QUADRIXAM 10 MG/2,5 MG/5 MG/5 MG CAPSULAS DURAS   

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg cápsula dura

Cada cápsula dura contiene 10 mg de perindopril arginina equivalentes a 6,79 mg de perindopril, 2,5 mg de indapamida, 6,94 mg de amlodipino besilato equivalentes a 5 mg de amlodipino y 5 mg de bisoprolol fumarato equivalentes a 4,24 mg de bisoprolol.

Para la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg: cápsula de gelatina dura (longitud aproximada de 19 mm, diámetro aproximado de 7 mm), con inscripción “2” en negro en el cuerpo blanco, y una tapa azul oscuro, que contiene dos comprimidos recubiertos con película de perindopril arginina/indapamida de color blanco (equivalentes a 10 mg de perindopril arginina y 2,5 mg de indapamida), 60 mg de amlodipino gránulos recubiertos de liberación inmediata de color verde amarillento claro (equivalentes a 5 mg de amlodipino) y 60 mg de bisoprolol fumarato gránulos recubiertos de liberación inmediata de color blanco a ligeramente blanco (equivalentes a 5 mg de fumarato de bisoprolol).

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfonamidas, a los derivados de dihidropiridinas, a cualquier otro inhibidor de la ECA o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Insuficiencia cardíaca aguda o durante episodios de descompensación de la insuficiencia cardíaca que requieren tratamiento inotrópico intravenoso

• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable después un infarto agudo de miocardio
• Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (sin marcapasos)
• Síndrome del nodo sinusal enfermo
• Bloqueo sinoauricular
• Bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min antes del inicio del tratamiento)
• Hipotensión sintomática (presión arterial sistólica < 100 mmHg)
• Shock, incluido shock cardiogénico
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto)
• Asma bronquial grave
• Formas graves de enfermedad oclusiva arterial periférica o formas graves del síndrome de Raynaud.
• Feocromocitoma no tratado (ver sección 4.4.)
• Acidosis metabólica
• Pacientes dializados
• Tratamientos extracorpóreos que provocan el contacto de la sangre con superficies con carga negativa (ver sección 4.5)
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min)
• Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min) para dosis que contienen 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg y 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg de la combinación perindopril/indapamida/amlodipino/bisoprolol (es decir, Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg y Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/ 5 mg)
• Estenosis bilateral grave de la arteria renal o estenosis de la arteria en un único riñón funcional (ver sección 4.4)
• Hipopotasemia
• Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) relacionados con la terapia previa con IECA (ver sección 4.4)
• Angioedema idiopático/hereditario
• Insuficiencia hepática grave
• Encefalopatía hepática
• Uso concomitante de Quadrixam con medicamentos con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1)
• Uso concomitante con el tratamiento de sacubitrilo/valsartán. Quadrixam no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones 4.4 y 4.5)
• Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

Todas las advertencias y precauciones de uso relacionadas con cada componente son aplicables a Quadrixam.

Para el tratamiento de la hipertensión resistente, Quadrixam solo debe iniciarse tras confirmar la adherencia del paciente a la terapia triple existente.

Interrupción del tratamiento

Especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica la interrupción de la terapia con bisoprolol no debe hacerse de manera brusca, salvo que esté claramente indicado, ya que esto podría provocar un empeoramiento transitorio de la condición cardíaca. El inicio y la interrupción del tratamiento con bisoprolol requiere un control regular. La posología debe reducirse gradualmente, utilizando los componentes individuales, idealmente durante un período de dos semanas, mientras que al mismo tiempo se inicia la terapia sustitutiva si es necesario.

Insuficiencia cardíaca/ Insuficiencia cardíaca grave

Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados con precaución. En un estudio a largo plazo controlado con placebo, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase III y IV) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares futuros y la mortalidad.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No debe interrumpirse el tratamiento con betabloqueantes en pacientes hipertensos con insuficiencia coronaria: debe añadirse un inhibidor de la ECA al betabloqueante.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Los inhibidores de la ECA deben utilizarse con precaución en pacientes con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, como estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Bloqueo AV de primer grado

Bisoprolol debe administrarse con precaución en pacientes con bloqueo AV de primer grado.

Angina de Prinzmetal

Se ha observado casos de vasoespasmo coronario. A pesar de su alta selectividad beta-1, no se puede descartar completamente ataques de angina cuando se administra bisoprolol a pacientes con angina de Prinzmetal.

Crisis hipertensivas

No se ha establecido la seguridad ni eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Enfermedad arterial periférica oclusiva

Los síntomas pueden verse acentuados, especialmente al inicio de la terapia.

Aterosclerosis

El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis baja.

Broncoespasmo (asma bronquial, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias)

Aunque los betabloqueantes cardio selectivos (beta 1) pueden tener menos efecto sobre la función pulmonar que los betabloqueantes no selectivos, al igual que con todos los betabloqueantes, deben evitarse en pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, a menos que existan razones clínicas de peso para su uso. Cuando existan tales razones, Quadrixam, puede usarse con precaución. En pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, el tratamiento con bisoprolol debe iniciarse con la menor dosis posible y se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar nuevos síntomas (por ejemplo, disnea, intolerancia al ejercicio, tos). En el asma bronquial u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, que pueden causar síntomas, se debe administrar concomitantemente un tratamiento broncodilatador. En ocasiones, puede producirse un aumento de la resistencia de las vías respiratorias en pacientes con asma, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de beta2-estimulantes.

