,434), y en pacientes refractarios a la terapia previa con lenalidomida (HR = 0,598; IC del 95%: 0,339 a 1,055).

En el análisis de sensibilidad sin censurar con la terapia antimieloma adicional, no se alcanzó la mediana de SLP (NR) en el grupo Isa-Kd versus 19,0 meses (IC del 95%: 15,38 a NR) en el grupo Kd (HR = 0,572; IC del 99 %: 0,354 a 0,925, p = 0,0025).

No se dispone de datos suficientes para concluir sobre la eficacia de Isa-Kd en pacientes tratados previamente con daratumumab (1 paciente en el grupo de isatuximab y ningún paciente en el grupo de comparación).

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,08 meses en el grupo Isa-Kd y de 1,12 meses en el grupo Kd. La mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento anti-mieloma fue de 43,99 meses en el grupo Isa-Kd y 25 meses en el grupo Kd (HR=0,583; IC 95%: 0,429 a 0,792).

Figura 3: curvas de Kaplan-Meier de SLP - población ITT - IKEMA (evaluación del IRC)

Figura 4: curvas de Kaplan-Meier de SG – población ITT – IKEMA

Entre los pacientes con TFGe (MDRD) <50 mL/min/1,73 m2 al inicio del estudio, se observó una respuesta renal completa (≥ 60 mL/min/1,73 m2 en ≥ 1 evaluación posterior al inicio) en el 52,0% (13/25) de los pacientes en el grupo Isa-Kd y 30,8% (4/13) en el grupo Kd. Se produjo una respuesta renal completa sostenida (≥60 días) en el 32,0% (8/25) de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 7,7% (1/13) del grupo Kd. En los 4 pacientes del grupo Isa-Kd y los 3 pacientes del grupo Kd con insuficiencia renal grave al inicio del estudio (TFGe (MDRD)> 15 a <30 mL/min/1,73 m2), respuesta renal mínima (≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 en ≥1 evaluación post-basal) se observó en el 100% de los pacientes en el grupo Isa-Kd y en el 33,3% de los pacientes en el grupo Kd.

Con una mediana de tiempo de seguimiento de 43,96 meses, el análisis final de SLP mostró una mediana de SLP de 35,65 meses para el grupo Isa-Kd en comparación con 19,15 meses para el grupo Kd, con un cociente de riesgo de 0,576 (IC del 95,4 %: 0,418 a 0,792). La respuesta completa final, determinada mediante un ensayo IFE específico de isatuximab validado (Sebia Hydrashift) (ver sección 4.5), fue del 44,1 % en el grupo Isa-Kd en comparación con el 28,5 % en el grupo Kd, con una razón de probabilidad de 2,094 (IC del 95 %: 1,259 a 3,482, descriptivo p=0,0021). En el 26,3 % de los pacientes del grupo Isa-Kd, tanto la EMR negativa como la RC se cumplieron en comparación con el 12,2 % del grupo Kd, con una razón de probabilidad de 2,571 (IC del 95 %: 1,354 a 4,882, p descriptiva = 0,0015).

En una mediana de seguimiento de 56,61 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia global en el grupo Isa-Kd (IC 95%: 52,172 a NR) y fue de 50,60 meses en el grupo Kd (IC 95%: 38,932 a NR) (HR=0,855; IC 95%: 0,608 a 1,202).

Mieloma múltiple recién diagnosticado

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd)

La eficacia y seguridad de isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona se evaluaron en IMROZ (EFC12522), un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, abierto, de 2 grupos y de fase III en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente (MMDR) que no son elegibles para trasplante de células madre. Se excluyeron los pacientes mayores de 80 años, así como los pacientes con comorbilidades que no permiten procedimientos de trasplante en pacientes con MMDR, según la evaluación médica del investigador (por ejemplo, enfermedad pulmonar o coronaria).

