RHAPSIDO 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de remibrutinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido recubierto con película, de color amarillo claro, redondo, curvado, con un diámetro de 6,7 a 7,6 mm, con la inscripción “LV” grabada en una cara y el logotipo de la compañía en la otra.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Riesgo de hemorragia

Se han observado acontecimientos hemorrágicos mucocutáneos leves a moderados en pacientes tratados con remibrutinib. Los acontecimientos comunicados más frecuentemente fueron los relacionados con hematomas, tales como petequias y contusión (ver sección 4.8).

Los pacientes que reciben agentes antitrombóticos junto con remibrutinib pueden presentar un mayor riesgo de hemorragia. Se deben considerar los riesgos y beneficios de la administración de agentes antitrombóticos junto con remibrutinib (ver sección 4.5).

Se debe indicar a los pacientes que soliciten atención médica si presentan signos o síntomas que sugieran una hemorragia significativa. Si se sospecha que existe una hemorragia significativa, se debe interrumpir el tratamiento con remibrutinib. Una vez resuelta, se podrá reanudar el tratamiento si se considera que el beneficio esperado supera el riesgo.

Se recomienda interrumpir el tratamiento con remibrutinib entre 3 y 7 días antes de una cirugía y hasta 3 y 7 días después, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de sangrado (ver sección 4.2).

Vacunaciones

No se ha estudiado la seguridad de remibrutinib con vacunas vivas o vivas atenuadas. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento con remibrutinib (ver sección 4.5).

Se ha estudiado la seguridad de remibrutinib con vacunas no vivas, por lo que las vacunas no vivas se pueden administrar durante el tratamiento con remibrutinib. Para optimizar la respuesta inmunitaria a las vacunas no vivas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con remibrutinib (desde una semana antes de la vacunación prevista hasta dos semanas después de la misma) (ver sección 4.5).

Interacciones

Remibrutinib es un sustrato de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por ello existe probabilidad de interacción con otros medicamentos que se administren concomitantemente y que se metabolicen por esta vía o modulen la actividad de CYP3A4 (ver sección 4.5).

El uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 incrementa la exposición a remibrutinib y, por tanto, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas con remibrutinib. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

El uso concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 disminuye la exposición a remibrutinib y, en consecuencia, puede reducir la eficacia de remibrutinib. Se debe evitar el uso concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Se recomienda monitorizar con mayor frecuencia a los pacientes por aparición de posibles reacciones adversas cuando se utilice remibrutinib con sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Remibrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4.

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de remibrutinib

Inhibidores del CYP3A4

Se debe evitar la administración conjunta de remibrutinib con inhibidores potentes del CYP3A4. La administración conjunta de ritonavir, un inhibidor potente del CYP3A4/P-gp, provocó un aumento de 4,3 veces en el AUC y de 3,3 veces en la Cmax de remibrutinib.

Sustancias activas que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de remibrutinib

Inductores del CYP3A4

Se debe evitar la administración conjunta de remibrutinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4. La administración conjunta de carbamazepina (inductor potente a moderado del CYP3A4) disminuyó la exposición sanguínea al remibrutinib en un 74% (Cmax) y un 78% (AUC).

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por remibrutinib

Sustratos/inhibidores del transporte

Se recomienda monitorizar con mayor frecuencia a los pacientes por aparición de posibles reacciones adversas al utilizar remibrutinib con sustratos P-gp y BCRP con estrecho margen terapéutico, especialmente donde cambios mínimos en la concentración pueden producir reacciones adversas. La administración conjunta de digoxina (un sustrato P-gp con un estrecho margen terapéutico) con remibrutinib, provocó un aumento de 1,4 veces en el AUC y de 2,1 veces en la Cmax de digoxina. La administración conjunta de rosuvastatina (un sustrato de la BCRP sin estrecho margen terapéutico) con remibrutinib produjo un aumento de 1,7 veces en el AUC y de 1,6 veces en la Cmax de rosuvastatina.