Tos

Se ha descrito una tos seca con el uso de inhibidores de la ECA. Se caracteriza por su persistencia y por su desaparición cuando se suspende el tratamiento. Si aparece este síntoma, se debe considerar una etiología iatrogénica. En el caso en que la prescripción de un inhibidor de la ECA sea indispensable, se puede considerar la continuación del tratamiento.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a anestesia general, los beta-bloqueantes reducen la incidencia de aparición de arritmias e isquemia miocárdica durante la inducción, la intubación y el período postoperatorio. Actualmente se recomienda mantener el tratamiento con beta-bloqueantes durante el período perioperatorio. El anestesista debe estar informado del tratamiento con beta-bloqueantes debido a la posibilidad de interacciones con otros fármacos que pudiera producir bradiarritmia, disminución de la taquicardia refleja y disminución de la capacidad refleja para compensar la pérdida de sangre. Si se considera necesario suspender el tratamiento con beta-bloqueantes antes de la cirugía, esto se realizará de forma gradual y completa antes de las 48 horas previas a la anestesia.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden provocar hipotensión en casos de anestesia, especialmente cuando el anestésico administrado es un agente con potencial hipotensor.

Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, tales como el perindopril, se suspenda, cuando sea posible, un día antes de la intervención quirúrgica.

Combinación con antagonistas de calcio, agentes antiarrítmicos clase I y agentes antihipertensivos de acción central

En general, no se recomienda la combinación de bisoprolol con antagonistas del calcio del tipo verapamilo o diltiazem, con agentes antiarrítmicos de clase I y con agentes antihipertensivos de acción central (ver sección 4.5).

Litio

La combinación de litio con la asociación de perindopril/indapamida no está generalmente recomendada (ver sección 4.5).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio

En general, no se recomienda la combinación de perindopril con fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia.

El perindopril debe usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves de los cuales unos pocos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda un control periódico del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo: dolor de garganta, fiebre) (ver secciones 4.5 y 4.8).

Hipersensibilidad/angioedema

Se han notificado en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección 4.8). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente Quadrixam y se debe establecer una monitorización adecuada para asegurar una completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente (para la interrupción brusca, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba). En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe, que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado, que puede incluir una solución subcutánea de epinefrina 1:1000  (0,3 ml a 0,5 ml) y/o medidas para asegurar unas vías respiratorias permeables.

Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angioedema en pacientes de raza negra tratados con IECAs en comparación con pacientes de raza no negra.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de IECAs pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA (ver sección 4.3).

La combinación de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema (ver sección 4.3). No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán hasta 36 horas después de la última dosis del tratamiento con perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, no debe iniciarse el tratamiento con perindopril hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la NEP (por ejemplo, racecadotrilo), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria) (ver sección 4.5). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya estén tomando un inhibidor de la ECA.

Se ha reportado raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía, y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización

Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides prolongadas con amenaza vital, mientras recibían IECAs durante tratamientos de desensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispas). Los IECAs se deben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados con desensibilización y deben evitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con venenos. Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA, durante al menos 24 horas antes del tratamiento, en aquellos pacientes que requieren IECAs y desensibilización (para la interrupción brusca, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba).

Al igual que otros betabloqueantes, bisoprolol puede aumentar tanto la sensibilidad frente a los alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas. El tratamiento con epinefrina no siempre produce el efecto terapéutico esperado.

Reacciones anafilácticas durante aféresis de LDL

Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el IECA antes de cada aféresis (para la interrupción brusca, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba).

Reacciones anafilácticas en pacientes hemolizados

Se han reportado reacciones anafilácticas en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados simultáneamente con un inhibidor de la ECA. En estos pacientes, se deberá considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro agente antihipertensivo de diferente clase.

Función renal

• No se ha probado el efecto de la combinación Quadrixam en pacientes con disfunción renal. En caso de insuficiencia renal, las dosis de Quadrixam deben respetar las de los componentes individuales tomados por separado.
• En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.
• En caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), el tratamiento está contraindicado con las dosis de Quadrixam que contienen la asociación de 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg y 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg de perindopril/indapamida/amlodipino/bisoprolol (es decir, Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg y Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).
• En determinados pacientes hipertensos sin lesión renal previa aparente y en los que los análisis de sangre renales muestran insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe ser adaptado (para la interrupción brusca del tratamiento, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba). En estos pacientes, el seguimiento médico habitual incluirá un control frecuente del potasio y la creatinina, después de dos semanas de tratamiento y posteriormente cada dos meses durante el período de estabilización terapéutica. Se ha notificado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o insuficiencia renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. El uso de este medicamento no se recomienda en caso de estenosis bilateral de la arteria renal o de un único riñón funcional.
• Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, reducción hidrosalina, etc.). Se ha observado con perindopril una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona especialmente durante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurético prolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis ascítico-edematosa. El bloqueo de este sistema por un inhibidor de la ECA puede provocar especialmente en el momento de la primera administración y durante las dos primeras semanas de tratamiento una caída repentina de la presión arterial y/o un aumento de los niveles plasmáticos de creatinina, mostrando una insuficiencia renal funcional. En ocasiones, esto puede presentarse de forma aguda, aunque es poco frecuente y con un tiempo de aparición variable.

En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor y aumentarle progresivamente. En pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, una bajada excesiva de la presión arterial podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

• Los diuréticos tiazídicos y los diuréticos relacionados con las tiazidas solo son completamente eficaces cuando la función renal es normal o está ligeramente alterada (niveles de creatinina inferiores a 25 mg/l aproximadamente, es decir, 220 µmol/l en un adulto). En personas de edad avanzada, el valor de los niveles de creatinina plasmática debe ajustarse en función de la edad, el peso y el sexo del paciente.

La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio provocada por el diurético al inicio del tratamiento, causa una reducción de la filtración glomerular. Esto puede dar lugar a un aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

• Amlodipino puede utilizarse en pacientes con insuficiencia renal a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de afectación renal.