Un total de 446 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 3:2 para recibir isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (Isa-VRd, 265 pacientes) o bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd, 181 pacientes) administrados en ambos grupos durante 4 ciclos de 42 días para el periodo de inducción. Tras completar el ciclo 4, los pacientes entraron en el periodo de tratamiento continuo a partir del ciclo 5, ciclos de 28 días administrados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Durante el período de tratamiento continuo, los pacientes del grupo Isa-VRd recibieron isatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona (Isa-Rd), y los pacientes del grupo VRd recibieron lenalidomida y dexametasona (Rd).

Durante el periodo de inducción (ciclo 1 a 4, ciclos de 42 días), se administró isatuximab 10 mg/kg en perfusión IV los días 1, 8, 15, 22 y 29, en el primer ciclo, y los días 1, 15 y 29, de los ciclos 2 a 4. Bortezomib se administró por vía subcutánea a la dosis de 1,3 mg/m² los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo. Lenalidomida se administró vía oral la dosis de 25 mg/día del día 1 al 14 y del día 22 al 35 de cada ciclo. Se administró dexametasona (IV los días de las perfusiones de isatuximab, y vía oral los demás días) 20 mg/día los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 y 33 de cada ciclo, y se administró los días 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo a los pacientes ≥75 años.

Durante el periodo de tratamiento continuo (a partir del ciclo 5, ciclos de 28 días), se administró isatuximab 10 mg/kg en perfusión IV los días 1 y 15 del ciclo 5 al 17, y el día 1 a partir del ciclo 18. Lenalidomida se administró vía oral la dosis de 25 mg/día del día 1 al 21 de cada ciclo. Se administró dexametasona (intravenosa los días de las perfusiones de isatuximab, y vía oral los demás días) 20 mg/día los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 72 años (intervalo 60-80), el 26% de los pacientes eran ≥75 años. ECOG PS fue 0 en el 46,4% de los pacientes del grupo Isa-VRd y en el 43,6% del grupo VRd, 1 en el 42,3% del grupo Isa-VRd y en el 45,9% del grupo VRd, 2 en el 10,9% del grupo Isa-VRd y en el 10,5% del grupo VRd, y 3 en el 0,4% del grupo Isa-VRd y en el 0% del grupo VRd. La proporción de pacientes con insuficiencia renal (TFGe <60 mL/min/1,73 m2) fue del 24,9% en el grupo Isa-VRd frente al 34,3% en el grupo VRd. El estadío del Sistema Internacional Revisado de Estadificación (R-ISS) al inicio del estudio fue I en el 24,9%, II en el 61,5% y III en el 10,2% de los pacientes. En general, el 15,1% de los pacientes presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo al inicio del estudio; del(17p), t(4;14) y t(14;16) estaban presentes en el 5,7%, 7,9% y 1,9% de los pacientes, respectivamente. Además, 1q21+ estaba presente en el 35,8% de los pacientes.

La duración media del tratamiento fue de 53,2 meses en el grupo Isa-VRd, frente a 31,3 meses en el grupo VRd.

La supervivencia sin progresión (SLP) fue el criterio principal de valoración de la eficacia de IMROZ. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 59,73 meses, el segundo análisis provisional de la SLP, planificado con antelación, mostró una mejora estadísticamente significativa de la SLP que representaba una reducción del 40,4% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-VRd en comparación con los tratados con VRd.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 14 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP en la Figura 5:

Tabla 14*: eficacia de isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona frente a bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, pacientes no elegibles para trasplante (análisis por intención de tratar)

a Un Comité Independiente de Respuesta (CIR) evaluó los resultados de la SLP, basándose en los datos de laboratorio central para la proteína M y en la revisión central de imágenes radiológicas utilizando los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Estratificado por edad (<70 años frente a ≥70 años) y estadio del Sistema Internacional Revisado de Estadificación (R-ISS) (I o II frente a III o no clasificado) según el TRI.

c Estimación con el método de Clopper-Pearson.

d Basado en un nivel de sensibilidad de 10-5 por NGS en población ITT.

e sRC, RC, MBRP y RP fueron evaluados por el CIR utilizando los criterios de respuesta del IMWG. Los resultados se deben interpretar de forma descriptiva.

* Fecha de corte de 26 de septiembre de 2023. Mediana de tiempo de seguimiento=59,73 meses.