En un estudio de interacciones farmacológicas, el efecto de la administración de remibrutinib (100 mg dos veces al día) sobre la farmacocinética de midazolam (sustrato sensible al CYP3A4) dio lugar a un aumento del 43% en el AUC y un aumento del 27% en la Cmax de midazolam. No se ha estudiado el efecto de la dosis clínica de remibrutinib (25 mg dos veces al día) y puede ser diferente. No se debe usar remibrutinib con sustratos de CYP3A4 que tengan un estrecho margen terapéutico (p.ej. ciclosporina, tacrolimus, digoxina, warfarina, carbamazepina).

Anticonceptivos orales

No se espera que la administración conjunta de remibrutinib tenga un impacto adverso en la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel (sustratos del CYP3A4), ya que su exposición no disminuyó en presencia de remibrutinib 100 mg dos veces al día (aumento de 1,28 y 1,36 veces en el Cmax. y un aumento de 1,16 y 1,39 veces en el AUC, respectivamente).

Efecto de remibrutinib sobre la respuesta inmunitaria a las vacunas

No se dispone de datos sobre los efectos de las vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes que reciben remibrutinib, por lo que estas vacunas no se deben administrar junto con remibrutinib (ver sección 4.4).

Según un estudio de respuesta inmunitaria a la vacunación en voluntarios sanos, se pueden administrar vacunas no vivas durante el tratamiento con remibrutinib. Para optimizar la respuesta inmunitaria a las vacunas no vivas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con remibrutinib (desde una semana antes de la vacunación prevista hasta dos semanas después de la vacunación).

Estudio sobre la respuesta inmunitaria a la vacunación

En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos en el que se administró remibrutinib 100 mg dos veces al día, la respuesta inmunitaria a vacunas no vivas no se vio significativamente afectada cuando se interrumpió remibrutinib durante una semana antes hasta dos semanas después de la vacunación. Sin embargo, el tratamiento concomitante con remibrutinib se asoció con una reducción del 60% en el porcentaje de respondedores a la vacuna PPV23 polisacárida independiente de células T, una reducción del 21% en la respuesta de IgG a la vacuna de hemocianina de lapa (KLH, por sus siglas en inglés) (neoantígeno dependiente del células T), tasas de respuesta comparables (reducción del 1 al 14%) para 3 de los 4 antígenos de la vacuna de la gripe (dependiente de células T), y una reducción del 27% para 1 de los 4 antígenos de la vacuna de la gripe.

Efecto de remibrutinib sobre los agentes antitrombóticos

No hay datos disponibles sobre la administración conjunta de remibrutinib con anticoagulantes. Deben considerarse los riesgos y beneficios de la administración conjunta de agentes antitrombóticos con remibrutinib (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Población pediátrica

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que reduzcan la tasa de embarazos por debajo del 1%) durante el tratamiento con remibrutinib y durante al menos una semana después de la última dosis. Se debe informar a las mujeres en edad fértil que los estudios en animales han demostrado que remibrutinib es perjudicial para el feto en desarrollo (ver sección 5.3).

Embarazo

Existen datos limitados relativos al uso de remibrutinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Rhapsido durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si remibrutinib/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con remibrutinib y durante 1 semana después de la última dosis.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto del remibrutinib en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

La influencia de Rhapsido sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son las infecciones de las vías respiratorias altas (14,7%) como la nasofaringitis (6,6%) y la gripe (2,5%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las más frecuentes primero. Además, las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1    Reacciones adversas*

El perfil de seguridad de remibrutinib en pacientes tratados hasta las 52 semanas en los estudios REMIX-1 y REMIX-2 se mantuvo consistente con las reacciones adversas notificadas en la Tabla 1.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Episodios de hemorragia mucocutánea

En el periodo de tratamiento de 24 semanas, doble ciego, controlado con placebo, del conjunto de datos combinados (estudios fase III REMIX-1 y REMIX-2), las hemorragias mucocutáneas (enumeradas en la Tabla 1 como “Trastornos vasculares”) se produjeron en el 7,8% de los pacientes tratados con remibrutinib. Los acontecimientos notificados con más frecuencia estuvieron relacionados con hematomas: petequias (3,8%) y contusión (2,3%). En general, en los pacientes tratados con remibrutinib, el 92,0% de estos eventos fueron leves y el 8,0% moderados. La mediana del tiempo hasta su aparición fue de 25 días y la mediana de la duración fue de 22 días. Todos los casos se resolvieron espontáneamente sin tratamiento adicional. No se observó asociación entre los casos de hemorragia mucocutánea y recuentos de plaquetas bajos. En los estudios clínicos no se permitió la administración conjunta de remibrutinib con anticoagulantes, pero sí se permitió la administración conjunta con agentes antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico [≤100 mg/día] o clopidogrel [≤75 mg/día]) (ver las secciones 4.4 y 4.5).