Hipotensión y depleción de agua y sodio

• Hay un riesgo de hipotensión súbita en presencia de depleción sódica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente los signos clínicos de depleción de agua y sodio que puedan sobrevenir con motivo de un episodio intercurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regular los electrolitos plasmáticos.

Una hipotensión importante puede necesitar la administración de una perfusión intravenosa de solución salina isotónica.

La hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento. Después de restablecer un volumen sanguíneo y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

• La reducción de los niveles de sodio puede ser inicialmente asintomática, por lo que es esencial realizar controles periódicos. Las pruebas deben realizarse con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes cirróticos (ver secciones 4.8 y 4.9).

Cualquier tratamiento diurético puede causar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia acompañada de hipovolemia puede ser responsable de deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede dar lugar a una alcalosis metabólica compensatoria secundaria:  la incidencia y el grado de este efecto son leves.

Hipertensión arterial vasculorrenal

El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden ser beneficiosos en los pacientes que padecen hipertensión renovascular y que están pendientes de una intervención quirúrgica correctora o cuando dicha intervención no es posible.

Existe un mayor riesgo de hipotensión e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria en un único riñón funcional son tratados con inhibidores de la ECA (ver sección 4.3). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente. La pérdida de la función renal puede producirse incluso con cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Si se prescribe Quadrixam a pacientes con estenosis renal conocida o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en un entorno hospitalario, con una dosis baja, y se debe monitorizar la función renal y los niveles de potasio, ya que algunos pacientes han desarrollado una insuficiencia renal funcional que revirtió al interrumpir el tratamiento.

Potasemia

• La combinación de indapamida con perindopril, amlodipino y bisoprolol no previene la aparición de hipopotasemia, especialmente en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo en combinación con un diurético, se debe realizar un control regular de los niveles plasmáticos de potasio.
• Se han observado elevaciones de potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con función renal normal. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (>70 años), diabetes mellitus, eventos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que toman otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol, también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol) y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con función renal alterada, puede provocar un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, en ocasiones mortales. Los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de los receptores de angiotensina deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y deben controlarse el potasio sérico y la función renal. Si se considera adecuado el uso concomitante de los agentes mencionados anteriormente, deben utilizarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).
• La reducción del potasio con hipopotasemia constituye un riesgo importante asociado a los diuréticos tiazídicos y a los diuréticos relacionados con las tiazidas. La hipopotasemia puede causar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente en el contexto de una hipopotasemia grave. Debe prevenirse el riesgo de aparición de niveles bajos de potasio (<3,4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes de edad avanzada y/o desnutridos, independientemente de que tomen o no múltiples medicamentos, los pacientes cirróticos con edema y ascitis, los pacientes coronarios y los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En tales casos, la hipopotasemia incrementa la toxicidad cardíaca de los glucósidos cardíacos y el riesgo de trastornos del ritmo.

Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea de origen congénito o iatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, al igual que la bradicardia, actúa como un factor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular torsades de pointes, que pueden ser mortales.

En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de los niveles de potasio. El primer control del potasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana tras el inicio del tratamiento.

Si se detectan niveles bajos de potasio, se requiere una corrección. La hipopotasemia asociada a una baja concentración sérica de magnesio puede ser refractaria al tratamiento, a menos que se corrija el magnesio sérico.

Niveles de calcio

Los diuréticos tiazídicos y afines pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Un aumento notable de la calcemia puede estar relacionado con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la función paratiroidea (ver sección 4.8).

Magnesio plasmático

Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y afines, incluida la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia (ver secciones 4.5 y 4.8).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la combinación Quadrixam disfunción hepática. Teniendo en cuenta el efecto de cada uno de los componentes individuales de esta combinación, Quadrixam está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, y debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que se inicia con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico adecuado (ver sección 4.8).

La semivida de amlodipino se prolonga y los valores AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el tratamiento con amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja del rango y se debe utilizar con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis.

Encefalopatía hepática

Cuando la función hepática está alterada, los diuréticos tiazídicos y afines pueden provocar, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, encefalopatía hepática, que puede progresar a coma hepático. La administración de Quadrixam debe suspenderse inmediatamente si esto ocurre (para la interrupción brusca del tratamiento, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba).

Ácido úrico

En los pacientes hiperuricémicos, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota.

Feocromocitoma

En pacientes con feocromocitoma, bisoprolol no debe administrarse hasta después de provocar un bloqueo de los receptores alfa.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este producto.

Pacientes diabéticos

En los pacientes diabéticos insulinodependientes (tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados previamente con antidiabéticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

En los pacientes diabéticos es importante controlar la glucemia, especialmente cuando los niveles de potasio son bajos. Bisoprolol puede enmascarar los síntomas de la hipoglucemia (por ejemplo, taquicardia o palpitaciones).

Ayuno estricto

El bisoprolol debe utilizarse con precaución en pacientes en ayuno estricto.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos tiazídicos relacionados (ver sección 4.8). Si la reacción de fotosensibilidad aparece durante el tratamiento, se recomienda la interrupción del tratamiento (para la interrupción brusca del tratamiento, ver también “Interrupción del tratamiento” más arriba). Si se considera necesaria una readministración del diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a la radiación artificial UVA.

Psoriasis

Los pacientes con psoriasis o con antecedentes de psoriasis solo deben recibir betabloqueantes (por ejemplo, bisoprolol) tras una cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos.