   NR: no alcanzado

La mejora de la SLP en el grupo Isa-VRd fue confirmada por los análisis de sensibilidad y se observó en la mayoría de los subgrupos de pacientes, incluidos los pacientes con anomalía cromosómica 1q21+ (HR=0,407; IC del 95%: 0. 253 a 0,653), ≥70 años (HR=0,671; IC del 95%: 0,463 a 0,972), con TFGe basal (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR=0,63; IC 95%: 0,371 a 1,068), y con ECOG PS>1 (HR=0,606; IC del 95%: (0,246 a 1,493).

El 58,1% de los pacientes del grupo Isa-VRd obtuvieron una negatividad de EMR en la NGS (umbral de sensibilidad de 10-5), con una mediana de tiempo hasta la primera negatividad de EMR en la NGS de 196,5 días (intervalo: 87-1834). En el grupo VRd, se alcanzó la negatividad NGS EMR (umbral de sensibilidad de 10-5) en el 43,6% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la primera negatividad NGS MRD de 197,0 días (intervalo: 107-1512).

La tasa de negatividad NGS EMR sostenida durante al menos 12 meses se produjo en el 46,8% de los pacientes del grupo Isa-VRd y en el 24,3% del grupo VRd.

La mediana de tiempo hasta la progresión no se alcanzó en el grupo Isa-VRd y fue de 59,70 meses (IC 95%: 48,164 a NR) en el grupo VRd (HR=0,414; IC del 95%: 0,286 a 0,598). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en el grupo Isa-VRd y fue de 58,25 meses (IC del 95%: 44,583 a NR) en el grupo VRd. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera respuesta fue de 1,51 meses en el grupo Isa-VRd y de 1,48 meses en el grupo VRd. En el grupo Isa-VRd, el 52,1% de los pacientes interrumpió el tratamiento del estudio, el 14,3% debido a la progresión de la enfermedad. En el grupo VRd, el 75,7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento del estudio, el 37% debido a la progresión de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento antimieloma no se alcanzó en el grupo Isa-VRd y fue de 63,57 meses en el grupo VRd (HR=0,376; IC del 95%: 0,265 a 0,534). No se alcanzó la mediana de supervivencia global en ninguno de los grupos de tratamiento. Según el análisis descriptivo de los datos de supervivencia global, el 26% de los pacientes del grupo Isa-VRd y el 32,6% de los pacientes del grupo VRd habían fallecido (HR=0,776; IC del 99,97%: 0,407 a 1,48).

Figura 5: curvas de Kaplan-Meier de SLP - población ITT - IMROZ (evaluación por el IRC)

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd vs VRd)

La eficacia y la seguridad de isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona se evaluaron en GMMG-HD7, un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de 2 grupos, y de fase III realizado por el Grupo Multicéntrico de Mieloma De Habla Alemana (GMMG), en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son elegibles para trasplante de células madre. La elegibilidad del paciente para el TACM se evaluó principalmente en función de la edad del paciente (<70 años) o comorbilidades que podrían impedir que el paciente recibiera tratamientos de dosis alta con trasplante autólogo. El estudio se llevó a cabo en 2 partes; la parte 1 incluye tratamientos de inducción e intensificación, y la parte 2 es el tratamiento de mantenimiento (estudio en curso). Se describen los resultados de la parte 1.

Se aleatorizó a un total de 662 pacientes en una proporción 1:1 para recibir isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (Isa-VRd, 331 pacientes) o bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd, 331 pacientes), administrados en ambos grupos durante 3 ciclos (ciclos 1 a 3) de 42 días cada uno para el tratamiento de inducción. Después del ciclo 3, los pacientes recibieron un tratamiento de intensificación estándar, incluido el TACM. El TACM se repitió 2-3 meses después del TACM inicial en los pacientes sin RC o en los pacientes de alto riesgo. En la parte 2, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento, los pacientes fueron aleatorizados de nuevo en una proporción 1:1 para recibir isatuximab en combinación con lenalidomida o lenalidomida en monoterapia. El tratamiento de mantenimiento se administró con ciclos de 28 días durante un máximo de 3 años hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes recibieron dexametasona solo durante el primer ciclo de mantenimiento.