En los pacientes tratados con remibrutinib, el 0,5% experimentó acontecimientos de hemorragia mucocutánea que produjeron la discontinuación de remibrutinib y en el 1,0% se produjo la interrupción del tratamiento con remibrutinib (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han observado acontecimientos adversos limitantes de la dosis con remibrutinib a dosis de hasta 600 mg al día en estudios clínicos fase I. No se han establecido los signos y síntomas de una sobredosis de remibrutinib y no existe un tratamiento específico para la sobredosis de remibrutinib.

En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente de forma sintomática y se deben instaurar medidas de apoyo según sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA60

Mecanismo de acción

Remibrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que da lugar a una inactivación sostenida de la BTK. El efecto terapéutico de remibrutinib en la UCE se consigue mediante la inhibición de la degranulación de mastocitos y basófilos, incluyendo la liberación de histamina y otros mediadores proinflamatorios, mediada por IgE o IgG patógenas dirigidas contra FcεRI o IgE.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardiaca

Los efectos de remibrutinib sobre la prolongación del intervalo QTc se predijeron mediante el análisis de la concentración QTc. El límite superior del intervalo de confianza del 90% para el cambio medio previsto en el QTcF fue inferior a 10 mseg en la Cmax esperada en exposiciones supraterapéuticas. Por lo tanto, no se espera una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF con la dosis terapéutica de remibrutinib.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de remibrutinib se evaluaron en dos estudios de fase III idénticos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (REMIX-1 y REMIX-2) en pacientes adultos con UCE controlada inadecuadamente a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 de segunda generación.

En REMIX-1 y REMIX-2, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir remibrutinib 25 mg o placebo, respectivamente, dos veces al día por vía oral durante 24 semanas en el periodo de tratamiento doble ciego, y continuar durante un periodo de tratamiento abierto de 28 semanas en el que todos los pacientes recibieron remibrutinib 25 mg dos veces al día.

REMIX-1 y REMIX-2 incluyeron un total de 925 pacientes adultos diagnosticados de UCE no controlada adecuadamente a pesar del tratamiento con una dosis estándar de un antihistamínico H1 de segunda generación, definida por la presencia de prurito y habones durante ≥6 semanas consecutivas. Se requirió que todos los pacientes tuvieran una puntuación semanal de actividad de la urticaria (UAS7) ≥16 (rango de 0 a 42), una puntuación semanal de gravedad del prurito (ISS7) ≥6 (rango de 0 a 21) y una puntuación semanal de gravedad de los habones (HSS7) ≥6 (rango de 0 a 21) durante los 7 días previos a la aleatorización. Además de que todos los pacientes recibieron una dosis estable de un antihistamínico H1 de segunda generación (tratamiento de base), se permitió a los pacientes utilizar otro antihistamínico H1 de segunda generación “según necesidad” (tratamiento de rescate) en dosis de hasta 4 veces la dosis estándar. Se excluyó de estos estudios a los pacientes con evidencia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, riesgo significativo de hemorragia, trastornos de la coagulación, infección crónica o recurrente activa, enfermedad hepática crónica o aguda con evidencia de hepatitis B o C activa, antecedentes de enfermedad renal, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o antecedentes de neoplasia en los últimos 5 años.

Las características demográficas y basales estaban, en general, bien equilibradas en todos los grupos. En REMIX-1 y REMIX-2, la mediana de edad fue de 45 años (rango: 18-79 años) y 41 años (rango: 18-81 años), con un 9,6% y un 7,7% ≥65 años y un 68,3% y un 65,3% de pacientes mujeres, respectivamente. Los pacientes tenían una media de UAS7 de 30,28 y 29,99, una media de ISS7 de 14,59 y 14,15, y una media de HSS7 de 15,69 y 15,84, respectivamente. Al inicio del estudio, el 63,4% y el 59,1% de los pacientes presentaban una enfermedad grave (UAS7 ≥28) y el 35,1% y el 38,7% presentaban una enfermedad moderada (UAS7 >16 y <28), respectivamente. El 51,7% y el 46,6% de los pacientes habían tenido angioedema anteriormente en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente. El 68,1% y el 69,2% de los pacientes no habían recibido tratamiento biológico anti-IgE en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente. El tratamiento biológico anti-IgE previo más común fue el omalizumab (19,5% y 19,0% en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente).