Tirotoxicosis

Los síntomas de tirotoxicosis pueden enmascararse bajo el tratamiento con bisoprolol.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

Los medicamentos sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que da lugar a derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una disminución aguda de la agudeza visual o dolor ocular y suelen aparecer desde horas hasta semanas después del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar una pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender la administración del medicamento lo antes posible. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Embarazo

El tratamiento con inhibidores de la ECA no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Diferencias étnicas

Como ocurre con otros inhibidores de la ECA, el perindopril es aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Pacientes de edad avanzada

Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicial se adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hay reducción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina.

En los pacientes de edad avanzada, el aumento de la dosis de amlodipino debe hacerse con cuidado (ver secciones 4.2 y 5.2).

Deportistas

Los deportistas deben tener en cuenta que este producto contiene una sustancia activa que puede provocar un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”’.

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones 4.3 y 4.4). No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán hasta transcurridas 36 horas desde la última dosis de perindopril. No se debe iniciar Quadrixam hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones 4.3 y 4.4).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección 4.4).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia

Aunque los niveles séricos de potasio suelen mantenerse dentro de los límites normales, puede producirse hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con Quadrixam. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskireno, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINEs, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar a la amilorida. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Por tanto, no se recomienda la combinación de Quadrixam con los medicamentos mencionados. Si se considera necesario el uso concomitante, deberán emplearse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico.

Uso concominante contraindicado (ver seccion 4.3)

Aliskiren: En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, aumenta el riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Tratamientos extracorpóreos que provocan el contacto de la sangre con superficies con carga negativa, como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección 4.3). Si se requiere este tipo de tratamiento, debe considerarse el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase distinta de agente antihipertensivo.

Debido a los efectos de los componentes individuales de este producto combinado sobre el embarazo, no se recomienda el uso de este medicamentodurante el primer trimestre de embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera un tratamiento con la combinación de dosis fijas de perindopril, indapamida, amlodipino y bisoprolol. Quadrixam está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

No se recomienda el uso de Quadrixam durante la lactancia. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de seguir el tratamiento con este medicamento, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Embarazo

Perindopril

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a IECAs durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con IECAs, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECAs y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECAs durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

En caso de que se haya producido una exposición a los IECAs a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo s.

Los lactantes cuyas madres hayan tomado IECAs deben ser observados de cerca para detectar hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Indapamida

No existen datos o son muy limitados (menos de 300 resultados de embarazo) sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas.

La exposición prolongada a una tiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede reducir el volumen plasmático materno, así como el flujo sanguíneo útero-placentario, que puede causar isquemia feto-placentaria y retraso del crecimiento. Además, se han notificado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos tras la exposición próxima a término.

Los estudios en animales no indican directa o indirectamente efectos perjudiciales sobre la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Amlodipino

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en seres humanos.

En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3).

Bisoprolol

El bisoprolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar efectos nocivos en el embarazo y/o el feto/recién nacido. En general, los bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos reducen la perfusión placentaria, lo que se ha asociado con retraso del crecimiento, muerte intrauterina, aborto o parto prematuro. Pueden producirse efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el recién nacido Si es necesario el tratamiento con bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, son preferibles los bloqueadores beta-1 selectivos.

El bisoprolol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si se considera necesario el tratamiento con bisoprolol, deben controlarse el flujo sanguíneo uteroplacentario y el crecimiento fetal. En caso de efectos nocivos sobre el embarazo o el feto, debe considerarse un tratamiento alternativo. El recién nacido debe ser vigilado de cerca. Por lo general, cabe esperar síntomas de hipoglucemia y bradicardia durante los primeros 3 días.

Lactancia

Perindopril

Debido a que no se dispone de información sobre el uso de perindopril durante la lactancia, perindopril no está recomendado y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en lactantes neonatos o pretérmino.

Indapamida

No existe información suficiente sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna.

Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No se puede descartar un riesgo para los recién nacidos/lactantes.

La indapamida está estrechamente relacionada con los diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminución o incluso la supresión de la lactancia.

Amlodipino

El amlodipino se excreta en la leche materna. La proporción de la dosis materna que recibe el lactante se ha estimado con un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. Se desconoce el efecto del amlodipino en los lactantes.

Bisoprolol

Se desconoce si el bisoprolol o sus metabolitos es eliminado en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con bisoprolol.

Fertilidad

Comunes a perindopril e indapamida

Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efectos sobre la fertilidad en ratas hembras y machos (ver sección 5.3). No se anticipan efectos sobre la fertilidad humana.

Amlodipino

Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

Bisoprolol

No hay datos clínicos disponibles sobre la fertilidad.

No se han realizado estudios de Quadrixam sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Bisoprolol, perindopril e indapamida no influyen directamente sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero, en algunos pacientes, se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, al cambiar de medicación o en combinación con alcohol.

Amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes sufren mareos, dolor de cabeza, fatiga, cansancio o náuseas, su capacidad de reacción puede verse afectada.

Como consecuencia, la capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse afectada. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente con perindopril, indapamida, amlodipino y bisoprolol administrados por separado son: mareos, cefalea, parestesia, somnolencia, disgeusia, alteración visual, diplopía, acúfenos, vértigo, palpitaciones, bradicardia, rubefacción, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, hipotensión (y efectos relacionados con la hipotensión), tos, disnea, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, cambio del hábito intestinal), prurito, erupción, erupción maculopapular, frío en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón de tobillos, astenia, edema, fatiga e hipopotasemia.

Listado tabulado de reacciones adversas

Se han observado las siguientes reacciones adversas con perindopril, indapamida, amlodipino o bisoprolol durante el tratamiento (observados durante ensayos clínicos y/o uso poscomercialización tomados por separado) y clasificados según la clasificación MedDRA por sistema corporal con la siguiente frecuencia:

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Frecuencia calculada a partir de ensayos clínicos para acontecimientos adversos detectados en notificaciones espontáneas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Durante los estudios de fase II y III en los que se compararon 1,5 mg y 2,5 mg de indapamida, el análisis del potasio plasmático mostró un efecto dependiente de la dosis de indapamida:

- Indapamida 1,5 mg: se observó un potasio plasmático <3,4 mmol/l en el 10 % de los pacientes y <3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4 a 6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del potasio plasmático fue de 0,23 mmol/l.