Durante el periodo de inducción, isatuximab 10 mg/kg se administró en perfusión IV los días 1, 8, 15, 22 y 29, en el ciclo 1, y los días 1, 15 y 29, de los ciclos 2 a 3. Bortezomib se administró por vía subcutánea a una dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo. Lenalidomida se administró por vía oral a una dosis de 25 mg/día desde el día 1 hasta el día 14 y desde el día 22 hasta el día 35 de cada ciclo. Se administraron 20 mg/día de dexametasona (IV los días de perfusiones de isatuximab y por vía oral los demás días) los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 y 33 de cada ciclo.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio fueron similares entre los grupos de tratamiento (Isa-VRd frente a VRd). La mediana de edad de los pacientes era de 59,5 años (intervalo de 26-70); el 23,9 % de los pacientes tenían ≥65 años. La proporción de pacientes con insuficiencia renal (TFGe <60 mL/min/1,73 m2) fue del 19,7 % en el grupo de Isa-VRd frente al 17,7 % en el grupo de VRd. El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS) en el momento de incorporarse al estudio fue I en el 41,4 %, II en el 36,9 % y III en el 21,8 % de los pacientes. El estadio según el ISS revisado (R-ISS) al ingresar al estudio fue I en el 26,6 %, II en el 61 % y III en el 8 % de los pacientes. En general, el 18,7 % de los pacientes presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo al entrar en el estudio; el 8,9 %, 10,1 % y 2,6 % de los pacientes presentaban del(17p), t(4;14) y t(14;16). Además, en el 32,9 % de los pacientes se reportaron alteraciones en 1q21+.

La mediana de la duración del tratamiento de inducción fue de 18 semanas para los grupos de Isa-VRd y VRd. La mediana de la duración de la parte 1 (tratamientos de inducción e intensificación) fue de 45,4 semanas para el grupo de Isa-VRd y de 45,1 semanas para el grupo de VRd.

La tasa negativa de enfermedad mínima residual (EMR) después del tratamiento de inducción, el criterio principal de valoración de la eficacia de GMMG-HD7, fue de 50,5% (IC del 95%: 44,9% a 56%) en el grupo Isa-VRd frente al 35,6% (IC del 95%: 30,5% a 41,1%) en el grupo VRd (cociente de probabilidades: 1,838, IC del 95%: 1,346 a 2,511, valor de p: 0,0001). Los resultados mostraron una mejora en la tasa negativa con respecto a la EMR (nivel de sensibilidad de 10-5 por NGS), lo que representa un aumento del 14,8 % en el grupo de Isa-VRd en comparación con el grupo de VRd después del tratamiento de inducción.

Con una mediana de tiempo de seguimiento de 49,31 meses, el análisis de la SLP desde la 1ª aleatorización mostró una mejoría estadísticamente significativa con una reducción del 35,7% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-VRd en comparación con los pacientes tratados con VRd durante la inducción seguida por TACM y tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (HR=0,643; IC del 95%: 0,456 a 0,907).

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 15 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se proporcionan en la Figura 6.

Tabla 15: Eficacia de isatuximab en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona frente a bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, pacientes elegibles para trasplante (análisis por intención de tratar)

a El nivel de significación bilateral es 0,028.

b Estratificado por R-ISS (I o II versus a III versus a no clasificado) según el TRI.

La RC al final de la inducción fue 24,8% (IC del 95%: 20,2% a 29,8%) en el grupo Isa-VRd frente al 22,1% (IC del 95%: 17,7% a 26,9%) en el grupo VRd. La CR al final de la intensificación fue 46,5% (IC del 95%: 41,1% a 52,1%) en el grupo Isa-VRd frente al 37,2% (IC del 95%: 31,9% a 42,6%) en el grupo VRd.

En el 18,7% de pacientes en el grupo Isa-VRd, tanto el NGF EMR negativa (nivel de sensibilidad de 10-5) como la RC se cumplieron al final de la inducción comparado con el 14,5% en el grupo VRd. En el 40,5% de los pacientes en el grupo Isa-VRd, tanto el NGF EMR negativa (nivel de sensibilidad de 10-5) como la RC se cumplieron al final de la intensificación comparado con el 26,6% en el grupo VRd.