La duración media de la UCE notificada en el momento de la inclusión en los grupos de tratamiento fue de 6,6 y 5,2 años en REMIX?1 y REMIX?2, respectivamente, con un 39,4% y 29,5% de pacientes que habían presentado una duración de la UCE >5 años.

La variable principal de los estudios pivotales fue:

• cambio absoluto respecto al valor basal en UAS7 en la semana 12.

Las variables secundarias de los estudios pivotales fueron:

cambio absoluto respecto al valor basal en ISS7 y HSS7 en la semana 12

proporción de pacientes que alcanzaron buen control de la enfermedad (UAS7 ≤6) en las semanas 2 y 12

proporción de pacientes que alcanzaron ausencia completa de prurito y habones (UAS7 = 0) en la semana 12

proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) = 0-1 (sí/no) en la semana 12

número de semanas con control sostenido de la actividad de la enfermedad (UAS7 ≤6) hasta la semana 12

número de semanas libres de angioedema (puntuación semanal de actividad de angioedema [AAS7] = 0) hasta la semana 12.

Respuesta clínica

Tanto en REMIX-1 como en REMIX-2, se alcanzaron las variables primarias y secundarias, y se observaron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes de los síntomas de picor y habones en los pacientes tratados con remibrutinib en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y Figura 1.

Tabla 2   Resultados de eficacia en REMIX-1 y REMIX-2 en la semana 12a,b

Figura 1    Cambio medio respecto al valor basal en UAS7 hasta la semana 12 en REMIX-1 y REMIX-2 (datos observados)

Los análisis de subgrupos demostraron un beneficio terapéutico consistente con remibrutinib frente a placebo en todos los subgrupos incluyendo la exposición previa a biológicos anti-IgE y nivel total de IgE.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rhapsido en uno o más grupos de la población pediátrica en UCE (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Remibrutinib se absorbe rápidamente y alcanza la Cmax en sangre aproximadamente 1 hora después de la administración en todas las dosis estudiadas (0,5 mg a 600 mg). Se considera que la absorción es prácticamente completa (86,9%). La biodisponibilidad oral absoluta es del 33,8%.

Efecto de la comida

El AUC del remibrutinib aumentó en un 33% y la Cmax disminuyó en un 5%, respectivamente, con una comida rica en grasas en comparación con el estado de ayuno tras la administración de remibrutinib. Remibrutinib puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 4.2).

Distribución

Remibrutinib se distribuye fácilmente a las células sanguíneas con una relación sangre/plasma de 0,813. La unión a proteínas plasmáticas asciende al 95,4% independientemente de la concentración. Según los datos agrupados del análisis farmacocinético poblacional (PopPK), el volumen de distribución en estado estacionario fue de 58 litros (compartimento central) y 1 180 litros (compartimento periférico).

Biotransformación

Remibrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4, lo que da lugar a la formación de 18 metabolitos inactivos, todos ellos en cantidades bajas en circulación. Remibrutinib fue el compuesto más abundante en sangre (16,7%).

Estudios in vitro

El metabolismo del CYP in vitro está impulsado predominantemente por el CYP3A4. Los datos in vitro mostraron que remibrutinib es un sustrato de la P-gp.

Eliminación

Remibrutinib tiene una vida media de eliminación que oscila entre 1 y 2 horas en estado estacionario. El aclaramiento oral aparente medio en estado estacionario (CLss/F), determinado mediante el análisis PopPK, es de 160 litros/h. Tras la administración intravenosa de 100 mg de (14C)-remibrutinib, la excreción de radiactividad (remibrutinib y metabolitos) fue aproximadamente del 72,9% de la dosis administrada en las heces y del 27,1% en la orina. La excreción renal de remibrutinib inalterado tras la administración oral fue inferior al 1% de la dosis.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética del remibrutinib en estado estacionario es aproximadamente lineal en el rango de dosis diarias totales de 10 a 200 mg.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Los datos clínicos farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) estimaron una ocupación de BTK ≥96?% en sangre mantenida a lo largo de todo el día con remibrutinib 25 mg dos veces al día.