- Indapamida 2,5 mg: se observó un potasio plasmático <3,4 mmol/l en el 25 % de los pacientes y <3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4 a 6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del potasio plasmático fue de 0,41 mmol/l.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No hay información sobre la sobredosis con Quadrixam en humanos.

Perindopril/indapamida

Síntomas

La reacción adversa más probable, en caso de sobredosis, es la hipotensión, a veces asociada con náuseas, vómitos, calambres, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar a anuria (debido a hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia).

Tratamiento

Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente los productos ingeridos mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado; luego se debe restablecer el equilibrio hidroelectrolítico en un centro especializado hasta la normalización del estado del paciente.

Si sobreviene una hipotensión importante, se puede combatir colocando al paciente en posición decúbito supino, con la cabeza baja. Si es necesario, se puede administrar una perfusión intravenosa de solución salina isotónica o utilizar cualquier otro medio de expansión de la volemia.

El perindoprilato, la forma activa del perindopril, puede ser dializado (ver sección 5.2).

Amlodipino

La experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.

Síntomas

Los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa podría provocar una excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja.

Se ha notificado hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte.

Rara vez se ha descrito edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de una sobredosis de amlodipino, que puede manifestarse con un inicio tardío (24-48 horas tras la ingestión) y requerir asistencia respiratoria. Las medidas de reanimación tempranas (incluida la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden ser factores desencadenantes.

Tratamiento

La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino requiere un apoyo cardiovascular activo, que incluye la monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y la atención al volumen de líquido circulante y al volumen de orina.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su uso no esté contraindicado. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser beneficiosa para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón en voluntarios sanos, hasta las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir la absorción de amlodipino.

Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio algún.

Bisoprolol

Síntomas

En caso de sobredosis (p. ej., una dosis diaria de 15 mg en lugar de 7,5 mg), se han notificado bloqueo AV de tercer grado, bradicardia y mareos. En general, los signos más comunes que se esperan con la sobredosis de un betabloqueante son bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca aguda e hipoglucemia. Hasta la fecha se han notificado algunos casos de sobredosis (máximo: 2000 mg) con bisoprolol en pacientes que padecían hipertensión y/o cardiopatía coronaria y que presentaban bradicardia y/o hipotensión; todos los pacientes se recuperaron. Existe una amplia variación interindividual en la sensibilidad a una sola dosis alta de bisoprolol y es probable que los pacientes con insuficiencia cardíaca sean muy sensibles. Por lo tanto, es obligatorio iniciar el tratamiento de estos pacientes con un aumento gradual de la dosis según el esquema indicado en la sección 4.2.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe suspender el tratamiento con bisoprolol y proporcionar tratamiento de apoyo y sintomático. Datos limitados sugieren que el bisoprolol es difícilmente dializable. Basándose en las acciones farmacológicas esperadas y en las recomendaciones para otros betabloqueantes, se deben considerar las siguientes medidas generales cuando esté clínicamente justificado.

Bradicardia

Administrar atropina por vía intravenosa. Si la respuesta es insuficiente, se puede administrar con precaución isoprenalina u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, puede ser necesaria la implantación de un marcapasos transvenoso.

Hipotensión

Se deben administrar líquidos intravenosos y vasopresores. El glucagón intravenoso puede ser útil.

Bloqueo AV (segundo o tercer grado)

Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes y tratarlos con infusión de isoprenalina o la implantación de un marcapasos cardíaco transvenoso.

Empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca

Administrar diuréticos intravenosos, agentes inotrópicos y agentes vasodilatadores.

Broncoespasmo

Administrar tratamiento broncodilatador, como isoprenalina, fármacos beta2-simpaticomiméticos y/o aminofilina.

Hipoglucemia

Administrar glucosa por vía intravenosa.

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA, otras combinaciones

Código ATC: C09BX06

Quadrixam es una combinación de cuatro componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión.

La sal de perindopril arginina es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, la indapamida es un diurético sulfamídico, el amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas y el bisoprolol es un bloqueante de los receptores beta 1 adrenérgicos altamente selectivo.

Las propiedades farmacológicas de Quadrixam se derivan de las de cada uno de los componentes tomados por separado.

Mecanismo de acción

Perindopril

Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además, la enzima degrada la bradicinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos y estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal.

Sus efectos son:

• disminución de la resistencia periférica total con una acción preferente sobre el lecho vascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retención hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada,
• disminución de la secreción de aldosterona,
• elevación de la actividad de la renina plasmática, ya que la aldosterona deja de ejercer una autorregulación negativa.

La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes con concentraciones de renina baja o normal.

El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos son inactivos.

El perindopril reduce el trabajo del corazón:

• mediante disminución de la precarga: por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas,
• mediante reducción de la poscarga: por disminución de la resistencia periférica total.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han mostrado:

• una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho,
• una disminución de la resistencia vascular periférica total,
• un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco,
• un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo.

Los resultados de la prueba de esfuerzo también mostraron una mejora.