Durante el período de inducción, el 5,4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento del estudio en el grupo Isa-VRd y el 10,6% de los pacientes en el grupo VRd.

Con una mediana de tiempo de seguimiento de 49,31 meses, el 14,8 % de los pacientes del grupo de Isa-VRd y el 12,7 % de los pacientes del grupo de VRd habían muerto.

Figura 6: Curvas de Kaplan-Meier de la SLP – Población IDT – GMMG-HD7

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con isatuximab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas del tejido linfático y hematopoyético (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Formulación subcutánea

No se han realizado estudios específicos con isatuximab subcutáneo en pacientes pediátricos.

Formulación intravenosa

Se realizó un estudio de fase 2, de un solo brazo, en 67 pacientes pediátricos en 3 cohortes de enfermedad separadas. Se evaluó la eficacia en cincuenta y nueve pacientes con leucemia linfoblástica aguda T (T-ALL, 11 pacientes), leucemia linfoblástica aguda B (B-ALL, 25 pacientes) y leucemia mieloide aguda (AML, 23 pacientes) en recaída o refractarias. Para los pacientes con T-ALL y B-ALL, el tratamiento consistió en un ciclo de inducción y un ciclo de consolidación. En los pacientes con LMA, el tratamiento consistió en hasta dos ciclos de inducción. La mediana de edad fue de 8 años (intervalo de 17 meses a 17 años). Los pacientes fueron tratados con Sarclisa en combinación con quimioterapias estándar (por ejemplo, antimetabolitos, antraciclinas y agentes alquilantes). En el análisis intermedio, la tasa de respuesta completa (la variable primaria de la eficacia, definido como respuesta completa, RC, o respuesta completa con recuperación periférica incompleta, Rci), no alcanzó el umbral estadístico preespecificado en las 3 cohortes, con un 52,0% de los pacientes con LLA-B, un 45,5% de los pacientes con LLA-T y un 60,9% de los pacientes con LMA que alcanzaron la respuesta completa (RC+Cri). El estudio se interrumpió tras el análisis intermedio preespecificado.

En el estudio pivotal IRAKLIA, isatuximab se administró por vía subcutánea como dosis fija de 1 400 mg con el mismo esquema de administración que isatuximab 10 mg/kg administrado por vía intravenosa, cada semana durante 4 semanas seguido de cada 2 semanas. La mediana del tiempo para alcanzar el estado estacionario fue de 22 semanas (ciclo 6) con una acumulación de 4,87 veces para Cmín. La media (CV%) de la Cmax prevista y el AUC2semanas en estado estacionario (ciclo 6) fueron 594 µg/mL (45,7%) y 188 000 µg.h/mL, respectivamente.

En 121 pacientes evaluables para farmacocinética en el brazo de isatuximab-SC, los resultados para el criterio de valoración farmacocinético co-primario, Cmín en estado estacionario (predosis en el ciclo 6 día 1), mostraron no inferioridad de isatuximab subcutáneo 1 400 mg comparado con isatuximab intravenoso 10 mg/kg, con una relación de la media geométrica (RMG, por sus siglas en inglés) para el Cmín de 1,53 (IC 90%: 1,32-1,75). Asimismo, el Ctmín a las 4 semanas (predosis en el ciclo 2 día 1) mostró no inferioridad de isatuximab subcutáneo comparado con isatuximab intravenoso con una RMG de 1,30 (IC 90%: 1,16-1,47).

Interacciones con medicación concomitante

No se espera que la farmacocinética en la administración conjunta de isatuximab subcutáneo y de pomalidomida, carfilzomib, bortezomib y lenalidomida se vea influenciada por su administración concomitante, como se demostró con isatuximab intravenoso.

Absorción

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta de isatuximab es del 75,9% con una mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de aproximadamente 4 días.

Distribución

Basándose en el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución total es de 5,68 L.

Metabolismo

Al ser una proteína de gran tamaño, se espera que isatuximab sea metabolizado mediante procesos no saturables de catabolismo proteolítico.