Poblaciones especiales

El análisis PopPK mostró que no hay efectos clínicamente relevantes de la edad (18 a 80 años), el sexo (63,5% mujeres y 36,5% hombres), la raza/etnia (59,3% no asiáticos, 8,8% chinos continentales, 12,2% japoneses y 19,7% otros asiáticos) y el peso corporal (39 a 162 kg; media de 74,8 kg) sobre la farmacocinética del remibrutinib.

Insuficiencia renal

No se han evaluado los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del remibrutinib en un estudio clínico específico. En un análisis PopPK, no se observó ninguna relación clínicamente significativa entre las pruebas de función renal y la farmacocinética del remibrutinib. En el análisis PopPK, el 19,3%, el 2,2% y el 0,1% de los sujetos presentaban insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

Insuficiencia hepática

La Cmax y el AUC del remibrutinib en estado estacionario aumentaron 1,85 y 2,15 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), 1,65 veces y 2,07 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), y 1,99 veces y 3,12 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal tras una dosis oral de 25 mg de remibrutinib dos veces al día. No se observaron cambios en la unión a proteínas del remibrutinib en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos con función hepática normal (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos con remibrutinib en pacientes menores de 18 años.

Remibrutinib inhibió las respuestas de anticuerpos primarios en estudios farmacológicos con roedores y aumentó el tiempo de sangrado de la cola de las ratas en las evaluaciones de hemostasia. Estas observaciones, que se produjeron con exposiciones farmacológicamente y clínicamente relevantes, se consideraron relacionadas con los efectos del remibrutinib sobre funciones específicas de las células B y las plaquetas, respectivamente. Los datos de estudios preclínicos no mostraron riesgos especiales adicionales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y fototoxicidad.

Toxicidad reproductiva

En estudios de desarrollo embrionario-fetal (EFD, por sus siglas en inglés) en conejas gestantes, se observó un aumento de las malformaciones externas fetales (ojos abiertos/opacos, mandíbulas pequeñas, hiperflexión de las extremidades anteriores) y toxicidad materna (reducción transitoria del consumo de alimentos y signos clínicos adversos) a aproximadamente 141 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) de 25 mg dos veces al día, con un margen de seguridad basado en el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) de 23 veces la MRHD de 25 mg dos veces al día, basado en el AUC. Se consideró poco probable que los hallazgos fetales fueran secundarios a la toxicidad materna. No se observaron efectos sobre la EFD en ratas, con un margen de seguridad basado en el NOAEL de 126 veces en términos de AUC en estado estacionario en comparación con la exposición humana a la MRHD.

En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal (PPND, por sus siglas en inglés) en ratas, remibrutinib indujo efectos adversos que afectaron a las madres (estado moribundo y signos clínicos de toxicidad, gestaciones ligeramente más largas) y a las crías hasta el día 1 de lactancia (número medio ligeramente superior de crías nacidas muertas, muertas o desaparecidas y tamaño medio de la camada más pequeño), con un margen de seguridad basado en el NOAEL para las madres y las crías de aproximadamente 67 veces la MRHD de 25 mg dos veces al día basado en el AUC. No se observaron efectos adversos en las crías supervivientes que llegaron a la edad adulta

En un estudio de fertilidad en ratas, remibrutinib no afectó a la fertilidad de las ratas hembras o machos hasta las exposiciones máximas alcanzables, 79 y 15 veces superiores a la MRHD de 25 mg dos veces al día, según el AUC.

Núcleo del comprimido

Manitol

Celulosa microcristalina

Copovidona

Croscarmelosa sódica

Estearil fumarato sódico

Lauril sulfato sódico

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivinílico

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

No procede.

2 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Rhapsido se presenta en blísteres PA/alu/PVC/alu (poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo/aluminio) con una lámina de aluminio de cierre y está disponible en envases que contienen 30, 60 o 180 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublín 4

Irlanda

EU/1/26/2024/001-003

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.