Indapamida

La indapamida es un derivado sulfonamídico con un núcleo indol, relacionado con los diuréticos tiazídicos desde un punto de vista farmacológico. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical de dilución. Aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, incrementando de este modo la diuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

Amlodipino

Amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones calcio del grupo de dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos o antagonista del ion calcio) e impide el paso de los iones de calcio a través de la membrana celular específicamente en el músculo liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular

Bisoprolol

Bisoprolol es un bloqueante de los receptores beta 1 adrenérgicos altamente selectivo, desprovisto de actividad intrínseca simpaticomimética. Presenta una escasa afinidad por los receptores beta 2 de la musculatura lisa bronquial y vascular, así como por los receptores beta 2 implicados en la regulación metabólica. Por ello no es de esperar que bisoprolol afecte normalmente a las resistencias aéreas ni a los efectos metabólicos mediados por receptores beta 2. La selectividad beta 1 del bisoprolol se extiende más allá del rango de dosis terapéuticas. Se propone que la disminución de la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción, que conduce a una reducción del gasto cardíaco, es el mecanismo de acción subyacente al efecto antihipertensivo de los bloqueadores beta. La reducción observada en la actividad de la renina plasmática también participa en las propiedades antihipertensivas.

Efectos farmacodinámicos

Perindopril/Indapamida

En pacientes hipertensos, independientemente de su edad, la combinación de perindopril/ indapamida ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial diastólica y sistólica, tanto en posición supina como de pie. Durante los ensayos clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida produjo efectos antihipertensivos de naturaleza sinérgica en relación con cada uno de los productos administrados por separado.

Perindopril

Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave. Se observa una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica, tanto en decúbito como de pie.

La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una toma única y se mantiene como mínimo durante 24 horas.

El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúa alrededor del 80%.

En los pacientes que responden, la tensión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial.

El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda.

En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo.

La combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un diurético tiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo.

Indapamida

La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diuréticas son mínimas.

Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y con una disminución de la resistencia vascular periférica total y arteriolar.

Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticos tiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis.

Por otro lado, se ha demostrado en el hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo:

• no afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL,
• no afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes hipertensos diabéticos.

Amlodipino

En pacientes con hipertensión, una administración diaria proporciona reducciones clínicamente significativas de la presión arterial tanto en posición supina como de pie durante un intervalo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

El amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni cambios en los lípidos plasmáticos, y es adecuado para su uso en pacientes con asma, diabetes y gota.

Bisoprolol

Al igual que otros agentes bloqueadores de los receptores beta1, el bisoprolol atenúa el efecto de la epinefrina sobre el tejido cardíaco, lo que reduce la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción, lo que a su vez disminuye la presión arterial. Además, la disminución del nivel plasmático de renina puede contribuir al efecto antihipertensivo mediante una disminución de la resistencia vascular periférica.

Eficacia clínica y seguridad

Perindopril/Indapamida/Amlodipino/Bisoprolol

Se llevó a cabo un estudio de fase III, multicéntrico, de 2 brazos, aleatorizado, doble ciego, de 2 meses de duración, con el objetivo principal de demostrar la eficacia superior en la reducción de la PAS en consulta tras 2 meses de tratamiento con Quadrixam frente a la continuación de una terapia triple antihipertensiva con perindopril, indapamida y amlodipino a la dosis óptima tolerada en pacientes con hipertensión no controlada tras un periodo de preinclusión de 2 meses con la terapia triple.

Se aleatorizó a un total de 183 pacientes, que recibieron Quadrixam (10/2,5/5/5 mg o 10/2,5/10/5 mg) o la triple terapia de perindopril, indapamida y amlodipino (10/2,5/5 o 10/2,5/10 mg): el 53,0 % eran hombres, la edad media era de 57,4 años, el IMC medio era de 28,2 kg/m², la PA media en la consulta era de 150,3/90,0 mmHg y la FC media en posición sentada era de 77,9 lpm.

A los 2 meses, la disminución media de la PAS en posición sentada en la consulta fue de -20,7 mmHg en el grupo de Quadrixam frente a -11,3 mmHg en el grupo de la triple terapia, con una diferencia entre tratamientos de -8,0 mmHg (IC del 95 %: -12,0 a -4,1). (criterio principal de valoración, p < 0,0001).

La monitorización ambulatoria de la presión arterial mostró una disminución de la PAS media durante 24 horas de -14,1 mmHg con Quadrixam frente a -7,0 mmHg con la triple terapia, con una diferencia entre tratamientos de -7,5 mmHg (IC del 95 %: -11,0 a -4,1) (p < 0,0001).

La presión arterial diastólica (PAD) en posición sentada en la consulta mostró una disminución de -10,5 mmHg frente a -5,3 mmHg con la triple terapia, con una diferencia entre tratamientos de -6,14 (IC del 95 %: -9,0 a -3,3) (p < 0,0001).

Análisis adicionales de las mediciones de la presión arterial en la consulta, ambulatoria y domiciliaria confirmaron los principales resultados de eficacia.

No se plantearon problemas de seguridad durante el estudio. El perfil de seguridad de Quadrixam fue similar al de la triple terapia.

No se ha estudiado el efecto de Quadrixam sobre la morbilidad y la mortalidad.

Perindopril/Indapamida

PICXEL, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con un fármaco activo, ha evaluado mediante ecocardiografía el efecto de la combinación perindopril/indapamida sobre la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) frente a la monoterapia con enalapril.

En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida como índice de masa ventricular izquierda (IMVI)>120 g/m² en varones y >100 g/m² en mujeres) recibieron aleatoriamente perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) /indapamida 0,625 mg o enalapril 10 mg una vez al día durante un año de tratamiento. La dosis se adaptó en función del control de la presión arterial, hasta un máximo de 8 mg de perindopril terbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 2,5 mg de indapamida o 40 mg de enalapril una vez al día. Sólo el 34% de los individuos permaneció tratado con perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) /indapamida 0,625 mg (frente al 20% con enalapril 10 mg). Al final del tratamiento, el IMVI había disminuido significativamente más en el grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m²) que en el grupo de enalapril (-1,1 g/m²) en toda la población de pacientes aleatorizados. La diferencia entre grupos en el cambio del IMVI fue de –8,3 (95% CI (-11, 5, -5,0), p<0,0001).

Se alcanzó un mejor efecto sobre el IMVI con la dosis mayor de perindopril/indapamida que con las de perindopril/indapamida 2,5 mg/0,625 mg y perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Respecto a la presión arterial, las medias estimadas para las diferencias entre grupos en la población aleatorizada fueron –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) para la presión arterial sistólica y –2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) para la presión arterial diastólica respectivamente, en favor del grupo de perindopril/indapamida.

El estudio ADVANCE fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, con diseño factorial 2x2 para evaluar los beneficios de la reducción de la presión arterial utilizando la asociación fija perindopril/indapamida vs placebo junto con la terapia habitual (diseño doble ciego) y del control de la glucosa mediante una estrategia de control glucémico intensivo utilizando gliclazida de liberación modificada (objetivo HbA1c de 6,5% o inferior) vs un control estándar de la glucemia (diseño PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), sobre la incidencia de complicaciones macro y microvasculares en pacientes diabéticos tipo 2.

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de eventos macrovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) y microvasculares (nefropatía nueva o empeoramiento de esta y enfermedad ocular).

En total, participaron en el ensayo 11.140 pacientes con diabetes tipo 2 (valores medios: edad 66 años, índice de masa corporal (IMC) 28 kg/m², duración de la diabetes 8 años, HbA1c 7,5 % y presión arterial sistólica (PAS)/presión arterial diastólica (PAD) 145/81 mmHg). De ellos, el 83 % eran hipertensos, el 32 % y el 10 % presentaban antecedentes de enfermedad macrovascular o microvascular, respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. Los tratamientos concomitantes incluían fármacos antihipertensivos (75 %), hipolipemiantes (35 %, principalmente estatinas, 28 %) y aspirina u otros antiagregantes plaquetarios (47 %).

Después de un periodo de 6 semanas en abierto con la asociación perindopril/indapamida y el tratamiento habitual de hipoglucemiante, los pacientes fueron aleatorizados asignándoles placebo (n=5.571) o la asociación de perindopril/indapamida (n=5.569).

Después de un seguimiento promedio de 4,3 años el tratamiento con perindopril / indapamida produjo una reducción significativa del riesgo relativo del 9% en el criterio principal (IC 95% [0,828;0,996], p=0,041).

Este beneficio se debió principalmente a una reducción significativa del riesgo relativo del 14% en la mortalidad total (IC 95% [0,75;0,98], p=0,025), del 18% en la mortalidad cardiovascular (IC 95% [0,68;0,98], p=0,027) y del 21% en eventos renales totales (IC 95% [0,74;0,86], p<0,001) en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo.

En el subgrupo de interés de pacientes hipertensos, se observó una reducción del riesgo relativo del 9% en los eventos macrovasculares o microvasculares combinados en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo (IC 95% [0,82;1,00], p=0,052).

Se observó también una reducción significativa del riesgo relativo del 16% en la mortalidad total (IC 95% [0,73;0,97], p=0,019), del 20% en las muertes cardiovasculares (IC 95% [0,66;0,97], p=0,023) y del 20% en eventos renales totales (IC 95% [0,73;0,87], p<0,001) en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo.

Los beneficios de la intervención para reducir la presión arterial fueron independientes de los observados con la estrategia de control intensivo de glucosa.

Datos de ensayos clínicos sobre el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de la angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han demostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a un tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de resultados adversos. Las muertes cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.

Amlodipino

Un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad – mortalidad denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) fue realizado para comparar los nuevos tratamientos: amlodipino 2,5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea con el del diurético tiazídico, clortalidona 12,5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores fueron aleatorizados y se les realizó un seguimiento durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus (> de 6 meses antes de la inclusión en el estudio) o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (51,5% en total), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol HDL <35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%) y, tabaquismo actual (21,9%).

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98 (IC 95% (0,90-1,07) p=0,65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95% [1,25-1,52] p<0,001)). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en todas las causas de mortalidad entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona, RR 0,96 (IC 95% [0,89-1,02] p=0,20).

Población pediátrica

No existen datos disponibles con Quadrixam en niños. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Quadrixam en todos los subgrupos de la población pediátrica en hipertensión (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).

Quadrixam

La coadministración de perindopril, indapamida, amlodipino y bisoprolol no modifica sus propiedades farmacocinéticas en comparación con la administración por separado.

Perindopril

Absorción y biodisponibilidad

Tras la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y la concentración máxima se alcanza en 1 hora (perindopril es un profármaco y el perindoprilato es el metabolito activo). La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora. Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato y, por lo tanto, la biodisponibilidad, el perindopril arginina debe administrarse por vía oral en una sola dosis diaria por la mañana antes de una comida.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, pero depende de la concentración.

Biotransformación

El perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril llega al torrente sanguíneo en forma de metabolito activo, el perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos, todos ellos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza en un plazo de 3 a 4 horas.

Eliminación

El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días.

Linealidad/No linealidad

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La eliminación del perindoprilato está disminuida en pacientes de edad avanzada y también en enfermos con insuficiencia cardiaca o renal.

Insuficiencia renal

Es conveniente ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, dependiendo del grado de deterioro (aclaramiento de creatinina). El aclaramiento por diálisis del perindoprilato es igual a 70 ml/min.

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis, la farmacocinética del perindopril se modifica y el aclaramiento hepático de la molécula original se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no se reduce y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Indapamida

Absorción

La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto digestivo.

La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de la administración oral del producto.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%.