Eliminación

Isatuximab se elimina por dos vías paralelas, una vía no lineal mediada por la diana que predomina a concentraciones bajas, y una vía lineal inespecífica que predomina a concentraciones más altas. En el intervalo de concentraciones plasmáticas terapéuticas, la vía lineal es predominante. El aclaramiento de isatuximab disminuye con el tiempo en un 60% hasta un valor en estado estacionario de 4,45 mL/h (0,107 L/día). Esto se asocia con una semivida terminal de 40 días.

Poblaciones específicas

Edad

La edad no tuvo efecto sobre la farmacocinética de isatuximab subcutáneo basándose en el análisis PK poblacional con 769 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 86 años (17,8% de pacientes ≥ 75 años de edad).

Género

El análisis farmacocinético poblacional con 345 pacientes mujeres (44,0%) y 424 pacientes hombres (55,1%) no mostró efecto clínicamente significativo del sexo sobre la farmacocinética de isatuximab.

Raza

La raza (caucásica 66,4%, asiática 15,2%, negra 2,6%, otras razas 1,7%) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de isatuximab.

Peso

La administración de dosis fija de isatuximab 1 400 mg formulación subcutánea logró una exposición adecuada para todos los subgrupos de peso corporal (18 pacientes por debajo de 50 kg, 91 pacientes por debajo de 65 kg, 68 pacientes por encima de 85 kg, y 23 pacientes por encima de 100 kg). Se incluyeron en los estudios un número limitado de pacientes con un peso corporal > 120 kg.

En estado estacionario, la Cmín media y el AUC previstos fueron 44% y 41% menores en el grupo de peso corporal >100 kg, mientras que la Cmín media y el AUC fueron 24% y 26% mayores en el grupo de peso corporal ≤50 kg, comparado con los pacientes con peso corporal de 51 kg–100 kg tras administración subcutánea, respectivamente.

Las diferencias farmacocinéticas no fueron clínicamente significativas entre las categorías de peso corporal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de isatuximab en pacientes con insuficiencia hepática. De los 769 pacientes incluidos en el análisis PK poblacional, 95 pacientes tenían insuficiencia hepática leve (bilirrubina total 1,0 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN] o AST >LSN), y 7 pacientes tenían insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 veces LSN y cualquier AST). La insuficiencia hepática leve no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de isatuximab subcutáneo. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 veces a 3 veces LSN y cualquier AST) y grave (bilirrubina total >3 veces LSN y cualquier AST) sobre la farmacocinética de isatuximab subcutáneo.

Sin embargo, puesto que isatuximab es un anticuerpo monoclonal, no se espera que se elimine a través del metabolismo mediado por enzimas hepáticas y como tal, no se espera que la variación en la función hepática no se espera que afecte la eliminación de isatuximab (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de isatuximab en pacientes con insuficiencia renal.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en 769 pacientes incluyeron 380 pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), 187 pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 30 - < 60 mL/min/1,73 m2) y 8 pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m2).

Para la formulación intravenosa, un análisis farmacocinético en 22 pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) incluyendo pacientes en diálisis (TFGe <15 mL/min/1,73 m²) no mostró efectos clínicamente significativos de la IRT sobre la farmacocinética intravenosa de Sarclisa comparado con aquellos de función renal normal, leve o moderada. No se necesita ajuste de dosis de isatuximab en pacientes con función renal alterada leve, moderada, grave o en estadio terminal.

Los análisis sugirieron que no hay efecto significativo de la insuficiencia renal leve a grave, incluyendo la IRT, sobre la farmacocinética de isatuximab comparado con la función renal normal.

Población pediátrica

Formulación subcutánea

No se han realizado estudios específicos con isatuximab subcutáneo en pacientes pediátricos.

Formulación intravenosa

En la población de pacientes pediátricos (de 17 meses a 17 años de edad), tras la primera administración de isatuximab, entre las 3 cohortes, la Cmáx media osciló entre 322 y 433 µg/mL, el AUC1semana media entre 28 592 y 31 703 µg.h/mL, y tras administraciones repetidas de isatuximab durante 3 semanas, el AUC medio acumulado osciló entre 130 862 y 148 397 µg.h/mL. Los datos farmacocinéticos comunicados en la población pediátrica con LMA y LLA fueron coherentes con los de adultos con LLA y MM a la misma dosis de isatuximab.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, aunque la especie seleccionada no responde farmacológicamente y, por lo tanto, se desconoce la relevancia para los humanos. No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Clorhidrato de arginina

Histidina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Poloxámero 188

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vial sin abrir

3 años

Tras la apertura del vial (para uso con el dispositivo OBDS CirCLIQ o para administración manual con jeringa)

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución de Sarclisa para inyección subcutánea durante 4 horas (incluido el tiempo de inyección) a temperatura ambiente (15°C a 25°C) y luz ambiental.

Después de la inserción del vial en el dispositivo OBDS CirCLIQ

Una vez que el vial se ha perforado, la inyección con el sistema de administración corporal CirCLIQ se debe realizar lo antes posible. El sistema de administración corporal CirCLIQ se debe utilizar a una temperatura de 18°C a 28°C y luz ambiental. Si la inyección no se completa en un plazo de 4 horas, deseche el vial y el sistema de administración corporal.

Después de la transferencia de la solución a la jeringa para administración manual

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. La jeringa se puede conservar hasta 4 horas de 15°C a 25°C y luz ambiental, incluido el tiempo de administración. Desechar después de 4 horas, si no se ha utilizado.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Los viales que no han sido perforados se pueden conservar a temperatura ambiente (≤ 30°C) durante un período de hasta 24 horas. Una vez sacado el vial de la nevera, no se debe volver a refrigerar (ver sección 6.6).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación después de la inserción del vial en el OBDS CirCLIQ OBDS o de la solución en la jeringa para administración manual, ver sección 6.3.

Para las condiciones de conservación del OBDS, consulte las Instrucciones de Uso del OBDS CirCLIQ.

10 mL de solución inyectable subcutánea que contiene 1 400 mg de isatuximab en un vial de vidrio transparente incoloro de tipo I de 20 mL cerrado con un tapón de bromobutilo recubierto de ETFE (copolímero de etileno y tetrafluoroetileno). Los viales están sellados con un precinto de aluminio con una tapa verde abatible. El volumen de llenado se ha establecido para garantizar la extracción de 10 mL (es decir, 10,77 mL).

Tamaño de envase de un vial.

El sistema de administración corporal (OBDS) CirCLIQ se envasa por separado de Sarclisa 1 400 mg solución inyectable subcutánea.

Preparación para la administración subcutánea

Sarclisa debe ser administrado por un profesional sanitario.

• Para evitar errores de medicación, compruebe la etiqueta del vial subcutáneo de Sarclisa para asegurarse de que es el medicamento correcto para uso subcutáneo (vial con tapa verde). No administrar Sarclisa 1 400 mg solución inyectable subcutánea por vía intravenosa.

Sarclisa subcutáneo está listo para su uso.

Prepare y administre Sarclisa 1 400 mg por vía subcutánea utilizando una técnica limpia.

• Antes de su uso, deje que Sarclisa subcutáneo alcance la temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos para minimizar el dolor durante la inyección. Mantenga el vial sin perforar en el envase original antes de su uso para protegerlo de la luz. No calentar. No agitar.

Antes de su uso, los viales de Sarclisa subcutáneo se deben inspeccionar visualmente. La solución puede contener algunas partículas de translúcidas a blancas. Sarclisa subcutáneo no se debe utilizar si la solución está turbia o descolorida, o si están presentes partículas distintas a las descritas anteriormente.

Sarclisa subcutáneo es solo para administración subcutánea abdominal utilizando:

• el sistema de administración corporal (OBDS) CirCLIQ

O

• una jeringa de 20 mL y equipo de perfusión para administración manual.

Preparación con el sistema de administración corporal CirCLIQ

• Para disponer de la información completa sobre la preparación y administración, consulte las Instrucciones de Uso de OBDS CirCLIQ proporcionadas con el dispositivo.