Metabolismo y eliminación

La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulación.

La eliminación es esencialmente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%) en forma de metabolitos inactivos.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La farmacocinética no varía en pacientes con insuficiencia renal.

Amlodipino

Absorción y biodisponibilidad

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%.

La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente de 21 1/kg. En estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente un 97,5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos.

Eliminación

La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día.

Poblaciones especiales

Pacientes con edad avanzada

El tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipino es similar en sujetos de edad avanzada y en más jóvenes.

El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el AUC y en la vida media de eliminación en los pacientes de edad avanzada.

El aumento de la AUC y la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

Insuficiencia hepática

En relación con la administración de amlodipino, los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que origina una mayor semivida y un incremento del AUC de aproximadamente 40-60%.

Bisoprolol

Absorción

El bisoprolol se absorbe y tiene una biodisponibilidad de casi el 90 % tras la administración oral.

Distribución

El volumen de distribución es de 3,5 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas del bisoprolol es de aproximadamente el 30 %.

Biotransformación y eliminación

El bisoprolol se excreta del organismo por dos vías. El 50 % se metaboliza en el hígado en metabolitos inactivos que luego se excretan por los riñones. El 50 % restante se excreta por los riñones sin metabolizar. El aclaramiento total es de aproximadamente 15 l/h. La vida media en plasma de 10-12 horas proporciona un efecto de 24 horas tras una dosis diaria.

Linealidad/no linealidad

La cinética del bisoprolol es lineal e independiente de la edad.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal/hepática

Dado que la eliminación se produce en los riñones y el hígado en la misma medida, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y con insuficiencia hepática o renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (estadio III de la NYHA), los niveles plasmáticos de bisoprolol son más elevados y la vida media es más prolongada en comparación con voluntarios sanos. La concentración plasmática máxima en estado estacionario es de 64 ± 21 ng/ml con una dosis diaria de 10 mg y la vida media es de 17 ± 5 horas.

Perindopril

En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con daño reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo. No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Los estudios de toxicología reproductiva (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad ni teratogenicidad. La fertilidad no se vio afectada ni en ratas macho ni en ratas hembra.

Sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores de la ECA, como clase, inducen efectos adversos en el desarrollo fetal tardío, lo que provoca la muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento de la mortalidad peri y posnatal.

Indapamida

Las dosis más altas administradas por vía oral a diferentes especies animales (entre 40 y 8000 veces la dosis terapéutica) han mostrado una exacerbación de las propiedades diuréticas de la indapamida. Los principales síntomas de intoxicación durante los estudios de toxicidad aguda con indapamida administrada por vía intravenosa o intraperitoneal estaban relacionados con la acción farmacológica de la indapamida, es decir, bradipnea y vasodilatación periférica.

La indapamida ha dado negativo en las pruebas de propiedades mutagénicas y carcinogénicas. Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado ningún efecto embriotóxico o teratogénico en ratas, ratones y conejos.

La fertilidad no se vio afectada ni en ratas macho ni en hembras.

Perindopril/indapamida

La combinación de perindopril/indapamida tiene una toxicidad ligeramente superior a la de sus componentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata. Sin embargo, la combinación produce toxicidad gastrointestinal en el perro y los efectos tóxicos en la madre parecen aumentar en la rata (en comparación con el perindopril).

No obstante, estos efectos adversos aparecen a dosis que corresponden a un margen de seguridad muy marcado en comparación con las dosis terapéuticas utilizadas.

Los estudios preclínicos realizados por separado con perindopril e indapamida no mostraron potencial genotóxico, carcinogénico ni teratogénico.

Amlodipino

Los estudios reproductivos en ratas y ratones han demostrado un retraso en la fecha del parto, una prolongación de la duración del parto y una disminución de la supervivencia de las crías con dosis aproximadamente 50 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos basada en mg/kg.

No se observaron efectos sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) en dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg en mg/m2). En otro estudio con ratas en el que se trató a ratas macho con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable a la dosis humana basada en mg/kg, se observó una disminución de la hormona folículoestimulante y la testosterona en plasma, así como una disminución de la densidad espermática y del número de espermátidas maduras y células de Sertoli.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel genético o cromosómico.

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, en concentraciones calculadas para proporcionar dosis diarias de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día, no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y para las ratas el doble* de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) se acercó a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas.

* Basado en un peso del paciente de 50 kg.

Bisoprolol

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad o carcinogenicidad.

Al igual que otros betabloqueantes, el bisoprolol causó toxicidad materna (disminución de la ingesta de alimentos y del peso corporal) y embrio-fetal (aumento de la incidencia de reabsorciones, reducción del peso al nacer de las crías, retraso del desarrollo físico) en dosis elevadas, pero no fue teratogénico.

Contenido de la cápsula

Talco (E553b)

Comprimidos de perindopril arginina/indapamida

Núcleo del comprimido:

Recubrimiento del comprimido:

Gránulos recubiertos de liberación inmediata de fumarato de bisoprolol y gránulos recubiertos de liberación inmediata de amlodipino besilato

• Celulosa microcristalina (E460)
• Hipromelosa 2910 (E464)

Cubierta de la cápsula

• Gelatina (E441)
• Dióxido de titanio (E171)
• Azul brillante FCF - FD&C Azul 1 (E133)

Contenido de la tinta

• Goma laca (E904)
• Propilenglicol (E1520)
• Solución de amoniaco (E527)
• Óxido de hierro negro (E172)
• Hidróxido de potasio (E525)

No procede

3 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

Conservar por debajo de 25 °C.

30 cápsulas duras en un tubo de PP cerrado con un tapón de polietileno.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francia

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg cápsulas duras, nº 91.324

Junio 2026

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03/2026

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/