• Una vez que el vial se ha perforado, la inyección con el inyector corporal OBDS CirCLIQ se debe realizar lo antes posible. El inyector corporal CirCLIQ se debe utilizar a una temperatura de 18°C a 28°C y con luz ambiental. Si la inyección no se completa en un plazo de 4 horas, deseche el vial y el sistema de administración corporal.

Preparación con jeringa y equipo de perfusión para administración manual

1. Antes de comenzar, reúna sus suministros:

• La jeringa debe ser una jeringa de polipropileno de 20 mL con conector de ajuste Luer.
• La aguja de transferencia debe ser de acero inoxidable de 18G con conector de ajuste Luer.
• El equipo de perfusión subcutánea debe tener una aguja de acero inoxidable de 23G y tubos de hasta 30 cm de longitud fabricados en polietileno o cloruro de polivinilo, con un conector de ajuste Luer.

Se ha demostrado la idoneidad de los materiales enumerados anteriormente para la inyección de Sarclisa subcutáneo en estudios de compatibilidad y estudios clínicos.

2. Compruebe la fecha de caducidad
3. Retire la tapa verde del vial y limpie el tapón de goma del vial con una toallita con alcohol y deje que se seque al aire.
4. Conecte la aguja de transferencia y llene la jeringa.

• Utilizando la aguja de transferencia, extraiga el contenido completo del vial de Sarclisa subcutáneo en una jeringa compatible de 20 mL.

Nota: si la jeringa que contiene Sarclisa subcutáneo no se utiliza inmediatamente:

• reemplace la aguja de transferencia por un tapón de cierre de jeringa. Etiquete la jeringa adecuadamente para incluir el nombre del medicamento y la vía de administración según los estándares institucionales.
• consérvela hasta 4 horas a temperatura ambiente (15°C a 25°C) y con luz ambiental, incluido el tiempo de administración. Deséchela después de 4 horas, si no se ha utilizado.

5. Conecte el equipo de perfusión subcutánea a la jeringa y ajuste la dosis.

• Purgue la jeringa y el equipo de perfusión subcutánea y ajuste la dosis a 10 mL.

Nota: Para evitar la obstrucción de la aguja, conecte el equipo de perfusión subcutánea a la jeringa inmediatamente antes de la inyección.

Administración

• Sarclisa subcutáneo es solo para administración subcutánea abdominal. Los datos disponibles son solo para la inyección realizada en el abdomen.
• Rote el sitio de cada administración subcutánea.
• No inyecte otros medicamentos en el área donde se inyecta Sarclisa subcutáneo.
• No inyecte en áreas donde la piel esté lesionada, sensible, enrojecida, caliente, tenga cicatrices o sea excesivamente vellosa.

Administración con el sistema de administración corporal CirCLIQ

• Para disponer de la información completa sobre la preparación y administración, consulte las Instrucciones de Uso de OBDS CirCLIQ proporcionadas con el dispositivo.

Administración con jeringa y equipo de perfusión para administración manual

Prepare el sitio de inyección e inserte la aguja

• Limpie el sitio de inyección con una toallita con alcohol y deje que se seque.
• Evite inyectar dentro de los 5 cm alrededor del ombligo. Retire la cubierta protectora de la aguja.
• Pellizque la piel en el lugar de inyección en el abdomen. Es importante pellizcar suficiente piel para inyectar bajo la piel y no en el músculo.
• Inserte la aguja en un ángulo de 45 grados con un movimiento rápido, como un dardo.
• Nota: Intente limitar el movimiento de la aguja y la jeringa durante la inyección. Si es necesario, fije el equipo de perfusión subcutánea en su lugar con un vendaje.

Inyecte 10 mL de Sarclisa 1 400 mg por vía subcutánea en el abdomen, durante aproximadamente 6 minutos.

Pause o reduzca la velocidad de administración si el paciente experimenta dolor. En caso de que el dolor no se alivie pausando o reduciendo la velocidad de administración, se puede elegir un segundo sitio de inyección en el lado opuesto del abdomen para administrar el resto de la dosis.

Eliminación de residuos

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francia

EU/1/20/1435/004

Fecha de la primera autorización: 30 may 2020

Fecha de la última renovación: 20 feb 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu